高血压病的药物治疗

1、 . 高血药压物治疗高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康如不加治疗，常引起脑、心、肾的损害，是导致充血性心力衰竭、冠心病、肾功能衰竭等疾病 。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压,更重要的是保护靶器官,降低心血管病的发生率、病死率和致残率,改善病人生活质量,延长患者寿命。一临床常用抗高血压药物目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂、长效钙拮抗剂。1.利尿降压药 利尿剂自50年代进入临床作为基础降压药至今仍为临床常用,如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳,作用时间较长,能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留,增加其降压效果。

2、尤其对盐敏感性高血压、合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用,降压温和,疗效确切,对心脏有保护作用,且不影响糖、脂代谢,为一理想的长效降压药。2.肾上腺素受体阻滞药 受体阻滞剂 受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。该类药物可分为三代,第一代受体选择性差,以普萘洛尔(propranolol)为代表。普萘洛尔是第一个用于临床的受体阻滞剂。第二代具选择性1受体阻滞作用,以氨酰心安、美多心安为代表。第三代兼有1受体阻滞、2受体兴奋和钙拮抗作用,如拉贝洛尔(labelalol)、塞利洛尔（celiprolol）、卡维地尔（ca

3、rvedilol）。临床治疗高血压通常使用1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有-受体阻滞作用的-受体阻滞剂卡维地洛,降压作用起效快而强,主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青年高血压病人或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压,而且能抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。1受体阻断剂 1受体阻断剂能选择性阻断血管平滑肌突触后膜的1受体,使血管扩张,致外周血管阻力下降及回心血量减少,从而降低收缩压和舒张压。因此,1受体阻断剂对部分高血压的发病机制有较强针对性。该类药物尤其适用于小动脉发生结构性改变之前,单纯因血管平滑肌张力增高而导致血管阻力增加的患者。长期服用该类药物可对脂质代谢

4、产生有益的影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改善组织对胰岛素的敏感性。目前常用的1受体阻断剂包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)及近年来问世的多沙唑嗪(doxazosin)。3。肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药RAS功能失调可引起高血压，肾素-血管紧张素系统抑制药通过影响RAS发挥控制血压的作用。3. 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) ACEI是肾素血管紧张素系统的第一类抗高血压药物。它能阻止无活性血管紧张素I转化为有活性的血管紧张素II,从而阻断肾素-血管紧张素系统的作用。它们也抑制包括缓激肽在内的血管扩张剂激肽类的代谢降解,导致这些物质在组织中浓度增高。与大

5、多数血管扩张剂不同,ACE降低血压而不引起心率增加,还能逆转血管壁、心脏的不良重塑,恢复其结构和功能。对糖、脂代谢无不良作用, 能改善胰岛素抵抗,预防或逆转肾小球基底膜的糖化,有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者、特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程,改善预后。所以，ACEI类药物已被列为首选的抗高血压药物之一,可用于各种类型的高血压。 卡托普利(captopril)是第一个口服有效的非肽类ACEI。此外还有赖诺普利、苯那普利、雷米普利等。血管紧张素II(AII)受体拮抗剂 AII受体拮抗剂通过干扰血管紧张素II与其在心血管系统中受体的偶联而降低血压。此类药物具有明显的肾脏保护效应,特别是对糖尿病性肾病的

6、恶化有逆转作用AII受体有AT1和AT2等亚型。目前临床应用的AT1受体拮抗剂为非肽类,亦称沙坦类,根据其结构可分为两类:联苯四氮唑类,包括氯沙坦(losartan，LS)、缬沙坦(valsartan，VS)、厄贝沙坦(irbesartan，IBS)及坎地沙坦酯（candesartan cilexetil，CDS）。血管紧张素受体拮抗剂的适应证和禁忌证与较为接近。研究表明,但这类药物有引起血尿酸一过性排出增加和导致血钾上升等副作用,且进入临床时间较短,需进一步临床观察。另一方面,这类药物的价格目前较为昂贵。中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 该类药的代表药心钠素(atrialnatriur

7、eticpeptide,ANP)具利钠、利尿、舒张平滑肌、降低血压的作用,也可抑制肾素醛固醇产生。ANP主要通过定位于肾小管涮毛缘的中性内肽酶作用而降解。抑制NEP活性可抑制使用ACEI引起的循环ANP水平的代偿性降低,NEPI和ACEI联合应用,可协同降压。 4.钙通道阻滞剂(CCB) CCB通过抑制平滑肌L 型钙通道从而降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛,血管扩张从而发挥降压作用。钙拮抗剂主要有三类:(1)苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,此外尚有噻帕米(tiapamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。(2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表。

8、(3)二氢吡啶类,硝苯地平为第一个上市的此类药,具强大的降压作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平。临床实践中更倾向于按药物不断的开发特点分类。第一代CCB为原始型药物，包括硝苯地平、维拉帕米和硫氮卓酮，因其作用持续时间短，又称短效CCB。其主要特点：预测性低，达峰时间短，作用持续时间短。第二代用)负性变力性、变时性和传导性作用+，可诱发心力衰竭、心动过缓或传导阻滞。第二代CCB药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。分为a和b两个亚类，前者以硝苯地平缓释片、维拉帕米缓释片、硝苯地平控释片为代表。后者包括除硝苯地平、氨氯地平以外的所有二氢吡啶类 CCB类。本类药物存在的问题是，生物利用

9、度仍较低，谷峰血浆浓度波动大，作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失，临床效应仍不一定。第三代CCB为特殊的长效制剂，其分子结构本身作用持续时间长，疗效不受胃肠功能和食物的影响，可以掰成两半服用，不会影响疗效，也可以和绝大多数药物一起服用。氨氯地平是目前唯一的长效CCB，生物利用度高（65%），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达3550h，起效较慢，服药后数日发挥作用，停药1周尚维持效果。二抗高血压药物联合应用药物控制高血压的基本方式有:阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗。其中前两种治疗都以单一药物治疗为基础。单一治疗的优点是简便、花费少、对部分患者有效。单一治疗的缺点是：对重度高血压效果差；

10、常用药增加剂量,疗效不增；机体容易出现反调节,降低或抵消药物的降压效果；单一治疗不能兼顾患者并存的疾病或危险,从而限制充足剂量的使用。世界卫生组织(WHO)和国际高血压联盟(ISH)以及我国都推荐使用小剂量联合应用的药物治疗方法。联合用药克服了单一药物治疗的上述不足。但哪种联合是最佳组合,联合后对机体生化、生理、代谢、心脏重构、生活质量和对患者生存时间及死亡率有何影响,以及药物安全性等均需研究。1. 以利尿药为基础的联合治疗 适应症：以血容量增多为基本特征时,如肾功能不全;用药物治疗出现水钠潴留导致血容量升高。如服用中枢1受体激动剂可乐定;对血管扩张剂出现耐药的患者;单用利尿药需要较大剂量时才

11、有效,而由于存在其他危险因素又不能大剂量使用。以上情况下,可选择小剂量利尿药作为基础药。已报道的与利尿药联用的降压药物有:受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张 受体阻断剂、其他肾上腺素能神经阻断药、不同利尿药的合用、钙拮抗剂等。利尿药+受体阻断剂 目前美国FDA已批准这两个药固定联合作为一线抗高血压药。该两药合用时,利尿药增加交感神经活动,刺激RAAS作用能增强受体阻断剂的作用,而受体阻断剂又能抑制(钝化)利尿药的反调节,而且因合用减少剂量,使得受体阻断剂本身ADR减少。利尿药+ACEI或血管紧张素抑制剂 利尿药促进RAAS而限制降压,ACEI类抑制RAAS活化,并减轻醛固

12、酮的继发性增高,从而减少水钠潴留以及醛固酮作为生长因子的不良作用,利尿药用量减少,有助于减少尿酸、血糖、血钾、血脂等指标异常,文献报道两类药合用的总有效率可达80%。国外报道利尿药与卡托普利或依那普利合用,对降低左心室体积指数(LV-MI)的作用相似,而24小时血压控制率似乎比卡托普利组更强。利尿药+钙拮抗剂(CCB) 两药均是目前常用的有效降压药,国内常有联用报道,WHO/ISH指南没有推荐这种联合方式。因为理论上讲,利尿药降压作用主要是通过钠利尿和轻度扩张血管,CCB类药物降压主要通过扩张血管和轻度钠利尿,因此叠加降压效果不明显。但临床试验中,不少报道关于使用利尿药与二氢吡啶类(DHP)或

13、非DHP类CCB联用,多数联用效果优于单用。利尿药与其它药物合用 HCTZ与胍乙啶;HCTZ与肼屈嗪;HTCZ与甲基多巴或利血平;以及氯噻酮加哌唑嗪。2. 其他药物间的联合应用CCB+受体阻断剂 作用机制不同,联合应用有协同或加强作用。从血流动力学角度分析:CCB减少外周阻力,受体阻断剂减慢心律,进而减少心输出量,因此联用的降压效果可以累加,同时彼此中和降压触发的反调节,如:CCB可逆转受体阻断剂的外周缩血管作用，防止心率过缓;而受体阻断剂可消除CCB的心率加快作用,对伴有心绞痛患者更有利。比较有代表性的联用是非洛地平加美托洛尔缓释片,血压控制率70%以上。研究证实劳力性心绞痛患者并用CCB和

14、受体阻断剂,有助于降压并减少心性死亡、心绞痛及冠心病发作,即使使用短效的心痛定与受体阻断剂并用,也能增加疗效和安全性。国内学者进行的双盲、随机研究也证明二者并用具有良好降压效果。应该指出的是,以DHP类CCB与受体阻断剂合用,比非DHP类CCB合用更有利于避免对心脏传导系统的不良影响。CCB+ACE合用 早已证实,心痛定与开博通合用降压效果增强。近年来又先后报道使用络活喜、非洛地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓等CCB类药物与苯那普利、培多普利、赖诺普利、雷米普利等ACEI类药物合用,临床疗效肯定20。二者都能扩张血管、降低外周阻力,同时ACEI能减少水钠潴留,减弱CCB导致的肾素活性增高;有

15、利于缓解心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构等。而CCB类对缓解心绞痛或某些心律失常有益。从提高控制率、提高依从性及生活质量角度,这一联用方式可能是最佳方案之一。受体阻断剂+ACEI合用 理论上讲,两药均作用RAS,因此临床获益不大或较ACEI与其它类药物合用效果差。但应该指出的是,ACEI对非经典途径产生的AngII没有作用,而受体阻断剂对肾素的影响能减少经典途径与非经典途径的共同底物。高交感活性或高肾素患者、心肌梗死后患者、左心室肥厚者可能获益更大, 如西拉普利与心得安合用,24小时动态血压监测证明有累加效应。因此对这两个药的联用应进行再评价。受体阻断剂与其他药物 -受体阻断剂不是最常用,

16、但JNC-VIJI及WHO指南还是将-受体阻断剂单独列为一类。从现有资料来看,-受体阻断剂的主要优点有:降压作用长期有效,无耐药;降压作用平稳,时间长,很少有首剂低血压现象(新一代-受体阻断剂如:多沙唑嗪与特拉唑嗪);是目前唯一对脂代谢及胰岛素敏感有正效应的一类药;对前列腺肥大,外周血管痉挛有效。之所以应用受到限制,主要是第一代-受体阻滞剂哌唑嗪有明显的首剂低血压效应及药物的耐受,同时也缺乏大样本观察。已有研究证明:这类药物与利尿药、ACEI、CCB、-受体阻断剂等并用有效,估计今后合并用药中会逐步增加。同类药物的合用 理论上讲,同类药物最好不联合应用。最近有两类降压药物,在同类药联用中有肯定而显著的作用。一类是利尿药:噻唑类利尿药与袢利尿药或保钾利尿药合用,能增强疗效、减少副作用,尤其对肾功能障碍者,同时减少低血钾症;另一类是CCB:DHP与非DHP作用位点互补,产生协同降压作用。有报道硝苯地平与地尔硫卓合用的效果,优于单用心痛定或心痛定与异搏定并用。 高血压严重危害人们的身体健康,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物及研究有效、合理的治疗方案。目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂、长