医学免疫学-APC 与抗原的加工及提呈

1、整理ppt1抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈第十一章第十一章南华大学医学免疫学教研室南华大学医学免疫学教研室整理ppt2为什么需要为什么需要APCAPC存在？存在？初始初始T T细胞的完全活化需要两种活化信号的协细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。同作用。“双信号双信号”整理ppt3整理ppt4第一节第一节 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞的种类与特点整理ppt5抗原提呈细胞抗原提呈细胞 ( (Antigen-presenting cell, APCAntigen-presenting cell, APC) ) 能够加工抗原并以抗原肽能够加工抗原并以抗原肽

2、-MHC分子复合物分子复合物的形式将抗原肽提呈给的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。用。APCMHC分子分子T cellTCR Ag肽肽整理ppt6整理ppt7 通过通过MHC II类分子提类分子提 呈外源性抗原的呈外源性抗原的APC APC一、一、APC的的 分类分类 通过通过MHC I类分子提类分子提 呈呈内源性抗原内源性抗原的的APC病毒感染的细胞病毒感染的细胞肿瘤细胞肿瘤细胞整理ppt8专职性专职性APC特点特点：表达：表达MHC-类分子，共刺激类分子，共刺激 分子和分子和

3、AM非专职性非专职性APC (non-professional APC)单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 (Mo/M)树突状细胞树突状细胞 (DC)B 细胞细胞(professional APC)一、一、APC的的 分类分类 通过通过MHC II类分子提类分子提呈外源性呈外源性抗原的抗原的APC 整理ppt9整理ppt10包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；以及表达以及表达MHC类分子的靶细胞（肿瘤类分子的靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）。细胞、病毒感染细胞等）。非专职性非专职性APC (non-professional APC)APC (non-pro

4、fessional APC)特点：通常情况下不表达特点：通常情况下不表达MHC-MHC-类分子，共类分子，共 刺激分子和刺激分子和AMAM，在炎症或，在炎症或IFN-IFN-刺激刺激 下才表达。下才表达。整理ppt11二、专职性抗原提呈细胞二、专职性抗原提呈细胞整理ppt12美国学者美国学者Steinman于于1973年发现年发现 。* 成熟时伸出许多成熟时伸出许多树突状或伪足样突起树突状或伪足样突起而得名。而得名。* 体内体内功能最强功能最强和最重要的和最重要的 APC；* 能显著刺激初始能显著刺激初始T细胞增殖。细胞增殖。DC是机体适应性是机体适应性T细胞免疫应答细胞免疫应答的始动者的始动

5、者连接固有免疫和适应性免疫的桥梁连接固有免疫和适应性免疫的桥梁（一）树突状细胞（一）树突状细胞( (dendritic cell, DC) )整理ppt13经典经典DC (conventional DC)：来自髓样干细胞来自髓样干细胞浆细胞样浆细胞样DC (plasmacytoid DC)：来自淋巴样干来自淋巴样干C1、 DC的类型的类型 “髓系髓系DC”，主要参与免疫应答的诱导，主要参与免疫应答的诱导 与启动。与启动。 通过分泌通过分泌I型型而参与抗病毒固有免疫；参而参与抗病毒固有免疫；参与自身免疫病的发生发展；加工提呈抗原。与自身免疫病的发生发展；加工提呈抗原。整理ppt14Fig.整理p

6、pt152. 经典经典DC的成熟过程的成熟过程整理ppt162. 经典经典DC的成熟过程的成熟过程 未成熟DC表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原抗原加工能力强低表达MHC II类分子、共刺激分子和AM 迁移期DC隐蔽细胞：在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC外周血DC：迁移的DC和DC前体 成熟DC：并指状DC（IDC） 间质间质DCDC：分布于非免疫器官组织间质分布于非免疫器官组织间质 朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞(LC)(LC)：皮肤，含皮肤，含BirbeckBirbeck颗粒颗粒整理ppt17u 成熟成熟DC表面有许多树突样突起表面有许多树突样突起低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的低

7、表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的 能力弱能力弱加工抗原的能力弱加工抗原的能力弱高表达表达高表达表达MHC II类分子、共刺激分子和类分子、共刺激分子和AM， 有效提呈抗原和激活有效提呈抗原和激活T细胞，启动适应性免疫应答细胞，启动适应性免疫应答2. 经典经典DC的成熟过程的成熟过程整理ppt18未成熟未成熟DC成熟成熟DCFcR及甘露糖及甘露糖RMHC-II分子分子共刺激分子共刺激分子Ag摄取加工能力摄取加工能力Ag提呈能力提呈能力+迁移倾向性迁移倾向性主要功能主要功能炎症组织炎症组织外周淋巴组织外周淋巴组织提呈提呈Ag表表11-1 未成熟和成熟未成熟和成熟DC特点的比较特点的比较整理

8、ppt19 通过模式识别受体和通过模式识别受体和FC受体识别病原微生受体识别病原微生 物或抗原物或抗原-抗体复合物抗体复合物通过胞饮作用、吞噬作用和受体介导的内通过胞饮作用、吞噬作用和受体介导的内 吞作用等摄取抗原吞作用等摄取抗原pDC产生产生I型干扰素，参与抗病毒固有免疫型干扰素，参与抗病毒固有免疫3. Dc3. Dc的功能的功能（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫整理ppt20 提供双信号，活化提供双信号，活化T细胞细胞DC-Ag肽：肽：MHC分子复合物分子复合物TCRCD3信号信号-协同刺激分子协同刺激分子(CM)信号信号CMRT(CD80、CD8

9、6、CD40 )(CD28、CD40L )3. Dc3. Dc的功能的功能（2）抗原提呈与免疫激活作用）抗原提呈与免疫激活作用整理ppt21整理ppt22 产生产生CKs诱导活化诱导活化T细胞增殖和分化细胞增殖和分化 高表达高表达ICAM-1等黏附分子，有利于等黏附分子，有利于 细胞间的相互作用细胞间的相互作用 DC是唯一能激活初始是唯一能激活初始T细胞的专职性细胞的专职性APC 促进促进B细胞的增殖与分化细胞的增殖与分化诱导诱导Ig类别转换类别转换/释放某些可溶性因子。释放某些可溶性因子。3. Dc3. Dc的功能的功能整理ppt23（3 3）免疫调节作用：分泌）免疫调节作用：分泌CKsCK

10、s和趋化因子调节其他免和趋化因子调节其他免 疫细胞的功能。疫细胞的功能。 诱导中枢免疫耐受：胸腺诱导中枢免疫耐受：胸腺DC在胸腺，在胸腺，T T细胞通过识别细胞通过识别DCDC表面的自身表面的自身pMHCpMHC而而发生凋亡发生凋亡 ( (阴性选择阴性选择),),从而排除自身应答性从而排除自身应答性T T细胞克隆。细胞克隆。 诱导外周免疫耐受：非成熟诱导外周免疫耐受：非成熟DC（4 4）免疫耐受的诱导与维持）免疫耐受的诱导与维持3. Dc3. Dc的功能的功能Th0Th1细胞免疫细胞免疫IL-12IL-12 如：如：整理ppt24（二）单核（二）单核/巨噬细胞巨噬细胞 (Mo/M)单核细胞单核

11、细胞(Mo) 外周血外周血 M 组织组织 1、组成及分布、组成及分布(Mononuclear Phagocyte System, MPS)单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统整理ppt25 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：巨噬细胞脾与淋巴结：巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：

12、破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布整理ppt262、 M的表面标志的表面标志（2）膜抗原：提呈膜抗原：提呈AgMHC/类分子（静止时低水平）类分子（静止时低水平） （1）膜受体：识别膜受体：识别AgFcR/CR(C3bR/C4bR) / PRR / CKR （3）协同刺激分子：第二信号协同刺激分子：第二信号CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、ICAM-1整理ppt273、 M的的Ag提呈作用提呈作用特点特点 （1）摄取和加工力）摄取和加工力（2）提呈力较弱（提呈力较弱（MHC），），活活 化后明显增强；化后明

13、显增强；（3）仅激活已活化或记忆性）仅激活已活化或记忆性T细胞。细胞。整理ppt28（三）（三）B细胞细胞无吞噬功能，无吞噬功能，BCR特异性识别浓集和内化抗原特异性识别浓集和内化抗原或或 胞饮作用摄取抗原为主；胞饮作用摄取抗原为主；只提呈只提呈可溶性可溶性Ag；活化活化和和记忆性记忆性B细胞才能提呈细胞才能提呈Ag（静息（静息 状态不表达状态不表达CD80、CD86等共刺激分子）。等共刺激分子）。 Ag浓度较低浓度较低和和再次应答再次应答时重要作用；时重要作用；同时具有体液免疫效应细胞和同时具有体液免疫效应细胞和APC的重功能的重功能整理ppt29mIgmIg介导的介导的内吞内吞CRCR介导

14、的内介导的内吞吞FcRFcR介导的介导的内吞内吞吞饮吞饮吞噬吞噬外源性抗原的摄取方式外源性抗原的摄取方式被动吸附被动吸附整理ppt30整理ppt31整理ppt32第二节第二节 抗原的加工和提呈抗原的加工和提呈整理ppt33APC降解降解AgAg并加工成一定大小的多肽片段、并加工成一定大小的多肽片段、与与MHC分子分子，形成，形成pMHC再转运到再转运到APCAPC表面表面的过程。的过程。APC与与T细胞细胞接触接触过程中，表达于细胞表面过程中，表达于细胞表面的的pMHC被被T细胞细胞识别识别，形成，形成TCR-抗原肽抗原肽-MHC三元体，从而诱导三元体，从而诱导T细胞细胞的全过程。的全过程。整

15、理ppt34整理ppt35TCR的识别的识别整理ppt361、内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)根据抗原是否在根据抗原是否在APC内合成分类：内合成分类：2、外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)并非由并非由APC合成、来源于合成、来源于APC外的抗原。外的抗原。 eg.:细菌、细胞等细菌、细胞等在在APC内新合成的抗原。内新合成的抗原。eg.：病毒感染细胞：病毒感染细胞 细胞内合成的病毒蛋白细胞内合成的病毒蛋白 突变细胞突变细胞 细胞内合成突变蛋白细胞内合成突变蛋白一、一、APCAPC提呈抗原的分类提呈抗原的分类vReview整理ppt37整理p

16、pt38MHC类分子途径类分子途径内源性内源性Ag提呈途径提呈途径脂类抗原的脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径MHC类分子途径类分子途径外源性外源性Ag提呈途径提呈途径非经典的抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径vSummary二、二、APCAPC加工和提呈抗原的途径加工和提呈抗原的途径整理ppt39内源性内源性Ag主要通过主要通过MHC类分子途径类分子途径加加 工处理与提呈。工处理与提呈。参与细胞：所有参与细胞：所有有核细胞有核细胞。1 1、内源性抗原的加工与转运内源性抗原的加工与转运2 2、MHCMHC类分子的生成与组装类分子的生成与组装3 3、抗原肽抗原肽- MHC- MHC类分子复合

17、物的形成与类分子复合物的形成与AgAg提呈提呈（一）（一）MHC类分子途径类分子途径整理ppt401 1、内源性抗原的加工与转运、内源性抗原的加工与转运（一）（一）MHC类分子途径类分子途径n细胞内蛋白与泛素结合形成细胞内蛋白与泛素结合形成 泛素化蛋白，被泛素化蛋白，被蛋白酶体蛋白酶体降解降解n蛋白酶体（蛋白酶体（20S）：大分子蛋）：大分子蛋n白水解酶复合体，主要负责将白水解酶复合体，主要负责将 溶酶体外的蛋白质降解为多肽。溶酶体外的蛋白质降解为多肽。n免疫蛋白酶体（免疫蛋白酶体（26S）具有较强）具有较强 的酶活性，其的酶活性，其亚单位又称低分亚单位又称低分 子量多肽（子量多肽（LMP）整

18、理ppt41TAP（transporter associated with antigen processing）: 抗原加工相关转运物n位于内质网表面，nTAP1和TAP2各跨ER膜6次， 共同在ER膜上形成孔道nTAP选择性转运适合与MHC I类分子结合的含8-16个AA 的抗原肽（一）（一）MHC类分子途径类分子途径整理ppt422 2、MHCMHC类分子的生成与组装类分子的生成与组装n伴侣蛋白伴侣蛋白钙联蛋白、钙网蛋白和钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关相关 蛋白（蛋白（tapsin）参与参与链的折叠；链的折叠；链与链与2m组装组装 成成MHC I分子；保护分子；保护链不被降解；链不被降解

19、； Tapsin介导介导I类分子与类分子与TAP的结合的结合 n链、链、2m合成部位：合成部位：ER（一）（一）MHC类分子途径类分子途径整理ppt433 3、抗原肽、抗原肽- MHC- MHC类分子复合物的形成与类分子复合物的形成与AgAg提呈提呈抗原肽结合槽：抗原肽结合槽：1和和2功能区功能区内质网的氨基肽酶内质网的氨基肽酶（ERAP）:修剪修剪Ag肽肽羟基氧化还原酶羟基氧化还原酶 (Erp57)：催化：催化2功功 能区二硫键断裂和能区二硫键断裂和 重建重建（一）（一）MHC类分子途径类分子途径整理ppt44内源性内源性Ag蛋白酶体蛋白酶体降解降解Ag肽肽 (812个个aa)TAP转运转运

20、内质网腔内质网腔(类分子在此合成类分子在此合成)形成形成Ag肽肽:MHC类分子复合物类分子复合物Golgi 转运转运靶细胞膜表面靶细胞膜表面提呈提呈 CD8+ T-TCR Summary（一）（一）MHC类分子途径类分子途径整理ppt45内源性抗原通过内源性抗原通过MHC MHC 类分子途径类分子途径加工处理和提呈加工处理和提呈（一）（一）MHC类分子途径类分子途径整理ppt46 （二）（二）MHC类分子途径类分子途径外源性外源性Ag主要通过主要通过MHC类分子途径类分子途径加工处理与提呈。加工处理与提呈。1 1、外源性抗原的摄取与加工、外源性抗原的摄取与加工2 2、MHCMHC类分子的合成与

21、转运类分子的合成与转运3 3、 MHCMHC类分子的组装和抗原肽的提呈类分子的组装和抗原肽的提呈（二）（二）MHC II类分子途径类分子途径整理ppt47Ag降解场所：内体降解场所：内体/溶酶体溶酶体蛋白蛋白AgAPC摄入摄入初步降解初步降解多肽多肽 内体内体/ /吞噬溶酶体吞噬溶酶体Ag肽肽(1030个个aa) 转运转运 至至酶降解酶降解1. 外源性抗原的摄取与加工外源性抗原的摄取与加工内体内体 与与MC (溶酶体样细胞器溶酶体样细胞器) 融合融合整理ppt48内质网中新合成的内质网中新合成的MHC II分子与内质网膜上分子与内质网膜上Ia相关相关恒定链恒定链（Ia-associated i

22、nvariant chain，Ii）结合成）结合成( Ii)九聚体。九聚体。LiLi的主要功能的主要功能：u 促进促进MHC类分子类分子链与链与链组装和折叠链组装和折叠 及二聚体的形成；及二聚体的形成；u 促进促进MHC类分子通过类分子通过Golgi从从ER转运到转运到MC。u 阻止阻止MHC类分子与其他内源性多肽结合；类分子与其他内源性多肽结合；2. MHC 类分子合成与转运类分子合成与转运整理ppt492. MHC 类分子合成与转运类分子合成与转运整理ppt50CLIPMHC类分子相关的恒定链多肽类分子相关的恒定链多肽(class associated invariant chain pe

23、ptide)作用作用：封闭：封闭MHC类分子的抗原类分子的抗原 肽结合槽。肽结合槽。MCMC：MHC MHC 类分子小室类分子小室2. MHC 类分子合成与转运类分子合成与转运整理ppt513. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈类分子的组装和抗原肽的提呈HLA-DM分子分子：使使CLIPCLIP与抗原肽结合槽解离与抗原肽结合槽解离抗原肽结合槽：抗原肽结合槽： 1+1，结合，结合13-18 aa整理ppt523. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈类分子的组装和抗原肽的提呈整理ppt53 MHC类分子类分子 Ii (Ii)3 Ii 降解降解 ( MC ) CLIP HLA-DM 与与Ag肽结合槽解

24、离肽结合槽解离 抗原肽抗原肽-MHC类类 分子复合物分子复合物3. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈类分子的组装和抗原肽的提呈整理ppt54外源性外源性AgAPC摄入摄入蛋白酶降解蛋白酶降解Ag 肽肽(13-18aa)(Ii)3CLIP酸性环境、蛋白酶降解酸性环境、蛋白酶降解Ii IiHLA-DM降解降解CLIP(MCMC )MHC类分子类分子结合结合提呈提呈CD4+ T细胞细胞( (内体、溶酶体和内体、溶酶体和MC) )Summary（二）（二）MHC II类分子途径类分子途径整理ppt55外源性抗原通过外源性抗原通过MHC IIMHC II类分子途径类分子途径加工处理和提呈加工处理和提呈（

25、二）（二）MHC II类分子途径类分子途径整理ppt56 MHC类分子途径类分子途径 MHC类分子途径类分子途径AgAg来源来源 内源性内源性Ag 外源性外源性AgAgAg降解的胞内位置降解的胞内位置 蛋白酶体蛋白酶体 内体、溶酶体和内体、溶酶体和MCMC处理和提呈处理和提呈AgAg的细胞的细胞 所有有核细胞所有有核细胞 专职性专职性APCAgAg与与MHCMHC分子结合部位分子结合部位 内质网内质网 MCMC提呈抗原的提呈抗原的MHCMHC分子分子 MHC类分子类分子 MHC类分子类分子识别和应答细胞识别和应答细胞 CD8+T(主要为主要为Tc) CD4+T(主要为主要为Th)伴侣分子伴侣分子 TAP、钙联蛋白、钙联蛋白 Ii链、钙联蛋白链、钙联蛋白 表表11-2 MHC类分子和类分子和MHC II类分子途径比较类分子途径比较整理ppt57MHC类分子类分子 内源性抗原内源性抗原 MHC类分子类分子 外源性抗原外源性抗原 v MHC类分子能提呈外源性类分子能提呈外源性Ag（三）非经典的抗原提呈途径（三）非经典的抗原提呈途径 （MHC分子对抗原的交叉提呈）分子对抗原的交叉提呈）vMHC类分子也能提呈内源性类分子也能提呈内源性Ag（三）非经典的抗原提呈