剂型及剂型因素对药物吸收的影响

1、剂型及剂型因素对药物吸收的影响剂型及剂型因素对药物吸收的影响 ( (一一) )崩解崩解 崩解崩解(disintegration)(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。成碎粒的过程。 - -除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。 - -固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，

2、有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。能影响药物疗效。 - -固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶出 (二二)溶出溶出 1、溶出度的测定溶出度的测定 溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。 -测定方

3、法测定方法 溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。 2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法(转篮法)、第二、三法(桨法)。 除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml(使药物保持较好的漏槽状态)，注入每个操作容器内，加温使介质温度保持在370.5，调整至规定转速并使其稳定。取供试品6个(片)分别投入6个转篮(容器)内，将转篮降入容器中，立即开始记时。除另有规定外，至45分钟时，在规定取样时间吸取溶液适量，立即经不大于0.8um微孔滤膜滤过，从取样至滤过应在30秒内完成，取滤液，依照各药品项下规定的方法测定，计算每个供试品的溶出量。 - -溶出介质溶出介质 溶出介质有人

4、工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件。 - -操作条件操作条件 操作容器为1000ml(第三法采用250ml)圆底烧杯，因为在圆底烧杯搅拌的过程中不会形成死角。转速的大小也应该保持一致，第一法与第二法规定50-200转/分，第三法规定25-100转/分。 2.溶出度溶出度参数参数进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的主要有目的主要有: : - -由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；放的规律； - -以体外若

5、干参数为指标，比较不同原料以体外若干参数为指标，比较不同原料( (粒度、晶型等的不同粒度、晶型等的不同) )、处方、工、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系； - -寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。三种不同片剂三种不同片剂(A(A、B B、C)C)和糖衣片和糖衣片D D的累积溶出百分率示意图的累积溶出百分率示意图 2.溶出度溶出度参数参数 (1)(1)单指数模型单指数模型)1 (kteyy303. 2lg)lg(ktyyyy y：为：为t t时间的累积溶出百分率。时

6、间的累积溶出百分率。用用k k值大小来衡量溶出快慢，值大小来衡量溶出快慢，k k越大，溶出越快。越大，溶出越快。常用相关系数常用相关系数r r来衡量该模型的适合程度。来衡量该模型的适合程度。 2.溶出度溶出度参数参数两种片剂半对数坐标图两种片剂半对数坐标图 (2)Higuchi(2)Higuchi方程方程 药物从固体骨架剂型中的释放规律药物从固体骨架剂型中的释放规律 HiguchiHiguchi方程常应用于药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂的释方程常应用于药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂的释药计算。药计算。 均一性骨架型固体制剂中，单位面积药物的释放量均一性骨架型固体制剂中，单位面积药物的释放量

7、Q Q与时间与时间t t的的关系为：关系为： Q Q = =D D(2(2A A - - C Cs)s)C Cs st t 1/21/2 在非均一多孔道骨架型固体制剂中，单位面积药物释放量在非均一多孔道骨架型固体制剂中，单位面积药物释放量Q Q与时与时间间t t的关系：的关系： Q Q=DD/ /(2(2A A - -CCs)s)C Cs st t 1/2 1/2 两个方程可简化为：两个方程可简化为： Q Q K KH H t t 1/21/2 2.溶出度溶出度参数参数 (3)Ritger-Peppas (3)Ritger-Peppas模型模型 是是8080年代由年代由RitgerRitger

8、和和PeppasPeppas在大量试验基在大量试验基础上总结而来。础上总结而来。 即：即：M Mt t/ /M M= =ktktn n 式中式中M Mt t/ /M M为药物在某一时间的累积释放分数为药物在某一时间的累积释放分数, ,以百分率表示，以百分率表示，t t为为释放时间，释放时间，k k为常数，为常数，n n为释放参数，为为释放参数，为Ritger-PeppasRitger-Peppas方程中表示释放方程中表示释放机制的特征参数，与制剂的骨架的形状有关。对于圆柱形制剂：机制的特征参数，与制剂的骨架的形状有关。对于圆柱形制剂： - -当当n 0.45n n 0.89 0.89 时，为骨

9、架溶蚀机制；时，为骨架溶蚀机制； - -当当0.45 n 0.890.45 n 0.66 n 0.66 时，药物即以零级动力学释放为主，而当时，药物即以零级动力学释放为主，而当n = 1 n = 1 时，药物释放完全呈现时，药物释放完全呈现零级动力学。零级动力学。 2.溶出度溶出度参数参数(4)(4)溶出曲线比较法溶出曲线比较法 MooreMoore和和FlannerFlanner提出一种非模型依赖数学方法提出一种非模型依赖数学方法-用变异因子用变异因子(difference factor,(difference factor,f f1 1) )与与相似因子相似因子(similarity fa

10、ctor,(similarity factor,f f2 2) )定量评价溶出曲线之间的差别。定量评价溶出曲线之间的差别。 计算计算f f1 1和和f f2 2值的公式分别为：值的公式分别为：1001t1tt1ntntRTRf10011log505 . 012ttt102ntTRWnf 式中式中n n为取样点数目，为取样点数目， 和和 分别为在分别为在t t时间点的参比制剂与待测制剂时间点的参比制剂与待测制剂平均累积溶出百分率，平均累积溶出百分率， 相似因子相似因子f f2 2注重具有较大溶出度差值的时间点，注重具有较大溶出度差值的时间点， 对评价两条溶出曲线中较大差对评价两条溶出曲线中较大差

11、异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。因此，异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。因此，f f2 2 方法已被方法已被美国美国FDAFDA和我国和我国SFDASFDA采纳，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似性。采纳，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似性。tRtT 2.溶出度溶出度参数参数评价两制剂相似性的标准是：评价两制剂相似性的标准是： - -如果如果f f1 1 落在落在0 01515之间，或之间，或 f f2 2 值在值在5050100100之间，且之间，且R Rt t和和T Tt t在任何时间点溶出度的平均在任何时间点溶出度的

12、平均误差不超过误差不超过15%15%，则表明两种制剂的溶出度相似或相同。，则表明两种制剂的溶出度相似或相同。 - -此外，进行溶出试验及数据处理时还应满足以下条件：此外，进行溶出试验及数据处理时还应满足以下条件： 每条溶出曲线至少采用每条溶出曲线至少采用1212个剂量单位个剂量单位( (如片剂如片剂1212片，胶囊片，胶囊1212粒粒) )进行测定；进行测定； 除除0 0时外，第时外，第1 1个时间点的变异系数不得过个时间点的变异系数不得过20%20%，从第，从第2 2个时间点至最后个时间点至最后1 1个时间点溶个时间点溶出结果的变异系数应小于出结果的变异系数应小于10%10%，方可采用溶出度

13、的均值；，方可采用溶出度的均值； 两个产品两个产品( (如试验制剂与参比制剂、变更前后、两种压力等如试验制剂与参比制剂、变更前后、两种压力等) )应在同样的条件下进应在同样的条件下进行试验行试验( (如需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行如需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行) )，两条曲线的时间点设置应当一致，两条曲线的时间点设置应当一致，至少应有至少应有3 3个点个点( (如对于速释制剂，可选择如对于速释制剂，可选择1515、3030、4545、60min60min，对于缓释制剂，可选择，对于缓释制剂，可选择1 1、2 2、3 3、5 5和和8h)8h)； 保证药物溶出保证药物溶出90%9

14、0%以上或达到溶出平台；以上或达到溶出平台； 计算计算f f2 2值时只能有一个时间点药物溶出达到值时只能有一个时间点药物溶出达到85%85%以上。以上。 如果制剂如果制剂15min15min内药物溶出达到内药物溶出达到85%85%以上，则不必进行溶出曲线比较。以上，则不必进行溶出曲线比较。 2.溶出度溶出度参数参数理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。溶出试验的实验设计要尽可能根据体外体内的相关性来制定溶出试验的实验设计要尽可能根据体外体内的相关性来制定中国药典中国药典20052005版二部附录中规定，普通片剂版二部附录中规定，普通片剂4545分钟内溶出的药物量必须达到分钟内溶出的药物量必须达到70%70%以上。以上。缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间缓控释制剂通常可按