项目2、制药卫生

1、2022-2-231第二章第二章 制药卫生制药卫生2022-2-232学习目标：学习目标： 1.1.掌握药剂卫生管理的意义和基本要求，药剂掌握药剂卫生管理的意义和基本要求，药剂污染主要环节和预防措施；污染主要环节和预防措施；2. 熟悉制剂生产过程卫生管理，常用的灭菌方熟悉制剂生产过程卫生管理，常用的灭菌方法和主要防腐剂的正确用法；法和主要防腐剂的正确用法； 3.了解制药环境卫生的要求和管理。了解制药环境卫生的要求和管理。 第二章、制药卫生2022-2-233 第一节第一节 知识准备知识准备 一、制药卫生一、制药卫生（一）含义（一）含义 主要论述主要论述药剂微生物方面的要求药剂微生物方面的要求及

2、及达到要求所采取的措施和方法达到要求所采取的措施和方法。 包括：环境、工艺、厂房、人员卫生包括：环境、工艺、厂房、人员卫生 2022-2-234 （二）卫生管理的重要性（二）卫生管理的重要性l质量直接关系健康与生命质量直接关系健康与生命l制药工业现代化的基本要求制药工业现代化的基本要求 l实行实行GMPGMP制度的基本保证；制度的基本保证； l保证产品质量的基础；保证产品质量的基础； l作为作为药剂生产和质量控制的依据之一药剂生产和质量控制的依据之一 2022-2-235二、制剂卫生的基本要求二、制剂卫生的基本要求 制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标

3、示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。的制剂应符合无菌检查法规定。 非无菌制剂微生物限度以非无菌制剂微生物限度以中国药典中国药典的标准为的标准为依据。不同剂型不同要求：依据。不同剂型不同要求：P12P12表表2-1-12-1-1 检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查菌检查 细菌总数细菌总数20cfu/g20cfu/g，cfucfu是什么意思？是菌落形是什么意思？是菌落形成单位每毫升菌液中含有多少单细胞！成单位每毫升菌液中含有多少单细胞！ 无菌制剂和非无菌无菌制剂和非无菌制剂制剂（限菌制剂）（限菌制剂）2022-2-236三、制剂被三、制剂被污染

4、的途径污染的途径和措施和措施 药物原料药物原料 辅料辅料 制药器械制药器械 环境条件环境条件 操作人员操作人员 包装材料包装材料采取相应防菌措施？特别是无特别是无菌制剂菌制剂2022-2-237GMPGMP要求：要求：非最终灭菌非最终灭菌的口服溶液剂制备的暴的口服溶液剂制备的暴露工序应至少控制在露工序应至少控制在 C C 级：级：最终灭菌最终灭菌的口服溶液剂、外用溶液剂制备的暴的口服溶液剂、外用溶液剂制备的暴露工序应至少控制在露工序应至少控制在 D D 级。级。生产岗位：配液岗位、灌封岗位、质检岗位、生产岗位：配液岗位、灌封岗位、质检岗位、包装岗位包装岗位。口服液体制剂四、四、制剂制备环境制剂

5、制备环境2022-2-238 注射剂为无菌制剂注射剂为无菌制剂非最终灭菌非最终灭菌无菌制剂，控制在无菌制剂，控制在B B级，局部级，局部A A级级洁净区制备；洁净区制备；最终灭菌最终灭菌无菌制剂，控制在洁净度无菌制剂，控制在洁净度B B级至级至C C级级洁净区制备。洁净区制备。无菌制剂2022-2-239浸出药剂用作其他剂型原料时，制备没有级别浸出药剂用作其他剂型原料时，制备没有级别要求（即中药前处理）要求（即中药前处理）浸出制剂2022-2-2310净化方法净化方法l一般净化一般净化初效滤过器初效滤过器l中等净化中等净化-初、中效滤过器初、中效滤过器l超净净化超净净化-初、中、高效滤过器初、

6、中、高效滤过器洁净度标准（洁净度标准（GMP）lA, B, C, D级级l正压、洁净室等级高低依次相连、正压、洁净室等级高低依次相连、1826、RH4565% 五、制剂净化技术五、制剂净化技术2022-2-2311洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）空气洁净度级别表级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级200100502022-2-2312洁净室的设计要求洁净室的设计要求l分为控制区（分为控制区（C区、区、D区）、洁净区（区）、洁净区（B区、区、A区）区）l

7、洁净室的基本布局洁净室的基本布局 见录像：洁净室设计见录像：洁净室设计l空气净化系统设计及要求空气净化系统设计及要求2022-2-2313洁净室的设计洁净室的设计l空气净化系统设计及要求空气净化系统设计及要求三级过滤装置三级过滤装置 初效初效中效中效 高效高效 二级过滤装置二级过滤装置 初效初效中效中效 局部净化局部净化- 超净工作台超净工作台2022-2-2314 意义：意义： 使药剂免受微生物污染而变质。使药剂免受微生物污染而变质。 六、药剂的防腐与防腐剂六、药剂的防腐与防腐剂2022-2-2315（一）液体药剂的（一）液体药剂的防腐剂防腐剂 能抑制微生物生长繁殖的物质。能抑制微生物生长繁

8、殖的物质。 要求：要求： l用量小用量小、无毒无刺激；、无毒无刺激； l药液中溶解度能达到抑菌的有效浓度。药液中溶解度能达到抑菌的有效浓度。2022-2-2316（一）液体药剂的（一）液体药剂的防腐剂防腐剂 性质稳定，贮存时防腐效力不变，不性质稳定，贮存时防腐效力不变，不与药物成分起反应与药物成分起反应 无特殊气味，能对一切微生物有防腐无特殊气味，能对一切微生物有防腐力力( (霉菌、酵母菌、霉菌、酵母菌、G+ G+ 、G G等）等） 常用防腐剂及正确使用方法常用防腐剂及正确使用方法 2022-2-2317(1)苯甲酸类苯甲酸类 苯甲酸苯甲酸 苯甲酸钠苯甲酸钠 抑菌力：抑菌力： 抑霉好抑霉好 ；

9、 细菌、酵母菌弱细菌、酵母菌弱 应用范围：内服、外用、食品应用范围：内服、外用、食品 防腐机制：防腐机制： 靠未解离分子抑菌靠未解离分子抑菌 ，其离子几乎，其离子几乎无抑菌作用无抑菌作用2022-2-2318(1)苯甲酸类苯甲酸类 pH影响影响 ：最佳抑菌最佳抑菌pH4以下。以下。 pH ， 解离度增大、防腐力降低解离度增大、防腐力降低 抑菌浓度：抑菌浓度： pH4以下以下 0.1-0.25% pH 5 0.5 水中溶解度：较差水中溶解度：较差 钠较好钠较好 使用注意：不用于眼用制剂及注射剂使用注意：不用于眼用制剂及注射剂2022-2-2319(2)(2)对羟基苯甲酸类对羟基苯甲酸类（尼泊金类

10、）：（尼泊金类）：应用形式：甲酯应用形式：甲酯 乙酯乙酯 丙酯丙酯 丁酯丁酯 l抑菌力：抑菌力： 抑霉、酵母菌强、抑霉、酵母菌强、 细菌弱细菌弱 l应用范围：内服、食品；糖浆剂好应用范围：内服、食品；糖浆剂好 l防腐机制：靠未解离分子防腐机制：靠未解离分子 2022-2-2320lpHpH影响影响 ： pH4pH47 7 酸性酸性中性中性碱性碱性 l抑菌浓度：抑菌浓度：0.010.01-0.25%-0.25% 几种酯可合并配用几种酯可合并配用 l水中溶解度：较差水中溶解度：较差 2022-2-2321 七、药剂灭菌技术七、药剂灭菌技术一、基本概念一、基本概念二、二、物理灭菌技术物理灭菌技术三、

11、化学灭菌技术三、化学灭菌技术四、无菌操作技术四、无菌操作技术 2022-2-2322消毒：用物理或化学方法消毒：用物理或化学方法将病原微将病原微生物杀死生物杀死 防腐（抑菌）：用低温或化学方法防腐（抑菌）：用低温或化学方法防止和防止和抑制微生物的生长繁殖抑制微生物的生长繁殖。无菌：指没有活的微生物存在无菌：指没有活的微生物存在 有关概念： 2022-2-2323有关概念： 灭菌：用物理或化学方法将所有致病菌灭菌：用物理或化学方法将所有致病菌和非致病的微生物、和非致病的微生物、细菌的芽孢细菌的芽孢全部全部杀死的操作。杀死的操作。2022-2-2324灭菌原则：灭菌原则：l以以完全杀死芽胞完全杀死

12、芽胞为标准为标准 l要与药物性质相结合，保证药剂要与药物性质相结合，保证药剂中药物的稳定性。中药物的稳定性。 2022-2-2325灭菌法灭菌法l灭菌法灭菌法 以杀灭芽孢为准以杀灭芽孢为准l灭菌、消毒、防腐灭菌、消毒、防腐l物理灭菌法物理灭菌法-干热灭菌法、干热灭菌法、湿热灭菌法湿热灭菌法、 射线灭菌法、滤过灭菌法射线灭菌法、滤过灭菌法 化学灭菌法化学灭菌法-气体灭菌法、气体灭菌法、 化学药剂杀菌法化学药剂杀菌法 无菌操作法无菌操作法2022-2-2326物理灭菌法物理灭菌法-干热灭菌法干热灭菌法高温高温原生质凝固或变性原生质凝固或变性 酶系统失酶系统失活活灭菌灭菌 火焰灭菌法火焰灭菌法-耐火

13、焰材质、金属、玻耐火焰材质、金属、玻璃等璃等干热空气灭菌法干热空气灭菌法l耐高温材质、玻璃、金属、油脂、耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等粉末等2022-2-2327物理灭菌法物理灭菌法-干热灭菌法干热灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法l 140 3-5140 3-5小时、小时、 160160170 2-4170 2-4小时小时 180 180 200 0.5-1200 0.5-1小时小时 空安瓿置密盖金属盒中，空安瓿置密盖金属盒中，2002000 0C,45C,45分钟分钟缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部分药时间长、

14、不适用橡胶、塑料及大部分药品品2022-2-2328物理灭菌法物理灭菌法-湿热灭菌法湿热灭菌法l 应用最广泛、可靠、操作简便、易于控应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济制、经济热压灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法2022-2-2329物理灭菌法物理灭菌法-湿热灭菌法湿热灭菌法l热压灭菌法热压灭菌法 在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌在热压灭菌器内，利用高压蒸汽使菌体内蛋白凝固而达到灭菌效果。体内蛋白凝固而达到灭菌效果。115115，67kPa67kPa，3030分钟分钟121121，97.0kPa97.0kPa，2020分钟分钟1

15、26126，139kPa139kPa，1515分钟分钟热压灭菌器热压灭菌器 操作方法操作方法 2022-2-2330物理灭菌法物理灭菌法热压灭菌法热压灭菌法热压灭菌器操作注意事项：热压灭菌器操作注意事项：采用饱和蒸汽饱和蒸汽排尽空气排尽空气药液达到规定温度再开始计时药液达到规定温度再开始计时避免压力骤降避免压力骤降 2022-2-2331湿热灭菌法湿热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法热压灭菌器操作注意事项热压灭菌器操作注意事项：灭菌时间充分灭菌时间充分 可适当延长可适当延长采用留点温度计、碘淀粉温度指示采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫剂或化学药品如升华硫(117)(117)、苯甲、

16、苯甲酸酸(121)(121)等熔融温度指示剂，以检查等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性灭菌器内灭菌温度的准确性2022-2-2332蒸汽的性质 l湿饱和蒸汽湿饱和蒸汽l饱和蒸汽饱和蒸汽 含热量高、穿透含热量高、穿透力强、灭菌效力高力强、灭菌效力高l过热蒸汽过热蒸汽l不饱和蒸汽不饱和蒸汽2022-2-2333物理灭菌法物理灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法l流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法常压下用常压下用100100流通蒸汽加热流通蒸汽加热30-6030-60分钟灭菌分钟灭菌非可靠，不耐高热制剂非可靠，不耐高热制剂l煮沸灭菌法煮沸灭菌法将待灭菌物品放入水中煮沸将待灭菌物品放入水中煮沸30306

17、060分钟分钟效果较差，需加抑菌剂效果较差，需加抑菌剂l低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法2022-2-2334物理灭菌法物理灭菌法射线灭菌法射线灭菌法l辐射灭菌法辐射灭菌法 射线，射线，2.52.5 10 104 4GyGy温度低、穿透力强、适用于不耐热品温度低、穿透力强、适用于不耐热品种种l紫外线灭菌法紫外线灭菌法 200200300nm300nm，最强，最强254nm254nm灭菌原理灭菌原理 : : 细菌核酸蛋白变性，紫外细菌核酸蛋白变性，紫外线、线、 臭氧臭氧2022-2-2335物理灭菌法物理灭菌法射线灭菌法射线灭菌法被照射物的表面，不能透入溶液或固被照射物的表面，不能透入溶液或固体物质

18、，普通玻璃亦可吸收紫外线，体物质，普通玻璃亦可吸收紫外线，安瓿中药物不能用此法，安瓿中药物不能用此法，人体：人体： 结膜炎、红斑及皮肤灼伤等，结膜炎、红斑及皮肤灼伤等，操作前开操作前开1-21-2小时小时l微波灭菌法微波灭菌法 低温、常压、省时低温、常压、省时2022-2-23362022-2-23372022-2-2338物理灭菌法物理灭菌法滤过灭菌法滤过灭菌法将药液通过除菌的滤器，除去活的或将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。适用于不耐热的药液灭菌。配合无菌操作技术进行配合无菌操作技术进行。成品应作无。成品应作无菌检查，以保证除菌质量。菌检查，以保证除菌质量。2022-2-2339物理灭菌法物理灭菌法滤过灭菌法滤过灭菌法常用的滤器有：常用的滤器有：G G6 6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2m2m以下，以下，膜滤器可选用孔径膜滤器可选用孔径0.22m0.22m的滤膜的滤膜2022-2-23402022-2-2341化学灭菌法化学灭菌法l气体灭菌法气体灭菌法 环氧乙烷环氧乙烷 适用于对热敏感的固体药适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。衣服、敷料、皮革制品等。甲