边缘区淋巴瘤治疗策略与进展

1、边缘区淋巴瘤治疗策略与进展上海罗氏制药有限公司医学部医学科学团队专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。声 明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗；先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。边缘区淋巴瘤

2、简介 边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas, MZLs）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病 按累及部位不同，可以分成3种亚型：结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL） 其中MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 北京 人民卫生出版社 2011;388-438流行病学 MZL约占NHL的10% MALT淋巴瘤最为常见，约占NHL的7-8% NMZL的占比在NHL的2%以下 SMZL则占NHL的1%以下 最近美国SEER数据库显示，MALT预后相对较好（5

3、年相对生存率为89），而SMZL和NMZL分别为80和76.51.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.病因学 目前认为MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关 幽门螺杆菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因 在SMZL中，HCV的感染率高达30%，HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B细胞CD81，通过BCR信号激活B细胞，导致其进一步增殖；在约35的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染；NCCN Clinical Practice Guideline 2016 V2.诊断与鉴别诊断 MZL在临床和病

4、理特征方面与华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）类似，有时难以鉴别诊断； 近期研究显示,约67的WM/LPL患者存在MYD88 L265P体细胞突变；而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率约7，NMZL罕见该突变；提示可用于鉴别诊断。 SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相对少见该位点重排，多见于IGHV3-23重排和突变。MALT淋巴瘤1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012. 胃MALT淋巴瘤 最常见于胃肠道（50），其中胃是常累及部位（约占胃MALT的80） 临

5、床症状：消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等。 内镜下活检病理可明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，须检测幽门螺旋杆菌 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23， CCND1，BCL2和BCL6 非胃MALT淋巴瘤 常累及眼眶，肺部和皮肤; 组织活检病理可明确诊断，检测感染源并不能指导诊断或治疗 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6胃MALT淋巴瘤分期NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治疗Hp清除治疗经单纯HP清除治疗后CR率达80%Thomas Wund

6、isch ect J Clin Oncol 23:8018-80245年OS与CR持续时间OSCR持续时间90%71%Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024NCCN guidelines V2.2016胃MALT淋巴瘤的治疗受累野放疗Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411受累野放疗疗效：OS & CSS78%64%93%93%Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411利妥昔

7、单抗单药治疗 对于HP清除治疗抵抗的患者，R单药治疗疗效显著Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411 该研究入组根除Hp治疗无效或复发的患者，ORR率为77； 从治疗开始中位随访28个月后，所有患者仍生存，DFS率54；影响根治HP治疗的预后因素 Hp 感染阴性 晚期疾病 DLBCL成分 近端胃位置 镜下非表浅型（macroscopic non-superficial type） 胃壁深层侵润 t(11; 18)/ API2-MALT1易位Gut. 2011 Jun;60(6):747-58维持治疗：LY-03研

8、究 入组标准：确诊MALT患者(N=231)中，经治疗成功清除HP并没有肿瘤进展表现的患者（N=110）Arm A (N=54)：观察Arm B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d) 28天，6周期。 主要研究终点：复发/进展发生率 次要研究终点：PFS & OSBarry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375首个胃MALT根除HP治疗后增加药物治疗以预防复发/进展的随机对照研究LY-03研究结果：有效率Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375LY-

9、03研究结果：复发/进展率中位随访58个月OB组vs Chlo组：21%vs11%（P=0.15）Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375LY-03 结果：PFS & OS5年 PFS 率79%5年OS率 93%Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375二线治疗：IELSG-19研究主要终点: EFS 次要终点: ORR,有效时间, PFS， OS, 安全性Emanuele Z Annarita C, Daniele L.J Clin Oncol 31:56

10、5-572局部治疗无效或不适合的患者 Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572IELSG-19研究结果Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-5725年EFS 68% vs 50%IELSG-19研究结果5年PFS 71% vs 62%5年OS 88.7%研究结论 这是目前首个完全随机的全身治疗MZL淋巴瘤临床研究(另外已报道的随机试验是LY-03研究)。 两组的治疗均是有效的。利妥昔单抗+苯丁酸氮芥的治疗可明显提高患者的EFS，PFS也有提高的趋势。 毒副

11、作用并没有增加。 EFS的获益目前并没有带来OS的获益。Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827Hp阴性患者：根除Hp治疗的荟萃分析推荐的临床路径Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827非胃MALT淋巴瘤的治疗NCCN guidelines 4.2014受累野放疗 仅仅15%为胃为胃MALTJayant S

12、 ect Cancer 2010;116:381524 回顾性研究 接受RT化疗治疗的局限期MALT患者疗效Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 接受单纯放疗的患者（144例）10年疾病无复发生存率（RFR）和OS率分别为74和89;疗效Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 原发于胸腺，唾液腺和眼附属器患者的10年RFR分别为95，68和67SMZL疾病概况 脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）是来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤，在成人NHL中发病不到1%；多发病于老年人群，平均发病年龄50岁以上（22-

13、79岁），男女发病率相同； 以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征，外周血中可出现绒毛状淋巴细胞； 脾大为最常见体征，骨髓和外周血通常受累，肝脏可受累，外周淋巴结肿大及结外病变罕见； 约35的患者存在HCV感染；Jayant S ect Cancer 2010;116:381524SMZL的治疗SMZL的治疗：抗病毒治疗 回顾性研究，94例HCV阳性的惰性B细胞NHL，其中SMZL30例(32) 一线接受抗病毒治疗：IFN联合或不联合利巴韦林（83的患者接受） ORR率和CR率分别为77和47；78的患者持续病毒学缓解； 中位随访3.3年后，中位缓解持续时间为23个月 5年PFS和OS分别为78

14、和94Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):Abstract 138SMZL的治疗：脾切除？免疫化疗？免疫化疗脾切除治疗Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328利妥昔单抗免疫治疗回顾性分析N=66单纯化疗N=10仅脾切除N=13含RN=43疗效评估随访观察疗效评估包括：CR率，DFS中位随访30个月用法与用量： R：375mg/m2 d1 每周，最高至8周 含R方案与脾切除和单纯化疗的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 20

15、12, 159, 322328未达到18个月13个月单纯化疗失败后利妥昔单抗再治疗Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 3223283年DFS为90 10例患者单纯化疗后3例CR，后续再接受R单药治疗，9例CR；含R单药方案与R联合化疗方案的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328R单药与联合化疗CR率无差异 (90% vs. 79% CR, P = 07)，但毒性反应更少 (12.5% vs. 83%, P=0002？

16、).脾切除联合R和R+尚未行脾切除的DFSMonica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328R治疗组，脾切除者3年DFS（92）与未行脾切除者（68）相似安全性分析R单药(%)R-Chemo(%) p血细胞减少NA77NA任何AE12.5830.002脾切除(%)未行脾切除(%)p任何毒性57750.3Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328研究表明含R的化疗方案在CR和DFS方面优于单纯化疗含R的化疗方案在安全性方面可控R脾

17、切除应推荐为SMZL的治疗方案SMZL治疗新思考Estella Matutes ect Expert Rev. Hematol. 6(6), 735745 (2013)R单药VS脾切除术研究概况回顾性分析N=85R单药N=582003年后脾切除N=272003年后R维持疗效评估随访观察疗效评估包括： CR、ORR，PFS、OS用法与用量： 诱导治疗R：375mg/m2 d1 每周，共6周 维持治疗 R：375mg/m2 d1 每2月，1-2年 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197疗效评估Christina Kalpad

18、akis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS： R VS 脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197OS： R VS 脾切除Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197PFS： R维持 VS 未维持Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197安全性分析 总体来说安全性比较好 R单药组有2例由于AE终止治疗 脾切除组有1例由于败血症死亡Christina Kalpadakis e