药物动力学基本理论

1、编辑课件n本课程学时安排：本课程学时安排：理论学时：理论学时：40学时学时实验学时：实验学时：32学时学时n参考书目：参考书目：n总成绩评定：平时成绩（总成绩评定：平时成绩（10）实验成绩（实验成绩（30）期末考）期末考试成绩试成绩60编辑课件第一章药物动力学基本理论第一章药物动力学基本理论 第一节第一节 概述概述一、药物动力学的定义一、药物动力学的定义n药物动力学药物动力学(pharmacokinetics)是是应用动力学原理与数学处理方法定应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的量描述药物在体内动态变化规律的科学。科学。n即用数学方程定量预测药物在体内即用数学方程定量预

2、测药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程。吸收、分布、代谢、排泄的过程。编辑课件n1注意：与化学反应动力学的区别！注意：与化学反应动力学的区别！n2 药物动力学研究的关键：药物动力学研究的关键： 动力学原理速率规律动力学原理速率规律 数学方程式定量研究数学方程式定量研究n3 药动学研究的中心问题药动学研究的中心问题: 血药浓度的变化规律血药浓度的变化规律n4 药动学研究的本质：药动学研究的本质：Ct关系关系编辑课件二二 、药物动力学的发展、药物动力学的发展(一）药物动力学的发展简史一）药物动力学的发展简史n1913年年 最早提出最早提出n1937年年 (里程碑）里程碑）n1972年药物动力学正

3、式确立为一年药物动力学正式确立为一门独立的学科门独立的学科。编辑课件（二）药动学产生发展的原因（二）药动学产生发展的原因 1、血药浓度与药效之间有密切血药浓度与药效之间有密切的关系；的关系；编辑课件编辑课件2 、治疗窗口窄的药物有必要进治疗窗口窄的药物有必要进行血药浓度监测；行血药浓度监测；nM T C ( m i n i n u m t o x i c concentration)nMEC( mininum effective concentration)编辑课件3 、医疗技术的发展，特别是分医疗技术的发展，特别是分折技术的进步；折技术的进步；4 、医疗上对合理用药意识的提医疗上对合理用药意

4、识的提高。高。n合理用药的核心合理用药的核心:给药方案个体给药方案个体化化编辑课件n（三）药动学研究的新进展（三）药动学研究的新进展n1、生理药物动力学、生理药物动力学n2、群体药物动力学、群体药物动力学n3、时辰药物动力学、时辰药物动力学n4、临床药物动力学等等。、临床药物动力学等等。编辑课件三、药物动力学研究的内容三、药物动力学研究的内容n 1 建立药物动力学数学模型；建立药物动力学数学模型；n 2 求出模型的解；求出模型的解；n 3 药物动力学参数的提取；药物动力学参数的提取；n 4 制定合理的个体化给药方案；制定合理的个体化给药方案；n 5 药物制剂的生物利用度或生物药物制剂的生物利用

5、度或生物等效性研究；等效性研究；编辑课件n 6 指导与评价药物制剂的设计指导与评价药物制剂的设计与生产；与生产；n 7 指导药物化学结构改造，定指导药物化学结构改造，定向寻找高效低毒的新药。向寻找高效低毒的新药。编辑课件n1、2为理论研究为理论研究n3为实验研究为实验研究n4、5、6、7为应用研究为应用研究四、药物动力学与相关学科之间的关系四、药物动力学与相关学科之间的关系编辑课件 第二节第二节 常用术语常用术语一、吸收（一、吸收（absorption)n1 定义：吸收是指药物从给药部位定义：吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。进入血液循环的过程。n2 意义：意义：吸收是发挥药效的重要前

6、吸收是发挥药效的重要前提提。n3 药物吸收的机理药物吸收的机理编辑课件二二 、分布（、分布（distribution) 1 定义：药物在血液和组织之间进行可定义：药物在血液和组织之间进行可逆转运的现象称为分布。逆转运的现象称为分布。 n注意：分布是一个注意：分布是一个可逆可逆的过程。的过程。编辑课件编辑课件 2 意义意义：n（1）药物主要分布于靶组织，则与药效）药物主要分布于靶组织，则与药效之间有密切联系；之间有密切联系；n（2）如药物分布于非靶组织，则反映药）如药物分布于非靶组织，则反映药物在体内的蓄积和毒性。物在体内的蓄积和毒性。编辑课件 3 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：n（1

7、）组织的血流量及血管膜的）组织的血流量及血管膜的通透性通透性:n（2）药物的理化性质；）药物的理化性质；n（3）组织本身的特性；）组织本身的特性；n（4）药物与血浆蛋白的结合）药物与血浆蛋白的结合 。 编辑课件三、代谢（三、代谢（metabolism) 又称为生物转化（又称为生物转化（biotrasfomation)） 1 定义：指药物进入机体后，在体液的定义：指药物进入机体后，在体液的一定的环境中，受一定的环境中，受酶系统酶系统或或肠道菌丛肠道菌丛的的作用发生结构转化的过程。作用发生结构转化的过程。 2 本质：本质： 编辑课件n3 代谢的结果：代谢的结果：n药理活性消失、降低、增强、激活、药

8、理活性消失、降低、增强、激活、以及产生毒性代谢物。以及产生毒性代谢物。n注意：吸收的药物在体内并不一定注意：吸收的药物在体内并不一定都经经过代谢！都经经过代谢！编辑课件n代谢产物具有强烈药理活性的药物：代谢产物具有强烈药理活性的药物：n原型药物原型药物 代谢产物代谢产物n丙咪嗪丙咪嗪 去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪n非那西丁非那西丁 乙酰氨基苯酚乙酰氨基苯酚n保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松n泼尼松泼尼松 氢化泼尼松氢化泼尼松n可的松可的松 氢化可的松氢化可的松n硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 5单硝酸异山梨酯等单硝酸异山梨酯等编辑课件 4 代谢的意义代谢的意义影响药物作用的强弱、持续时间、影响药物作用的强

9、弱、持续时间、以及药物治疗的安全性。以及药物治疗的安全性。 编辑课件 5 代谢的过程代谢的过程（1）第一相反应：各种化学反应）第一相反应：各种化学反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解（2）第二相反应：结合反应）第二相反应：结合反应 6 代谢的场所：肝脏为代谢的场所：肝脏为主要主要场所。场所。 7 影响代谢的因素影响代谢的因素编辑课件 四、排泄（四、排泄（excretion) 1 定义定义 ：体内药物以原形或代谢物：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过的形式通过排泄器官排出体外的过程，称为药物的排泄。程，称为药物的排泄。 排泄过程不可逆。排泄过程不可逆。 编辑课件2 排泄的途径

10、：多途径排泄的途径：多途径包括肾排泄：肾脏是机体最大的排泄器官。包括肾排泄：肾脏是机体最大的排泄器官。胆汁排泄胆汁排泄唾液排泄唾液排泄乳汁排泄乳汁排泄汗液排泄汗液排泄呼吸道排泄等。呼吸道排泄等。编辑课件3 排泄的意义：排泄的意义：影响药物在体内的浓度与持续时间。影响药物在体内的浓度与持续时间。例如：肾衰病人按正常剂量给药则会例如：肾衰病人按正常剂量给药则会出现中毒现象。出现中毒现象。编辑课件n小结：药物在体内的过程共有吸收、分小结：药物在体内的过程共有吸收、分布、代谢、排泄四大过程，建成布、代谢、排泄四大过程，建成ADME过程。过程。nA吸收吸收nD分布分布nM代谢代谢nE排泄排泄编辑课件 五

11、、消除（五、消除（elimination)n定义：药物在体内消失或不复存定义：药物在体内消失或不复存在的过程。在的过程。n 消除代谢排泄消除代谢排泄 编辑课件六、处置（六、处置（disposition)n定义：又称为配置。指药物在体定义：又称为配置。指药物在体内分布和消除的总的情况。内分布和消除的总的情况。n 处置分布消除处置分布消除n或或 处置分布代谢排泄处置分布代谢排泄编辑课件体内过程术语小结：n吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄n消除消除=代谢代谢+排泄排泄n配置配置=分布分布+代谢代谢+排泄排泄n剂量剂量=吸收部位量吸收部位量+体内量体内量+消除量消除量n药物在体内变化率药物在体内

12、变化率=吸收速率吸收速率-消除速率消除速率编辑课件药物溶出释放在体循环中药物吸收组织中药物分布药理作用代谢排泄编辑课件 七、速度类型七、速度类型 1、一级速度过程（、一级速度过程（first order process)：n（1）概念：）概念：药物在体内的转运速度药物在体内的转运速度与该部位药量（或药物浓度）的一与该部位药量（或药物浓度）的一次方成正比，又称为线性速度过程次方成正比，又称为线性速度过程。编辑课件（2）药动学一级速度过程的表达式：）药动学一级速度过程的表达式：（3）一级动力学特点：）一级动力学特点：KCdtdC编辑课件 2、零级速度过程（、零级速度过程（zero order pr

13、ocess)（1）概念：药物在体内的转运速度恒定不）概念：药物在体内的转运速度恒定不变，与浓度无关。变，与浓度无关。（2）表达式）表达式（3）零级动力学的特点：）零级动力学的特点：KdtdC编辑课件3 、 非 线 性 速 度 过 程 （、 非 线 性 速 度 过 程 （ n o n l i n e a r process)：n概念：概念：n又称容量限制过程（又称容量限制过程（capacity limited process)。编辑课件八八 、药物动力学模型、药物动力学模型1 定义：定义：2 常用的药动学模型：常用的药动学模型：编辑课件 九、隔室和隔室模型九、隔室和隔室模型（一）隔室（一）隔室（

14、compartment) 1 定义：药物在机体内不同部位的一系定义：药物在机体内不同部位的一系列转运过程中，从分布速度上可以加以列转运过程中，从分布速度上可以加以区分的药物存在状态。区分的药物存在状态。 2 隔室的划分依据：药物在各个组织器隔室的划分依据：药物在各个组织器官中官中分布的速度分布的速度。编辑课件 3 隔室的特点：隔室的特点：n（1）隔室的划分并不具有解剖学和隔室的划分并不具有解剖学和生理学的实际意义生理学的实际意义。n（2）凡在同一隔室内药物均处于动凡在同一隔室内药物均处于动态平衡，但不意味着浓度相等态平衡，但不意味着浓度相等。编辑课件 （二）隔室模型（二）隔室模型n 1 定义：

15、定义： n 2 隔室模型的建立：隔室模型的建立：编辑课件3、 隔室模型的特点隔室模型的特点：（1）抽象性：）抽象性：n不具有解剖学和生理学的实际意义不具有解剖学和生理学的实际意义。编辑课件（2）相对性：）相对性： 思考：为什么同一药物在不同文献中会思考：为什么同一药物在不同文献中会出现几种模型的报道？出现几种模型的报道？编辑课件n（3）客观性）客观性编辑课件（ 三 ）（ 三 ） 单 室 模 型 （单 室 模 型 （ s i n g l e compartment model)1、概念、概念 ：2、注意注意：“均一均一”状态？状态？编辑课件编辑课件（ 四 ）（ 四 ） 二 室 模 型 （二 室

16、模 型 （ t w o compartment model) 1、定义：、定义： 2、二室模型的要点：、二室模型的要点：编辑课件编辑课件（五）（五） 多室模型多室模型(multiple compartment model)n多室模型又叫延迟分布模型多室模型又叫延迟分布模型编辑课件编辑课件n十、血药浓度时间曲线十、血药浓度时间曲线编辑课件 小结：小结：药物动力学的两大要素：药物动力学的两大要素：n部位：部位：n速度：速度：编辑课件第三节第三节 药物动力学模型参数药物动力学模型参数编辑课件 一、生物半衰期一、生物半衰期（half life)n1 定义：也称消除半衰期，是指体内药定义：也称消除半衰期

17、，是指体内药物浓度物浓度(或体内药量或体内药量)下降一半所需的时下降一半所需的时间。用间。用t1/2表示。表示。n2 意义：意义：n3 单位：单位：n4 特点：特点：编辑课件 二、消除速度常数（二、消除速度常数（elimination constant)n1 定义：单位时间内消除体内药量的分定义：单位时间内消除体内药量的分数。用数。用 K表示。表示。 编辑课件 2 单位：时间的倒数。单位：时间的倒数。h-1 、min-1 、d-1n注意注意（1）体内药量表示）体内药量表示“剩余量剩余量” （2） 消除速度消除速度消除速度常数消除速度常数编辑课件n3 K的计算的计算:2/1693.0tK编辑课件

18、 4 K值的意义：值的意义：n衡量药物从体内消除的快慢，反映药物衡量药物从体内消除的快慢，反映药物在体内停留时间的长短。在体内停留时间的长短。编辑课件 5 消除速度常数的加和性消除速度常数的加和性： K表示药物的表示药物的总消除总消除。n K=Ke+Kb+Kbi+Klu+ + n 如药物主要经过肝肾进行消除如药物主要经过肝肾进行消除n K=Ke+Kb编辑课件 n由由肾脏排泄肾脏排泄消除的分数：消除的分数：n由由生物转化生物转化消除的分数：消除的分数：n n fe+fb=1 KKefeKKbfb编辑课件n-1-1,计算肾消除药物的分数和肝脏消除药计算肾消除药物的分数和肝脏消除药物的分数。物的分数

19、。编辑课件n-1,有有40%的原型药物经肾脏排泄而消除，的原型药物经肾脏排泄而消除，其余的则通过代谢消除。计算生物转化其余的则通过代谢消除。计算生物转化速度常数和肾消除速度常数。速度常数和肾消除速度常数。编辑课件 解：根据题意：解：根据题意：K=Ke+Kb -1n-1n Kb=K-1n或或 fb=1n K Kb b=K=Kfb-1编辑课件 三三、表观分布容积（、表观分布容积（apparent volume of apparent volume of distribution)distribution)（一）（一） 定义：在药物充分分布的定义：在药物充分分布的假设前提假设前提下，体内全部药物下，

20、体内全部药物按血浆同样的浓度溶按血浆同样的浓度溶解解所需要的体液总容积。所需要的体液总容积。编辑课件n对于静脉注射对于静脉注射nX X0 0为剂量，为剂量，C C0 0为血浆初始药物浓度；为血浆初始药物浓度；00CXV编辑课件LLmgmgV11/100100LLmgmgV101/10100编辑课件（二）表观分布容积的单位：（二）表观分布容积的单位：nL、mln或或Lkg、ml/kg。编辑课件（三）（三） V值的意义：值的意义： 1 评价药物在体内分布的程度。评价药物在体内分布的程度。 2 评价药物在体内的蓄积程度与毒性。评价药物在体内的蓄积程度与毒性。编辑课件（四）表观分布容积的特点（四）表观

21、分布容积的特点 1 表观分布容积表观分布容积无解剖学和生理学的实际无解剖学和生理学的实际意义。意义。 2 表观分布容积还受用药个体生理病理状表观分布容积还受用药个体生理病理状态的影响。态的影响。编辑课件 四、四、 清除率（清除率（clearance)n1 定义：单位时间内药物在清除器定义：单位时间内药物在清除器官中被完全清除所需的血浆容量。官中被完全清除所需的血浆容量。用用Cl表示。表示。n2 Cl的计算式：的计算式：CL=KV 编辑课件n3 CL的单位：体积的单位：体积/时间时间nmlh 、 mlmin 、L Lh。n4 CL具有加和性：具有加和性：n CL=KVKeV十十KbV+ KbiV +n CLr=KeVn CLb=KbVn CL=CLr+CLnr编辑课件5 CL的特点：的特点：n（1）CL为综合参数，非基本参数；为综合参数，非基本参数；n（2）CL有明确的生理学意义。有明确的生理学意义。编辑课件 五五、血药浓度时间曲线下面积、血药浓度时间曲线下面积AUCAUC (area