药物中间体生产的GMP管理

1、| 维普资讯 h ttp:/质量管理药物中间体生产的GMP管理卷更笔r ¥ 6¥上海化学试剂研究所（上海 200333）M 饕：介紹了化工企业柜药物中何体生产过舉中实施cmp管理的经脸和具体措施。 矣樂词：康fit保证 药枷中间体 CMP IS0900QGMP for Manuikcturing Pharmaceutical Tntermediatesin Chemical WorksChai ManhongAbstract: The expertcnces of parrying out CMP for manufucturi 理 plurmBceuticak intem

2、uxiiates in chemi cat worita ha>£ been prcscnifrd m the anisic Keywords Quality assurance； PliarmaceLiLLeai intermediflte; GMP： ISO9000| 维普资讯 h ttp:/作者简亦.率范虹 1990+毕业于上舟工程施浪丸带有机北工承工程峠肉询睹童保征工作.主曽曲制修讦CMP管理文件和 梱慕验忸工柞丄竣此工第24卷® 20M1 前盲萌蒼生命科学技术婆飞猛进的发展.医药工业的发 展也比以往衽河时期都迅速*医药工业将县21世纪的朝 阳工业*由此带动对

3、药物中间休的需决也不断扩大*药 物中问外属于精细化工产晶r国内主产厂家主要分布在 药广，化工厂、农药厂和染料厂弄行业结构松触.产品辰 鼠水平参差不齐.除药厂外苴他厂的质量管理标唯基本 鄱畫那509000标淮*与药厂对医药便料质凤的苛刻要 求有-定差距c金所同知药品是一种特濟商品.药品的 质童事敏会乳起严重的启果克接威胁人的生命T而生命 的崔矢是孟袪逆转的°囲此慎用者豎求药關不仅具右预 期的疗效而且去须百分之百的安全可菲°但量药品生 产从压料、中河体到成品痒操很长+捷过稷的夏杂性丸大 吗加了应曲事故的发生几率为此制药行业对药品供产 的全过程从原料列成品出厂都制订了严幡的要 求

4、并弗成一整宾完善的管理切范 MP（GwdMar> ulaKuring Eaetice far dm序* "*药品生产理規范'*】*、 ChlF作为药厂质It管理保旺休系的直舉维威部分砸保 了产品的致性*井且堤大限度她消灭了那些无眩由瞒 品检验加以预昉的隐患.在这些严重他响药品虎审的剧 患中星主要的就是交风污期和不同撫料的交叉混杂口例 如在美国曾发生勇性服用维主家制剂后出现女性怖征的 葩品事故.调脊结果足乙烯雌酹的浑染所至。这些隐想 往徑也暑中间悴生产厂家容易恕视的薄弱环节*因此药 物中间体主产厂可"借鉴药厂成熟的GMP营理经验在IS09000基础上加日补充和完

5、善，取得制药厂认同*巩固 作为药厂原料合榜供应商的资榕'加强竞争力、扩大市 场.握高行业帯牡水平、探網与药厂联奇发展的這路°下 面就笔者在上海优学试剤研究所与美国 曲国制药公司 合作生产药物屮间讳实施GMP管理方面淡几点怵參。2 GMP和SOOOOO的关系GMF和ISOWOOS两套标唯的相同点：祁是企业 内韶建立的质億管理摊至.对外垦进行质話探证的依 据，它们的出发点薛是祀矗晌产品匪最形成的所有因爲 联成一牛有机頼体*加以系统管理整求主产的每个步 强都符合现范和輻序快产品质雄形威的全过很处于段 栓狀态，确孫产品质凰达到预期冃标a都体现了预防 为主的捋导思把.事先找出影响产品质

6、掘的主疑西素和 生产过稚的不足之处*采取搭施重点监控、消瞳潜在的质 量甩恿丫做劉防患于未然v都提暦实事求是的原则.通 连提供书面的艾件质駅记录和数培等客现证摇证实生 产在规世的储况下进打*最终的产品履亀能够符合预迄 的要漱口它们的不同点在于153000适用于绝大部分行业+ 足一冲通用性做强的质1&探赴悴系掳准"GMF则更側遁 于与人体健康相黄的药品住产过程-强调产品的、致性、 有效性、安全性*主产过根的淸洁卫生£及预酚不冏种葩 品生产的交凤污染利不同种拗料交艮梶朵等隐感.3 GMP的实趣要点质量萱一理药物中阿体夺糖细化工的生产冇一咽显特征：宝品 种小IfW,.生产设

7、备不为第-時定产品专门设计、不同 品种的严品注注在同一个多功能车问进行，一駅一个多 功能车间nJU±产雾种产品这为訪1卜骂物中间体受到 交岌转业和物料交天混杂带来了很大的难度°槌据収上 悄况我协在主产环境的清洁卫生r批生产记录、设备谕 議、玫备酿用记录以及工艺矗证这几牛坏节加强控制，耽 福了谶宽的效果“34 生产环的清洁卫生GMP强调生严过程中防止严主不合格品*而合格品 的播念不艮懐是湛足塡量掠淮.因为即便是-平宪酋的 质莹标推也不可能吧总响质量的所有因素郝包括理去r 霜在的污染仍町能好致葩品的失效甚空引血人帀伤害察 故所L1L在药物中间体生产中，环览的沽净足首先妄得 到保

8、证的，对此阿W舉取段下皓挺（D厂傍采用半封闭形式r墙面抱面选用防污染、防 结垢、易清诜、耐淸械的搠质*如地砖、瓷砖蟒心反应幡加 料口、离心机、干蝉机出口装冇呃尘捕气装置，防止交叉 衬變。下水逍出口血装金眉网罩.门防啮齿动物如老亂 的进入住3）便用空n过谑系统q由于产品进人i精烘包气精 制烘干、包装区后不再提纯且有躺臨在空岂中的可 能.空气中的灰尘细苗会进人产品.引渥产品污染"所以 空茕的港净度賽求迴是重要的淸洁卫生控制点* “擠烘 也”區的空气过鶴系统与合成区的分幵、单独控制*提供 不同级别的空汽。包装区房间空n压力高于邻室.以免 室外海集空气倒帶，懈证室内洁净度H估）入誌保持3Ik

9、e进入“精烘包”区前更鑫、號手、 嚴上手蓉、帕子、口罩、诵过凤耕再进人车间可防止操柞 时手、皮肤直接接融产品及头发、皮鹏掉人产品而适成污W）生产用水的卫生&除了水履的常規理优指标外. £MP特别重視生产用水的微生拘指标"虽然药物申间体 的实际主产过程中赛要加热，足炽杀死大部分细苗，但细 荫杭谢产生的雍素i社是不会被加热両消灭的.仍会带 人产品“况且猜杭谑讲的战涤用水、邀普及周转踊的淸 洗用水都不经过加势、这些都是产品申被引人细繭的途 径&所以尽管药物屮间体的质童描毎屮注往不规室细繭 指标.但为了确课产品没有憎在的危害"必殖按GMF要 我对主产用朮进

10、行细菌抠标检测.通常规定毎髦开纯水 中曾有的菌落数不犬于100个。3,2 批生产紀最生产操伟規程启比工广组织主产的埜本他据,一停统 的標斤规程往往按不冋商位制订.找们觉得辽种文件的 鋼排桁式不适合药物中间悴茁生严心为广倘保土产仝过 程娥终哋于旻控狀态，便于生严过槟进行诅搠根据国外 绘-验和我们的实际悄况"对擬作規程和生产记录作了以 下改进.（1）握不何品种分类.以-个生产批次为单位塢写* 專为批生产记录简静批记录。在生产完虑床将与谨祉 次疽关的记录如领料记录、关键工序参敷记录、反应绻点 监担记隶中桎分折单和成罷分靳报告零r与批懐记录合 在一起装订匚这禅、一旦需翌对某符定批号凶慕乍产品

11、进 行检査时巳宾按扯号找到批圮录"就能找到议批号的所 有有关资料=g）批记录中阵丁生产日期，产昴名称、批号.敌齟. 規格專糯规顶且外，还将与原料有关的恰息数踞单独列 出，其屮也括原斡的書称、批号实际投料数坯履凰标 征.分析结杲。由此可以耙与兹批次有芜的匣料状况情瞒 的表皋出来在需矍时能祖存便地进行追洲性检査°刃批记录的另-丸持点是把操件觇程和操作记录 合二为一、按各种初料加人顺序和工艺滾程过程編排即 在慄作规程上協出适青空搐用说填写操作记录（一见表 人批记录在生产开蜡酣发到操件者手中*摄柞者究域- 步填写、赛字輪认一曲.该扯生产绪克洁收回归挡。这种 编排格式的优点是生产整求

12、由书面榕达*确保找颅定的 诽划组報进行。同对操柞者的完战惦况也是书面的证实 了生产严格按有笑规池进行始终处于受控狀态，又便 于对某特定批号的某个产品的生产狀况进行追搠并且 由于舟面记录的传递方向与物菰方向一致、确保前后工 序生严人员有效的沟適，防止产生因擁作勵揍先溟而引 起的物料幄希、遗IW检验等豊错*还能减少写“回忆录M现 彖。辰石将撰作记录按阳种在成品交库的同时归档r 3.3 设赛購洗药狗中间体生产一般需经过一系列化学反应*屆绘 化学物质经历明显的化学变化右r最绕除了所需的目标 产品外，还有副反应产物、未度应的原料手种种苹需要的 杂质*它心会对下一批阮的产品产主污染T另序匕生产设 务的非专

13、用性，在更换品种时也搂易造成交叉诗染*这些 都应定了对应接接融物料的设备的清脈应爭起十分的更 视C事实还明切宴有效的清梳方法虽不可能绝对麻去所 有的歿幣杂履.但可确怩清桃后的设备在玄产下一品种 吋，覺到残恒的上一品种带来的交更毎集小于趣定限腫. 避免圉设备淸洗不彻底而引人汚染°心14卩规宦必碱右书| 维普资讯 h ttp:/| 维普资讯 h ttp:/* 26 *1999年$ 20期上詢仇竺nttp:/I衰l 扯生产记環格式名称_tft号涉露瘢作细则操作者襪¥苦I 佛认生产境地的兹磊他用圮氓已填写完幣"确认生产场地已晴场：刑汎听祥卡关阀门已夬*2酸摊殖盐巫加料操悴

14、覘程"向盐離槽抽人盘昶至指崔刻度“3 弥血 MeCF块氢51化钠I*垃，皮霓&洋虫 蚯礁认定陡*槽已加满;反应阳已弦空。确认丘应髀的所有出口崗门已主闭，向反应斟旳加人定燃鸵木幵启備拌.向反应锅出协人震氧化钠,4 君审帘床.障詛至.feT,3 如人绘陶，控制浇量.保持很度在15£以下"t_盐S!滴加至指迄刻11吋,按勲"反应蜡点测定任78氐亙应坯主丄翼坯点后.圧搏I轨：30H地一血文仲洋细说明设备清洗方法建立的技术依据.将取施 清洗舀的结杲与预定允许戢田值对比，判挺悟淸枕方法 的育效性。这一过程称为淸梳方法於证其it程如下：仃)首先根据产品生产工艺

15、、披清拔物的性质，设备 的类型零因索制室初步的清抚茬序*内容包描；确定何 时需淸洗淸洗邸位淸洗时伺所用清洗剂的种类、 数鼠淸洗顺堺遛演洗后由谁检査.检査什么.如何检査 及记录r(2) 很据下一批(下一品种)严品中容许存崔的芳染 物含駅(通常为10x 10'm/m)T计算出在该设备中允许 的残留限度t必须指出.计算戰留限度所用的污栾物必 须是所有污染物中最难淸洗的一种，井且还要考虑到各 种最坏的悄况.如氏留物可飕不均匀*则要以廉大玫留处 为基准口(3) 權据戡淸洗物的性质、残留限度决定一种适当的 分折方法，其灵敏度须与歿制眼度相适应七(4) 按预眾的清猊程序清枕设捺.清洗完我后取徉分 折

16、*测定残留物在冲抚水或整剂屮的含鼠上(引如星分析结果表明实际残畅小于规定限度则预 誰的淸杭程序有效r反之.修改淸洗程序t重新验证。(6)根据通过验证的清洗稈序制定供实际生产部门 使用的淸抚标雀操作程序"3.4 设雷便用记暈主产设备是生产过程中靈要的粗成部分.也是£师 要重点监控的内容之一因此完善而有效的设备管理是 保证产品质量所必不可少的手段°我们在设备管理方面 主要对设备便用记录作了较大的修改和补充°常规的检 备记录一班仅包旅设备的维修和保养记录匸而根据GMP质量管理的理求我们増加了谏备使用记录.将隹诙设备中生产的 产品情况加以详细记录、如产品名称-.

17、批号、数粗.生产吋 间利淸粧清况等，便之成为遽设益完幣的丙史档舉C通过 设备便用迅录使用者能很容易地了解诙设备上-次的生 严品种和清杭悄况.祠时在评怙其对下一次生产的屜响 及评处淸枕的有效性时有雨要作用.可H及时遇免某些 不适合佚用同一设备的产品的虫产如GMP觇定制药厂 中生产过育霉素和縉体的设备就不宜再用来生产其他药 品甚至其厂房迪风设施也应专用r3.5 工艺验证GMP+分强调产品的一致性和IS定性以确保毎 个便用药物的病人都能得到有效的治疗.因此必须対生 产工艺进行鲨证，在专09000中称为"确认(validation) 即以客覘迂据SE实预应的生产工艺能穗定地生产出袴合 规定要

18、求的合幡产品口通當化工企业中新严品赣工艺的 开发都经过多次小试、中试和扩大试生产*住往在积累 了大置稳足试生产数据后才正式投人运行.因此只需翌 对这些数稠则以蔓理归细日卩可提供书面的工艺验征报 告°需飓揩出的是这里的工艺验证中的工艺措的是广义 的工艺槪念.它不仅包扌舌常规的溫度、压力、时同、数13 等，还应包括所用设备的瑋式、规傅"人臭的裁求甚至动 力轶宜状况也应包拈亦内&任河个因素的变动都可能 时产品带来蘑在的危害*因此对那巻较大的亜要的变功 都必颌统过再次峻证"以保证瓦对产品质量没有危害対 外，GWF在工艺鲨证中待别蜀视“挑战性试验(challen l

19、«L)就是措试验某-工艺过程庄人为设定的苛刻条件 下施否确保达到预定的质傥要求，如在吹苗设备中人为 的加人定駐的细菌进行灭菌效果试髓。这一试脸类似 于化工工艺中餵限条件下的破坏性试鲨°4 实施GMP后取得的效果帀境兗争是残酷的*光有低廉的价胳而没有良好的 质量廉证見无弦最终占领方场的。我们在与外商合作生 产某豹物屮间体过程中*对生产过程按CMP要求进行了 改造除了主产设施外，我们对质曲保证体系进行了大幅 度的改进，1新制订了相芜的程序文件和标准換作程序. 完成了清诜验证和工艺验证等购证京杵一百窘页*正是 由于我宴師了 GMP,使生产过程处于受:柠狀态，减少 了潜在的不合格品

20、,产品质融始终维持在一个较高的木 平,其主要指标优于用户要求,在外方多次捉高产品规格 时.都能通过殳时闊整关键工艺参数得到保证.质故检騷 (下转环30頁)nttp:/Inttp:/I27上办,*工第24卷第20期nttp:/I众所周知，日前辐射固化技术在徐料及粘合刑匕的 应用規模还无拄与溶刊型热固技术相比1打匸其主耍氐 因是原料应卞较髙，设备投资大曲、有色涂料少如n另外， 儼料的供应及直剌激性、粘度以及迦览工艺的可控性每 尿素对具发展追有一定的影响叭即“但值得注査的足， 近年来辐射固常技术的高連岌腿井不仅仅因为环境因 素，辐射固化的离生产率和固牝膜的优良性能确实给涔 多商家带来了高帥利润和巨大

21、成功禹、因此很多人预測 常项技术在未来了平中的年增怏率将达到12% ）5% b-6,o其中光引发剂*尤其是有色涂料的光引发刑的硏制 开发将是人们关拄的焦点xml。表&星一冢詩国公司 f DSM Deso tech Inc.）对未来5年中发展的预测» 6 UV/EB固牝枝术未来5年中发展的预测震6应用展母堆耘率（5年几屯色洙料赴;引雄和S0木材徐料75包袭緩徐科65圧址胶fd割花底纔W水堆涂料1:癒辂;I）50粉*除料木钵、噩科】35为加强固比1：艺的稳定性+推动该项技术的工业应 用.人们不仅在原料上做了犬星的工作，在工艺技术方面 也取得了较大的进展。如在周化机理上引人既有自由

22、基 固化又有离子固化的収吏因优体系r"l在固化手段上 实现UV/可见光因化、光热圄化等爭种固化并存金回、在 换柞上引人祐撼跟磴、微机智鮎控剧山"I等&5 结束语与一些貳达国彖相t氏 我国在揺射固化技术上的研 究与应用尤其是应用上发展较擾。出于对坏境保护的考 虑，许多阖家对溶刑型除料的要求已趟来趟严格，如美国 在1990年规定榕剂塑涂料的溶剂挥发重须小于20%,而 到1997年则须下降到10唏以下叭因而辐射圈化技术必 将以耳待有的优势成为米来涂料发展的重点方向°因此 加速特种丙晞酸瞻的工业化宝产*加强辄射固比枝术的 应用研究是十分必覺的L（上褛弟27始终苻合

23、外方苛刻的聲求，得到了外方的认可。我们以 快理的应变能力和较完善的质量保证体系给外商留下r 极好的印象.曾被外方營为他门的合作伙伴中执行CA1P 最认肓的单位之一，也正是在这个基础上建立了取方送 I玄森英三功駆性内烯廉爾"北审汀匕学工业出框社门鬧3) 21戴洪义、石守药、王美肝倚射用化市境的+要障碑廉严展 热点"化学柱进刑?高方于M料.(3：朝I 199幻3 M R5aija L M, Acr)Lc 划cjntofnem ftw 1恤)皿14111 Cur |噂 5t巧仙w Gw口五炉 frnuitinril .1611: 2441,1995)4 【Mm K. SbHiu*

24、 出T Tbr North Ammran UY ZEB MaikcL/hi也aeR FaM &, (IJ J ! 22 19%15J王莲芝、特种丙烯醛醞3t陽状呪及辐躬羽化布境辭舟化 X.13：26t1996>6说国吋刑宏龙江覆秦外代固化律料研充进陋、滄料工 业,(5);36(1998)17 扬玉昆“用増曜.余照云.卢凤才合成鮫曲刑JISC44学 出版社(1985)gP. Low Viscous (Jlr1 -* Ltiralilr Wood Ikrntiingn Saj/Jar*r 111):22( 1996)9 Uchmmuii C. Expanding 阖曲)门迅皆 Trinh UV/V韵Me Ughc Cudng Adhsiv. Afihms Age,«12 14| 1995LOlHolman R Sol Lilian Ethnit citveniN and ihjf* Radcucr? Allemaihr, i&uwe QattngfJ 12)* 496( 1992)(L1 Bloch D R. Acrylic Monomrt far Radtalion - Guard AdhcAiv