群随机试验安医

1、群随机试验设计及其在群随机试验设计及其在公共卫生中的应用公共卫生中的应用刘刘 沛沛东南大学公共卫生学院东南大学公共卫生学院年年1212月月3131日日第一页，共31页。前言前言评价临床药物治疗效果时，对观察个体随机分组并设立对照进展研究的方法，即个体随机对照临床评价临床药物治疗效果时，对观察个体随机分组并设立对照进展研究的方法，即个体随机对照临床试验试验(IRCT)(IRCT)，已是医学界公认的评价干预措施是否有效的，已是医学界公认的评价干预措施是否有效的“金标准金标准(Gold Standard)(Gold Standard)特征：研究对象所承受的干预措施是治疗性的，如：药物、手术、放疗、介

2、入等，是这种个体化的特征：研究对象所承受的干预措施是治疗性的，如：药物、手术、放疗、介入等，是这种个体化的随机对照临床试验的一个鲜明特征。随机对照临床试验的一个鲜明特征。目的：观察干预对某一个体的有效性和平安性。目的：观察干预对某一个体的有效性和平安性。第二页，共31页。前言前言 公共卫生研究中，干预措施往往是非治疗性的，如：疫苗接种、安康宣教、生活方式改变、卫生照料制度改进等；观察的对象也不再是个体而往往是群体社区、学校、家庭等。因此其研究设计和数据分析与传统个体随机试验不同。 近年开展起来的群随机试验设计与统计分析方法为非治疗性干预措施的评价提供了一套新方法，并在国外已被逐渐认同为是进展非

3、治疗性干预措施评价的“金标准。第三页，共31页。何谓群随机试验？何谓群随机试验？群随机试验群随机试验(cluster randomization trial, CRT)是指将一些完好的社会群体，而不是将单个是指将一些完好的社会群体，而不是将单个观察个体随机分配到不同干预组的研究方法。有时也称成组随机试验观察个体随机分配到不同干预组的研究方法。有时也称成组随机试验(group randomization trails)。群随机的单元多种多样，可以小到家庭、病房、班级，大到学校、医院、工厂乃至整个社区。群随机的单元多种多样，可以小到家庭、病房、班级，大到学校、医院、工厂乃至整个社区。 也已见将运也

4、已见将运动队、部落、宗教团体和性倾向群体作为群随机单元的报道。动队、部落、宗教团体和性倾向群体作为群随机单元的报道。 第四页，共31页。区别于传统随机试验和整群抽样调查区别于传统随机试验和整群抽样调查群随机试验和传统随机试验间鲜明而重要的区别：群随机试验和传统随机试验间鲜明而重要的区别： 随机化单位和统计推断单位间的不一致随机化单位和统计推断单位间的不一致群随机试验和整群随机抽样调查的本质区别：群随机试验和整群随机抽样调查的本质区别： 整群抽样是从确定的总体中随机抽取一定数量的群整群抽样是从确定的总体中随机抽取一定数量的群, , 但并不涉及将这些群随机但并不涉及将这些群随机分配到不同组进展干预

5、试验。分配到不同组进展干预试验。 第五页，共31页。群随机试验的特点群随机试验的特点群间变异群间变异 同一群内个体的反响比不同群间个体的反响有更大的相似性，从而造成的群间变异是群随机同一群内个体的反响比不同群间个体的反响有更大的相似性，从而造成的群间变异是群随机试验有别于个体随机试验的主要特点，也是群随机试验的一个重要特征。试验有别于个体随机试验的主要特点，也是群随机试验的一个重要特征。在进展群随机试验设计与数据分析时，必须考虑到群变异。在进展群随机试验设计与数据分析时，必须考虑到群变异。造成群间变异的原因造成群间变异的原因第六页，共31页。群间变异的原因群间变异的原因群内观察个体的选择群内观

6、察个体的选择 某些重要的环境特征某些重要的环境特征 传染病在群体中传播的特征传染病在群体中传播的特征群内个体的互相影响群内个体的互相影响 第七页，共31页。为什么要采用群随机试验？为什么要采用群随机试验？ 满足伦理学要求满足伦理学要求降低研究费用降低研究费用控制实验污染控制实验污染Experimental Contamination) 从现有文献看，控制实验污染是最常见的原因从现有文献看，控制实验污染是最常见的原因 第八页，共31页。采用群随机试验实例采用群随机试验实例( (一一) )Sommer等报道的补充维生素等报道的补充维生素A对儿童死亡率影响的群随机试验中，印度尼西亚的对儿童死亡率影响

7、的群随机试验中，印度尼西亚的450个村庄被随机分配到维个村庄被随机分配到维A补充组和对照组。采用个体随机设计是不可行的，且很可能补充组和对照组。采用个体随机设计是不可行的，且很可能发生试验组误服抚慰剂，对照组误服维的实验污染。发生试验组误服抚慰剂，对照组误服维的实验污染。COMMIT试验试验:设置配对社区时，既考虑到社区间的间隔设置配对社区时，既考虑到社区间的间隔 不要太远，以免增加不要太远，以免增加调查、监测和干预上的难度，又不宜太近，以免在试验社区中进展的安康教育调查、监测和干预上的难度，又不宜太近，以免在试验社区中进展的安康教育活动影响到不开展安康教育活动的对照社区，有效降低了实验污染。

8、活动影响到不开展安康教育活动的对照社区，有效降低了实验污染。第九页，共31页。采用群随机试验实例采用群随机试验实例( (二二) )爱丁堡乳腺癌试验爱丁堡乳腺癌试验 随机选取社区医疗单位而不是个体病人作为实验组和对照组。随机选取社区医疗单位而不是个体病人作为实验组和对照组。 *事先无法得到完好的病人名单用于抽样的实际问题事先无法得到完好的病人名单用于抽样的实际问题 *随机选取病人将会产生实验污染随机选取病人将会产生实验污染 研究者认为，假设对照组妇女知道试验组妇女可得到定期医学检查，她们也将研究者认为，假设对照组妇女知道试验组妇女可得到定期医学检查，她们也将要求医生对其进展定期医学检查。要求医生

9、对其进展定期医学检查。在这个调查中对每个妇女进展随机分配根本就不会被全科医生和他们的病人所承受。在这个调查中对每个妇女进展随机分配根本就不会被全科医生和他们的病人所承受。第十页，共31页。采用群随机试验实例采用群随机试验实例( (三三) ) 一些现实问题也会影响对群随机设计的选择：一些现实问题也会影响对群随机设计的选择： Farr等研究某种滴鼻剂和抚慰剂对降低呼吸道疾病发病率的效果，随等研究某种滴鼻剂和抚慰剂对降低呼吸道疾病发病率的效果，随机分配的单元是家庭而非个人，他们认为将家庭成员安排在同一治疗组内会进机分配的单元是家庭而非个人，他们认为将家庭成员安排在同一治疗组内会进步顺从性。步顺从性。

10、传染病的人群研究中常常需要采用群随机设计：传染病的人群研究中常常需要采用群随机设计： 根据免疫学原理，有些没有注射疫苗的人因群体免疫的效应而得到了免疫保护根据免疫学原理，有些没有注射疫苗的人因群体免疫的效应而得到了免疫保护 ，在减毒活疫苗的人群试验中这一现象尤其突出。在减毒活疫苗的人群试验中这一现象尤其突出。 因此，对这类试验，随机分配个体是不适宜的。因此，对这类试验，随机分配个体是不适宜的。第十一页，共31页。误用传统试验设计与统计方法分析群随机试验不良后果误用传统试验设计与统计方法分析群随机试验不良后果 将合适于分析个体随机试验的统计方法应用于分析群随机试验实际上是在玩弄一种自我欺骗的数字

11、游戏，这样的分析结果不应被承受。 - 美国流行病学家Gounfield 这是因为，群内各个体间存在互相影响，是非独立的，这样就不能采用传统统计方法进展样本含量估计和数据分析。 传统的样本含量估计公式将低估群随机试验的样本含量，结果往往是抽取的研究对象太少，研究的把握度太低而不能得出预期结果； 传统统计方法的数据分析意味着已假定群内个体间互相独立，无群间变异，这将导致一个P值偏小的分析性偏性，得到了一个虚假的统计显著性结果。举例 第十二页，共31页。表表1 1试验组和对照组各试验组和对照组各1212所学校随访所学校随访2 2年后学生吸烟情况年后学生吸烟情况 合计吸烟率合计吸烟率:不吸烟一代组不吸

12、烟一代组 ; 现有课程组现有课程组 第十三页，共31页。表表2 传统传统2检验与群随机试验检验与群随机试验2检验结果比较检验结果比较 上例说明：应用传统的统计方法进展群随机试验的数据分析，将导致P值偏小的分析性偏性，得到了一个虚假的统计显著性果。第十四页，共31页。群随机试验在疫苗临床试验中的应用第十五页，共31页。疫苗临床试验的特点疫苗临床试验的特点接种疫苗不仅能保护个体免于感染，而且即使在仍有一定比例的人并未产生免疫力的条件下，也能在社区接种疫苗不仅能保护个体免于感染，而且即使在仍有一定比例的人并未产生免疫力的条件下，也能在社区程度上阻止疾病的传播。程度上阻止疾病的传播。因此，对疫苗免疫效

13、果的评价，不仅要考虑个体效应而且要考虑群体效应因此，对疫苗免疫效果的评价，不仅要考虑个体效应而且要考虑群体效应Herd effects).Herd effects).第十六页，共31页。大规模疫苗试验大规模疫苗试验III,IV期效果评价期效果评价 直接效应：疫苗直接作用于被接种者直接效应：疫苗直接作用于被接种者总效应总效应 间接效应：疫苗的接种间接保护了未间接效应：疫苗的接种间接保护了未 接种者群体免疫，接种者群体免疫，HI)HI)IRTs: IRTs: 只能评价直接效应，低估了总效应。只能评价直接效应，低估了总效应。CRTsCRTs：既能估计直接效应也能估计间接效应。：既能估计直接效应也能估

14、计间接效应。Born(2005)Born(2005)提出两程度随机方法提出两程度随机方法 Double radomization procedure)Double radomization procedure)第十七页，共31页。第十八页，共31页。如何选择如何选择IRTs,CRTs, pCRTsIRTs,CRTs, pCRTs1 1、疫苗间接效应和总效应评价的重要性；、疫苗间接效应和总效应评价的重要性；2 2、划定流行病试验单位的才能；、划定流行病试验单位的才能；3 3、亚组间传播概率的同质性；、亚组间传播概率的同质性；4 4、个体随机施行的可行性；、个体随机施行的可行性；5 5、群随机组织

15、施行的可行性；、群随机组织施行的可行性；6 6、样本含量。、样本含量。第十九页，共31页。第二十页，共31页。实例：使用群随机试验评价流感疫苗实例：使用群随机试验评价流感疫苗 免疫效果免疫效果JAMA. JAMA. 目的：为了评价使用流感疫苗免疫儿童和青少年岁是否目的：为了评价使用流感疫苗免疫儿童和青少年岁是否 能保护社区其别人群。能保护社区其别人群。方法：采用群随机试验选择方法：采用群随机试验选择4949个社区中的个社区中的947947名岁的青少年名岁的青少年 在盲态条件下按所在社区随机给予流感疫苗和甲肝疫苗，在盲态条件下按所在社区随机给予流感疫苗和甲肝疫苗，23 23 56 56个社区成员

16、不给予接种。随访个社区成员不给予接种。随访.11-.6.11-.6.结果：疫苗覆盖率，流感：结果：疫苗覆盖率，流感：83%83%，甲肝：，甲肝：79%79%； 在未接种者中，流感疫苗组在未接种者中，流感疫苗组3.1%3.1%，甲肝疫苗组，甲肝疫苗组7.6% 7.6% 防护率防护率61%61%; ; 在所有的研究对象中，流感疫苗组在所有的研究对象中，流感疫苗组4.5%4.5%，甲肝疫苗组，甲肝疫苗组10.6%10.6%， 总防护率总防护率59%59%; ;结论：使用流感疫苗免疫儿童和青少年可显著保护社区的未免疫居结论：使用流感疫苗免疫儿童和青少年可显著保护社区的未免疫居 民，从而有效阻断流感在社

17、区程度上的传播。民，从而有效阻断流感在社区程度上的传播。第二十一页，共31页。实例实例2 2 口服霍乱疫苗的有效性和平安性评价口服霍乱疫苗的有效性和平安性评价 群随机双盲抚慰剂对照试验群随机双盲抚慰剂对照试验(Lancet,)(Lancet,)目的：评价改进霍乱疫苗对印度流行区人群有效性和平安性目的：评价改进霍乱疫苗对印度流行区人群有效性和平安性方法：方法：107 774107 774名研究对象按居住地随机分配到试验组名研究对象按居住地随机分配到试验组 n=52 212,k=1966n=52 212,k=1966和对照组大肠杆菌和对照组大肠杆菌K12, n=55 K12, n=55 562,k

18、=1967 562,k=1967，在盲态下给予试验组和对照组，在盲态下给予试验组和对照组2 2次口次口 服剂量，随访服剂量，随访2 2年。年。结果：试验组：结果：试验组：20, 20, 抚慰剂组：抚慰剂组：6868；保护效率：；保护效率：67% 67% ， 99% 99%下限下限 35% 35%， 结论；改进法平安有效，可用于结论；改进法平安有效，可用于1-51-5岁流行区儿童霍乱预防岁流行区儿童霍乱预防第二十二页，共31页。实例实例3 3、群随机试验在伤寒疫苗效果观察中的、群随机试验在伤寒疫苗效果观察中的 应用研究应用研究IVI,IVI,中国广西中国广西方法采用群随机试验方法确定试验组和对照

19、组所需样本方法采用群随机试验方法确定试验组和对照组所需样本, ,并组织施行大规模疫苗接种并组织施行大规模疫苗接种, ,在试验组接种伤寒在试验组接种伤寒Vi Vi 疫苗、对照组接种流脑疫苗。疫苗、对照组接种流脑疫苗。结果根据组群随机试验方法计算共需要观察对象结果根据组群随机试验方法计算共需要观察对象96 12196 121人人, ,分为分为108 108 个群。根据群大小、地理位置个群。根据群大小、地理位置( (城乡城乡) ) 及性质及性质( (学校、机关、厂矿、人口特征学校、机关、厂矿、人口特征) ) 分层配对分层配对, ,确定试验组为确定试验组为5353个群共个群共44 05444 054人

20、人, ,对对照组为照组为54 54 个群共个群共48 4248 42人。对两组主要混杂因子人。对两组主要混杂因子( (年龄、性别、居住地点、主要人群的经济收入、年龄、性别、居住地点、主要人群的经济收入、受教育程度、主要职业受教育程度、主要职业) ) 进展分析进展分析, ,发现两组间具有较好的平衡性。发现两组间具有较好的平衡性。结论群随机试验应用于大规模疫苗效果观察试验结论群随机试验应用于大规模疫苗效果观察试验, ,能较好地能较好地 控制组间混杂因子控制组间混杂因子, ,使干预效果得到科学使干预效果得到科学评价评价; ;施行也比较简施行也比较简 单单, ,被干预对象容易承受被干预对象容易承受,

21、,可行性好。可行性好。第二十三页，共31页。专著介绍专著介绍近年来，群随机试验因其能有效控制试验污染并显著降低试验费用在国外得到较为广泛的应用。近年来，群随机试验因其能有效控制试验污染并显著降低试验费用在国外得到较为广泛的应用。 ?公共卫生研究中群随机试验设计与分析方法公共卫生研究中群随机试验设计与分析方法? 西安大概大学西安大概大学 Allan Donner 教授主编教授主编 东南大学东南大学 刘刘 沛沛 教授翻译教授翻译 科学出版社科学出版社 2006年年6月月 出版出版第二十四页，共31页。专著介绍专著介绍 该书为国际上第一本系统介绍群随机试验方法的专著，具有两个特点：该书为国际上第一本

22、系统介绍群随机试验方法的专著，具有两个特点： 一、系统性和完好性一、系统性和完好性 第第1-51-5章是对群随机试验的一般性介绍，包括群随机试验的根本概念、开展史、研究设计、章是对群随机试验的一般性介绍，包括群随机试验的根本概念、开展史、研究设计、样本含量估计、群随机试验涉及的伦理学问题等；第样本含量估计、群随机试验涉及的伦理学问题等；第6-96-9章阐述了群随机试验的统计分析方法，重点介绍了二项章阐述了群随机试验的统计分析方法，重点介绍了二项分类资料、计量资料、等级资料和随访资料的分析方法；最后，还详细介绍了群随机试验研究报告的撰写原那分类资料、计量资料、等级资料和随访资料的分析方法；最后，

23、还详细介绍了群随机试验研究报告的撰写原那么与本卷须知。么与本卷须知。 二、理论亲密联络实际，在阐述新的概念和介绍统计方法时，引入了大量的公共卫生实例，这些实例对实际工作二、理论亲密联络实际，在阐述新的概念和介绍统计方法时，引入了大量的公共卫生实例，这些实例对实际工作者具有重要的启发和引导作用。者具有重要的启发和引导作用。 因此，本书既可作为公共卫生研究工作者的参考书也可作为公共卫生专业学生的教科书。因此，本书既可作为公共卫生研究工作者的参考书也可作为公共卫生专业学生的教科书。第二十五页，共31页。第二十六页，共31页。随机化单位和统计推断单位间的不一致随机化单位和统计推断单位间的不一致Fish

24、er 在创立实验设计理论时假定：在实验研究中在创立实验设计理论时假定：在实验研究中,被随机化的单位就是分析单被随机化的单位就是分析单位位,并在此根底上建立了一系列传统的统计分析方法并在此根底上建立了一系列传统的统计分析方法群随机试验的随机化单位是群体群随机试验的随机化单位是群体,而统计推断单位常常是个体。而统计推断单位常常是个体。 如：在评价社区干预对重度吸烟者的戒烟效果时如：在评价社区干预对重度吸烟者的戒烟效果时,随机化单位是社区随机化单位是社区,而统计分析单而统计分析单位那么为吸烟者的年龄、性别、教育程度、抽烟状态等个体指标。位那么为吸烟者的年龄、性别、教育程度、抽烟状态等个体指标。 第二十七页，共31页。群内观察个体的选择造成群间变异群内观察个体的选择造成群间变异在群单元为医疗单位的群随机试验中，选择到某一医疗单位就诊的病人，其特征可能与他们医生的在群单元为医疗单位的群随机试验中，选择到某一医疗单位就诊的病人，其特征可能与他们医生的年龄和性别有关，而病人的特征常常与治疗的效果有关。这样，由于病人对医疗单位的选择，在这年龄和性别有关，而病人的特征常常与治疗的效果有关。这样，由于病人对医疗单位的选择