慢性丙肝的RGT个体化治疗策略

1、慢性丙肝的慢性丙肝的RGT个体化治疗策略个体化治疗策略施光峰施光峰 教授教授丙肝治疗的发展历程丙肝治疗的发展历程2008SVR (%)1361010203040506070干扰素干扰素 48 周周1998 年年1派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林2002 年年7,8派罗欣派罗欣+利巴韦林利巴韦林2006年年980731. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998:1426-1432. 3. Lindsay K et al., Hepatology. 2001:395-40

2、3.4. 徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001:958-965. 6. Berak et al, EASL 2007,1st poster.7. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. 9. Diago M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 567派罗欣派罗欣单药单药每周一次每周一次2004 年年442志存高远，飞跃巅峰志存高远，飞跃巅峰

3、目前标准疗程是根据基因型分为目前标准疗程是根据基因型分为4848或或2424周周HCV 基因型基因型HCV-基因基因1型型定量定量HCV RNA检测检测HCV-2,3型型聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林800 mg/天天治疗治疗24周周聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林利巴韦林10001200 mg/天天第第12周定量周定量HCV RNA检测检测下降下降2 log停药停药或对治疗重新评估或对治疗重新评估下降下降 2 log 或或 HCV RNA ()治疗治疗48周周新的治疗观念新的治疗观念治疗中的应答预测工具治疗中的应答预测工具基因型是最重要的预测指标基因型是最重要的预测指

4、标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中，治疗过程中，0、4、12、24、48周时周时HCV RNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗助于更合理的进行个体化治疗基因型是治疗应答最重要的基线预测因子基因型是治疗应答最重要的基线预测因子1. Lee S, et al. J Hepatol 2002; 37: 5002. Roche data on file020406080100120140160180基因型基因型 (1型型 vs 非非1型型)治疗前病毒载量治疗前病毒载量

5、年龄年龄ALT值值组织学组织学种族种族 体重体重800 vs 1000 或或 1200 mg 利巴韦林利巴韦林 美国人美国人 vs 非美国人非美国人性别性别 Wald Chi-square接受派罗欣接受派罗欣治疗的病人治疗的病人EVR是获得是获得SVR的最重要预测因子的最重要预测因子86%(n=390) 65%(n=253)SVR14%(n=63) 3%(n=2) 所有病人所有病人(n=453) NPV=97%EVR是是否否EVR = HCV RNA低于检测限或下降 2 log10 NPV = 阴性预测值Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975派罗

6、欣派罗欣180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林 10001200 mg/天天020406080100SVR (%)87%52%n=120n=82RVR是一个有价值的预测因素是一个有价值的预测因素Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425RVR = 4周时HCV RNA 50 IU/mL派罗欣派罗欣180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林 10001200 mg/天天; 所有基因型患者所有基因型患者4周：周：HCV RNA 50 IU/mL4周：周： HCV RNA 下降下降2 log1030507090丙肝未来的治疗方向丙肝未来的治疗方向更合理的剂量更合理

7、的剂量更合适的疗程更合适的疗程新的治疗药物新的治疗药物治疗中应答指导个体化的用药方案（治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略）策略）在临床试验和日常实践中，派罗欣在临床试验和日常实践中，派罗欣联合利巴韦林获得了极好的联合利巴韦林获得了极好的SVR治疗中病毒学应答的重新定义治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应病毒学反应定义定义RVR* (super responders)4周时，周时，HCV RNA 转阴转阴 (50 IU/mL) EVR*CompleteEVR 4周时，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周时转阴周时转阴partial/slowEVR12周时，周时，HCV RNA

8、 阳性，但是相对于治疗阳性，但是相对于治疗前基线下降前基线下降 2 log10Non-EVR12周时，周时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值 EVR 12周时，周时，HCV RNA 转阴转阴 或者相对于治疗前或者相对于治疗前基线值下降基线值下降 2 log10 值值 * RVR = rapid virological response* EVR = early virological response治疗中病毒学应答的重新定义治疗中病毒学应答的重新定义病毒学反应病毒学反应定义定义RVR* 4周时，周时，HCV RNA 转阴转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR （完全（完全E

9、VR）4周时，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周时转阴周时转阴（低于检测低限（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR （部分（部分EVR）12周时，周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗阳性，但是相对于治疗前基线下降前基线下降 2 log10Non-EVR12周时，周时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值* RVR = rapid virological response* EVR = early virological response不同的病毒学反应模式不同的病毒学反应模式 HCV RNA下下降值降值 (IU/mL)EOTRSVR72448治治疗时间（周）疗时

10、间（周）012HCV RNA阴性阴性 (2 log10RVR = 在在4周时周时HCV RNA达到阴性达到阴性cEVR =在在12周时周时HCV RNA达到阴性达到阴性pEVR =在在12周时周时HCV RNA仍旧可检测，仍旧可检测，但是下降但是下降 2 log10 24RVR = 快快速病毒学应答速病毒学应答；cEVR = 完全早期病毒学应答；完全早期病毒学应答；pEVR =部分部分早期病毒学应答早期病毒学应答病毒病毒载量载量的下降速度与的下降速度与SVR有关有关固定疗程固定疗程检测限检测限 10 IU/mLlog HCV RNA时间时间 复发复发SVR01234567检测限检测限 50 I

11、U/mLHCV RNA阴性阴性HCV RNA阴性阴性基因基因1型患者型患者12周周HCVRNA转阴转阴(RVR和和cEVR)都可以达到很高的都可以达到很高的SVR率率Data from Studies 801 and 942. Roche data on file RVR:16%(90/569)cEVR:42%(240/569)pEVR:22%(128/569)No EVR:20%(111/569)SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111)SVR: 27% (34/128)SVR: 68% (162/240) 50 IU/mL 在在4周时周时(RVR) 50 IU/mL在

12、在12周时周时, 但是下降但是下降 2.0 log 值值 (pEVR)HCV RNA 病毒学应答病毒学应答:50 IU/mL在在12周时周时, 而且下降而且下降2.0 log (no EVR)派罗欣派罗欣 180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林1000/1200 mg/天，治疗天，治疗48周周若获得若获得RVR，48周的疗效将令人满意周的疗效将令人满意(SVR最高可达最高可达91)StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/daySVR (%)29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/2312234578Mea

13、n=80%1008060402006876684739183RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 n=PEGASYS 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140:

14、346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605若取得若取得cEVR，48周疗效周疗效SVR最高可达最高可达7765675877527376Mean=67%SVR (%)100806040200n=77/118

15、79/11860/10361/7930/5865/8838/50*Complete EVR = detectable HCV RNA at week 4 but HCV RNA 50 IU/mL at week 12StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/day1223456PEGASYS 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;

16、347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st

17、 EASL 2006; Abstract 605基因基因2/3型患者型患者EVR不是病毒学应答有效的不是病毒学应答有效的预测因子预测因子未达到未达到EVR: 3%EVR: 97%ACCELERATE研研究；究；派罗欣派罗欣 180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林800 mg/天，治疗天，治疗24周周Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340EVR = HCV RNA阴性或下降2 log10 基因基因2/3型患者型患者RVR是患者获得是患者获得SVR的有效的有效预测因子预测因子派罗欣派罗欣 180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林800 mg/

18、天，治疗天，治疗24周周SVR: 90% (370/410)RVR, HVL: 42%No RVR: 34%RVR, LVL:24%SVR: 49% (105/215)SVR: 94% (141/150)SVR: 88% (229/260) ACCELERATE and 942. Roche data on file 治疗治疗4周时周时50 IU/mL (RVR) and LVL (800 000 IU/mL)治疗治疗4周时周时800 000 IU/mL) 治疗治疗4周时周时50 IU/mL (No RVR)HCV RNA应应答答:LVL = 低病毒载量; HVL = 高病毒载量未来的医学需求

19、：未来的医学需求：基因基因1型型12周周HCV RNA未转阴的患者未转阴的患者病毒学应答缓慢的病人病毒学应答缓慢的病人(部分早期病毒学应答部分早期病毒学应答, pEVR)可能可能需要接受加强治疗需要接受加强治疗pEVR22%No EVR20%SVR: 5%SVR: 27%延长治疗疗程延长治疗疗程1、加大剂量、加大剂量2、新化合物、新化合物在基因在基因1型病人中探索延长疗程的治疗方案型病人中探索延长疗程的治疗方案研究研究: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顾性分析研究的回顾性分析 3项研究观察了项研究观察了派罗欣派罗欣 + 利巴韦林利巴韦林 48周周Vs72周疗程的周

20、疗程的治疗治疗13病例数病例数: 1338 CHC patients, 95% G1其中其中2项研究采用了低剂量的利巴韦林项研究采用了低剂量的利巴韦林 800mg/天天1,21项研究使用了标准剂量的利巴韦林项研究使用了标准剂量的利巴韦林 10001200 mg/天天31. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4512. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 10863. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 cEVR =

21、no RVR, 2 log 在在12周时的病毒学周时的病毒学应答应答三个研究的试验设计三个研究的试验设计 12 48 724 0Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg48 weeks72 weeks48 weeks72 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNRWeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomization1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snch

22、ez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390三个研究中获得完全三个研究中获得完全EVR和部分和部分EVR的患者比例的患者比例研究名称研究名称完全完全EVR n(%)部分部分EVR n(%)Berg et al.1 166/455 (36%)92/455 (20%)TeraVic-42132/326 (40%)56/326 (17%)Ferenci et al.*106/184 (58%)41/184 (22%)Complete EVR

23、= no RVR but HCV RNA 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mLSnchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196基因基因1型患者型患者取得取得pEVR者延长疗程能提高者延长疗程能提高SVR率率SVR (%)16%44%0102030405060708090100n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/天天33%46%Berg et

24、al. RBV 800 mg/天天52%69%Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天天48周周72周周* 90% and 88% of patients in 48 and 72-week groups infected with genotype 1, respectively Includes small number (10%) of G4 patients48 weeks32%18%Ferenci et al.RBV 1000/1200 mg/daySVR (%)010203040506070809010072 weeks n= 170 154 101 9

25、9 85 62 29%21%Berg et al. RBV 800 mg/day48%26%TeraVic-4* RBV 800 mg/daySnchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196基因基因1型患者型患者取得取得pEVR者延长疗程能降低者延长疗程能降低复发率复发率在基因在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案型病人中探索增加剂量的治疗方案增加药物剂量增加药物剂量增加利巴韦林的剂量增加利巴韦林的剂量增加派罗欣增加派罗欣的剂量的剂量派罗欣派罗欣 270 g/周治疗周治疗48周周派罗欣派罗欣 360 g/周诱导治周诱导治疗疗12周，随后派罗

26、欣周，随后派罗欣 180 g/周治疗，共计周治疗，共计48周周Randomization 2:1:1:2 (n=950) Study WeekPEGASYS 180 gFollow-up04824961236607284Follow-up360 gplus RBV*PEGASYS 180 gplus RBV*Follow-up360 gplus RBV*PEGASYS 180 gPEGASYS 180 gFollow-upplus RBV*REPEAT 研究设计研究设计*RBV dose: 1000/1200 mg/day聚乙二醇聚乙二醇-2b联合治疗无应答的丙肝患者使用派罗欣联合治疗无应答的

27、丙肝患者使用派罗欣联合利巴韦林再治疗的研究联合利巴韦林再治疗的研究增加剂量在增加剂量在聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2b (12KD)治疗治疗无效的病人中获得较高无效的病人中获得较高EVR率率派罗欣派罗欣 180 g/周周 + 利巴韦林利巴韦林 (n=469)派罗欣派罗欣 360 g/wk +利巴韦林利巴韦林 (n=473)病毒学病毒学应答应答 (%)病毒载量下降2log104562p0.0001010203040506070HCV RNA 600 IU/mL2542p85kg未来未来5年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案潜在潜在的抗病毒药物靶点的抗病毒药物靶点抗病

28、毒药物靶点抗病毒药物靶点NS4ACE1E2/NS1NS2NS3NS5ANS5BNS4B53RNA结结合位点合位点病毒外壳糖蛋白信号肽丝氨酸蛋白酶/解旋酶RNA依赖的RNA多聚酶内核糖体进入位点T54R155A156D168V36V170VX-950; SCH 503034VX-950; BILN2061VX-950; SCH 503034; BILN2061BILN2061VX-950SCH 503034S96N142S282C316M414M419P495T423R1479 (R1626)NM283HCV-796Non-nucleosides新化合物单药治疗引起耐药的报道新化合物单药治疗引起

29、耐药的报道1235674BaselineEOD14 daysFollow-up710 dayspost-dosingLong-termfollow-up37 monthspost-dosingMedian log HCV RNAVX-950 给药期给药期给药后观察给药后观察IC50 foldchangeWTWT1553636WT1555436/155156155361555436/155WT长期随访长期随访V36M/A/LR155K/T/S/MT54A36/155A156V/T36/1561471246466781WTKieffer T, et al. 41st EASL 2006; Abst

30、ract 12 EOD = end of dosingTime (days)派罗欣派罗欣联合联合VX-950导致病毒载量迅速降低，导致病毒载量迅速降低，且病毒不回升且病毒不回升HCV RNA 水平相对于基线值的平水平相对于基线值的平均改变均改变 (log10)治疗天数治疗天数5101535610042仅使用派罗欣仅使用派罗欣 (n=4)单用单用750mg VX-950 TID (n=8)派罗欣派罗欣 +VX-950 750 mg TID (n=8)有有6 至至 8 名患者在名患者在14天内检测不到天内检测不到HCV RNA水平水平未接受治疗的基因型 1患者Reesink H, et al. 4

31、1st EASL 2006; Abstract 737Peg-IFN-2b (12KD)联合联合SCH 503034的的抗抗病毒波动曲线病毒波动曲线Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201Treatment dayPegylated interferon alfa-2b (12KD) alone (n=22)Pegylated interferon alfa-2b (12KD) + SCH 503034 200 mg TID (n=12) Pegylated interferon alfa-2b (12KD) + SCH 503034 400 mg TID (n=12) 510151.52.530.50Mean HCV RNA change from baseline (log10)0