新版GMP的主要变化及对质量保证体系的要求

1、新版新版GMP的主要变化及对质量的主要变化及对质量保证体系的要求保证体系的要求陕西省药品不良反应监测中心陕西省药品不良反应监测中心王力王力2010 .7 南京南京主要内容：主要内容： 一、质量管理与药品生产的关系 二、新版GMP的主要变化 三、应对的措施 四、对质量保证体系的要求一、质量管理与药品生产的关系一、质量管理与药品生产的关系我们的任务我们的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保： 产品药品： - 安全性 - 有效性 - 均一性 - 内在稳定性 药品的质量风险：药品的质量风险： 第一类是设计质量风险。 在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 设计工艺转化为生产工艺困难。 第二类

2、是生产质量风险。 原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。 第三类是用药质量风险 使用过程中误用、错用、滥用等 或使用方法不正确。质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错： 质量源于设计 质量源于生产 仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的USPUSP注射剂无菌测试结果注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%159

3、6.1%99.8%3099.9%100.0%质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 现有的硬件、软件条件不能保证 只有不断的提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量必须万无一失。 我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，不代表我国现行规定并不影响产品质量。质量管理与药品生产的关系质量管理与药品生产的关系 GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针、每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。二、新版二、新版GMP的起草思路与主要变化的起草思路与主要变化GMP修订的准备修订的准备 2

4、0052005年国内外年国内外GMPGMP标准对比调研标准对比调研回顾了我国实施回顾了我国实施GMPGMP的情况的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMPGMP现现状与特点状与特点对我国对我国GMPGMP修订的指导思想、参照标准、修订的指导思想、参照标准、GMPGMP的的框架和具体内容提出了建议框架和具体内容提出了建议 GMP修订的过程修订的过程 20092009年年5 5月调研月调研吉林、陕西、四川和江苏吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂无菌制剂、生物制品、中药制剂 20092009年年7 7月部分省的企业讨论月部分省的企业讨论 2009

5、2009年年9 9月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿 20092009年年1111月讨论修订月讨论修订 20092009年年1212月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿GMP修订的指导思想修订的指导思想 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密；在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获在经济上考虑

6、投资能够在药品质量和安全方面获得收益。得收益。新版新版GMP框架框架GMPGMP基本要求基本要求无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品血液制品血液制品中药制剂中药制剂放射性药品放射性药品医用气体医用气体中药饮片中药饮片确认和验证确认和验证计算机系统计算机系统原辅料和包装材原辅料和包装材料的取样料的取样参数放行参数放行药用辅料药用辅料新版新版GMP的主要特点的主要特点 强调了指导性、可操作性和可检查性强调了指导性、可操作性和可检查性 ；强调系统性和流程性强调系统性和流程性强调文件化的质量保证体系强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求强调验证是质量保证系统的基础强调验证是质量保证系

7、统的基础 验证要求贯穿各个章节强调风险控制是各个关键环节的控制目标强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定主要变化：人员与机构主要变化：人员与机构 设置关键人员：设置关键人员： 企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）受权人（产品放行责任人） 企业负责人的职责企业负责人的职责 生产、质量负责人的职责生产、质量负责人的职责 独立职责独立职责 共同质量职责共同质量职责主要变化：厂房与设施主要变化：厂房与设施 增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生防止污染、交叉污染、混淆和差

8、错的发生 根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求与非药用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用洁净等级的变化，采用ISO 14644标准标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为不同洁净等级直接的压差为10Pa 扑尘装置硬性规定的取消扑尘装置硬性规定的取消主要变化：厂房与设施主要变化：厂房与设施 我国现行我国现行GMPGMP规定，不同空

9、气洁净度等级相规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于邻洁净室之间的静压差应大于5Pa5Pa，洁净区，洁净区与非洁净区之间的静压差应大于与非洁净区之间的静压差应大于10Pa10Pa。主要变化：厂房与设施主要变化：厂房与设施 此规定是人为的，我国执行的计量单位为此规定是人为的，我国执行的计量单位为公制单位，故长度的最小刻度为公制单位，故长度的最小刻度为1mm1mm，1mm1mm水柱等于水柱等于10Pa10Pa。专家们经测试认为：人的。专家们经测试认为：人的眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，1mm1mm的的一半即一半即O.5mm, O.5mmO.5mm,

10、O.5mm水柱为水柱为5Pa5Pa。（。（ 1mm 1mm 汞柱为汞柱为133 .322Pa 133 .322Pa ）主要变化：厂房与设施主要变化：厂房与设施 在英、美等国家，执行的是英制单位。其在英、美等国家，执行的是英制单位。其长度单位的最小刻度为长度单位的最小刻度为0.10.1英吋，英吋， 0.10.1英吋英吋等于等于2.54mm2.54mm。故规定洁净区与非洁净区的。故规定洁净区与非洁净区的静压差为静压差为25.4Pa25.4Pa，相邻洁净室之间的静压，相邻洁净室之间的静压差为差为12.7Pa12.7Pa。主要变化：设备主要变化：设备 强化了设备的清洗和存放要求强化了设备的清洗和存放要

11、求 强化了计量校验的管理强化了计量校验的管理 校准的概念提出校准的概念提出 失效、失准的计量仪表的控制失效、失准的计量仪表的控制 制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求行了具体要求 注射水贮存方式的变化注射水贮存方式的变化 水系统的日常监测与趋势分析水系统的日常监测与趋势分析主要变化：物料与产品主要变化：物料与产品 物料管理的范围扩大物料管理的范围扩大 由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品 物料管理基础管理的强化物料管理基础管理的强化 物料代码物料代码 物料标示物料标示 物料的贮存条件与物料的贮存

12、要求的一致物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致 物料的贮存管理物料的贮存管理 增加特殊物料的管理的细化要求增加特殊物料的管理的细化要求 印字包装材料的管理印字包装材料的管理 物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制主要变化：验证与确认主要变化：验证与确认 新概念的提出新概念的提出确认、验证状态维护、验证主计划确认、验证状态维护、验证主计划 验证寿命周期的控制验证寿命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQDQ-IQ-OQ-PQ 验证技术要求的提出验证技术要求的提出设备验证、工艺验证、清洁验证设备验证、工艺验证、清洁验证主要变化：验证与确认主要变化：验证与确认

13、第一百五十七条第一百五十七条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。主要变化：文件管理主要变化：文件管理 文件管理的范围增加文件管理的范围增加增加记录和电子管理的要求增加记录和电子管理的要求 文件管理系统的严谨性控制文件管理系统的严谨性控制强调质量部对强调质量部对GMPGMP文件管理的责任文件管理的责任文件和记录的保存时限规定文件和记录的保存时限规定 各类文件编写的具体内容的明确各类文件编写的具体内容的明确主要变化；生产管理主要变化；生产管理 将原卫生管理的内容纳入生产管理将原卫生管理的内容纳入生产管理 针对生产过程的质量风险提出控制要求针对生产过程的质量风险提出控制要求 污染与交叉污染的预

14、防污染与交叉污染的预防 差错的预防差错的预防 提出生产过程控制的要求提出生产过程控制的要求主要变化：质量控制与质量保证主要变化：质量控制与质量保证 引入质量保证、引入质量保证、GMPGMP与与QCQC的概念的概念QAQAGMPGMPQCQC的关系的关系 强化实验室控制强化实验室控制规范实验室的流程规范实验室的流程强调对实验室关键环节的控制强调对实验室关键环节的控制强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性 建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度力度主要变化委托生产与委托检验本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实本

15、规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的确如：新修订的生产监督管理办法生产监督管理办法等；等；在在GMPGMP规定了委托方、受托方的责任；规定了委托方、受托方的责任；规范了委托生产、委托检验合同的内容。规范了委托生产、委托检验合同的内容。三、应对的措施三、应对的措施几个关键问题的分析几个关键问题的分析 关于非最终灭菌的无菌制剂核心区域的控制。 关于风险管理应用提出。开放式洁净室开放式洁净室开放式洁净室开放式洁净室被动式RABS主动式RABSRABS+(加强型进入受限屏障系统加强型进入受限屏障系统) 原理

16、原理关闭阀门后可以实施封闭系统充气、熏蒸、表面消毒以消除微生物污染HVAC高效过滤器灌装装置100级(ISO5)传送带西林瓶灌装头B级(ISO7)A 级RTP对接原理对接原理 RTP无菌传输口胶塞无菌隔离传输方案胶塞无菌隔离传输方案-1胶塞无菌隔离传输方案胶塞无菌隔离传输方案-2-21. 胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。2. 灭菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入RABS。3. 在RABS内用手套开内包装，之后加到灌装机的胶塞加料斗内。胶塞无菌隔离传输方案胶塞无菌隔离传输方案-2-2胶塞无菌隔离传输方案-3胶塞无菌隔离传

17、输方案-3 冻干系统自动进出料装置AGV自动进出料小车自动进出料小车方案三维效果图方案三维效果图固定式自动出料录像固定式自动出料录像未来的变化未来的变化我们常说： 写好你要做的，做好你所写的，记好你所做的。写的依据是什么？质量风险管理就是写好的依据。应对的措施应对的措施 质量风险管理作为质量体系的一部分：应对的措施应对的措施1、产品年度回顾：对关键工艺和产品关键质量属性进行文件回顾，应考虑、评估、降低并记录任何新生产的风险。推荐使用工具：控制图、趋势图、过程能力分析。应对的措施应对的措施2、投诉管理：通过投诉发生的严重程度和频率进行趋势分析，及优先分级。而且，每个投诉报告中须进行投诉关键性评估

18、，以确保考虑、评估、降低并记录任何新生产的风险。对于不符合质量标准的产品，应进行健康危害评估。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施3、合同管理：通过质量风险管理，可确定合同方所承担的关键过程。对高风险的领域应关注审计及其他资源的投入。推荐使用工具：失效模式和影响分析、优先级。应对的措施应对的措施4、纠正预防措施（CAPA）：质量风险管理在CAPA系统中的应用主要通过对CAPA的趋势分析以及优先区分。通过风险评估确定CAPA分级。其次，CAPA回顾报告有利于对出现问题的流程进行关键性分析及过程知识回顾。回顾中常会问到如下问题：“我们是否真正了解，确保流程始终一

19、致最关键的是什么？”回顾的结果可能导致识别出流程中其他关键参数。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析、根本原因分析。应对的措施应对的措施5、文件和记录管理：用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划。推荐使用工具：优先级。应对的措施应对的措施6、内审：用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的审计。同时可运用质量风险管理对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。推荐使用工具：帕累托图、控制图、相关分级/风险指数应对的措施应对

20、的措施7、变更管理：用于变更分级以及变更影响的风险评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估。推荐使用工具：优先矩阵、关键性分析、决策树。应对的措施应对的措施8、管理审评；一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包扩：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果。推荐使用工具：管理行动计划、控制图。应对的措施应对的措施9、物料和产品的释放：基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释

21、放。必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。推荐使用工具：关键性分析、控制图、失效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析。应对的措施应对的措施10、人员组织、培训及资质：进行关键性评估确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源。推荐使用工具：失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。应对的措施应对的措施11、产品召回：通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。推荐使用工具：健康危害评估。应对的措施应对的措施12、法规事物过程：在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性

22、的潜在风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、相关分级/风险指数。应对的措施应对的措施13、验证管理：通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟。应对的措施应对的措施 质量风险管理作为生产系统的一部分：应对的措施应对的措施14、工艺设备的清洗：通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的。应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗

23、过程有效，则可以实施免检。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图。应对的措施应对的措施15、清洁验证：通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图。应对的措施应对的措施16、产品制造：通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品的关键质量属性。这些步骤或操作都将是“关键的”。然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。推荐使用工具：关键性分析、失效模式

24、和影响分析、趋势图。应对的措施应对的措施17、工艺验证：通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析。应对的措施应对的措施 质量风险管理作为设施和设备的一部分：应对的措施应对的措施18、工艺设备校验：基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频率还应考虑器件的关键性及性能。推荐使用工具：关键性分析、决策树、趋势图及控制图。应对的措施应对的措施19、计算机系统验证：用来确定验证的范围，比如，关键性能参数的确定，需要

25、与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测试的方法，以及电子记录及签名的可靠性。推荐使用工具：决策树、过程失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施20、生产和仓储环境控制：确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到产品的最终使用（如口服、局部、无菌的等），微生物限度，物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如，使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。推荐使用工具：过程关键性分析、过程失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施21、设施、设备和公用系统的维护：基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统

26、相关的关键性分析进行QRM的应用。基于关键性及性能确定适当的维护频率。推荐使用工具：关键性分析、决策树、相关分级/风险因子、可靠性分析。应对的措施应对的措施22、设施、设备和公用系统的确认：有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。推荐使用工具：危害性分析、决策树、失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施 质量风险管理作为物料管理系统的一部分：应对的措施应对的措施23、产品销售：在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施24、物料控制：通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风险降低的

27、物料。另外，新的或变更的产品/过程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评估、降低和风险记录。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施应对的措施25、供应商管理：应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分数，基于风险分析评估进行质量审计周期的矩阵确定，对于提供产品/服务的关键供应商会进行更高频率的审计。另外，可应用于定义审计发现项的严重程度。对发现项的趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取的更有利的纠正预防措施。推荐使用工具：帕累托图、决策矩阵、相关分级/风险因子。应对的措施应对的措施 质量风险管理作为包装标签系统的一部分：应对的措施应对的措施26、物料包装和标签控

28、制：通过风险分析识别出高风险领域，且通过风险降低或采取其他控制措施防止失效。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施应对的措施27、印字包材管理：基于质量风险管理，对印字包材内容的起草，审核以及审批，和供应链中涉及的所有步骤进行流程化管理。须特别注意对主文件，来料控制以及变更控制的审核与批准。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施应对的措施28、物料包装和标签下发：通过风险分析识别出高风险领域，风险降低和避免混淆。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施应对的措施 质量风险管理作为质量控制系统的一部分：应对的措施应对的措

29、施29、稳定性管理：基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关管理层。推荐使用工具：回归分析、假设检验、趋势图。应对的措施应对的措施30、仪器的确认与校验：基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。仪器确认过程中QRM有助于检验过程中基于使用的关键性来确定确认的范围和程度。推荐使用工具：决策树、趋势图、控制图、风险评估、失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施31、样品控制：通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。推荐使用工具

30、：失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施31、标准管理：基于使用物料的关键性，关键物料的标准通常应比非关键性物料更详细。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析。应对的措施应对的措施 质量风险管理为文件的制定提供了依据，解决了文件系统目的性的问题。 文件是干什么用的？ 设备半年大修，一季度检修等等。 供应商审计内容不全。 关键设备的验证。GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响征求意见稿）对制药生产企业的影响系统系统现状现状对策对策设施设施工艺布局工艺布局辅助生产区域的缺陷辅助生产区域的缺陷洁净等级洁净等级改造与扩建的决策改造与扩建的决策概念设计概念设计提前决策提前决策设备设备缺乏缺乏S

31、IPSIP和和CIPCIP装置装置密闭性设计密闭性设计设备可靠性设备可靠性验证的深度不够验证的深度不够计量管理技术缺乏计量管理技术缺乏工艺与物流搬运的分析工艺与物流搬运的分析URSURS的编制的编制验证的组织（验证的组织（URS-RMS-DQ-URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)IQ-OQ-PQ)人员人员风险意识和手段缺乏风险意识和手段缺乏系统意识缺乏系统意识缺乏培训培训参观参观GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响征求意见稿）对制药生产企业的影响系统系统现状现状对策对策清洁技术清洁技术清洁技术没有设计清洁技术没有设计手段和方法没有验证手段和方法没有验证SOPSOP的不严谨性的不严谨性Q

32、bDQbD的引入的引入设备选型设备选型厂房设计的辅助区域的设计厂房设计的辅助区域的设计适宜的清洁剂和、消毒剂、适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用杀孢子剂的使用工艺和生产工艺和生产缺乏工艺分析和学习缺乏工艺分析和学习没有工艺转移控制没有工艺转移控制PBRPBR与工艺验证的不同与工艺验证的不同步，并缺乏深度步，并缺乏深度工艺参数的控制与追随工艺参数的控制与追随工艺的分析与理解工艺的分析与理解关键质量属性指定关键质量属性指定工艺验证策略修订工艺验证策略修订设备的选型与工艺参数控制设备的选型与工艺参数控制BPRBPR修订修订GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响征求意见稿）对制药生产企业的影响系

33、统系统现状现状对策对策质量保证系质量保证系统统QAQA定位不清楚定位不清楚没有建立系统的没有建立系统的QAQA工作流工作流程（变更控制、偏差处理）程（变更控制、偏差处理）质量信息系统（质量信息系统（KPIKPI系统、系统、系统回顾）系统回顾）CAPACAPA机制没有建立机制没有建立关键流程的建立关键流程的建立QAQA人员的补充与培训人员的补充与培训质量信息数据库的建立质量信息数据库的建立实验室控制实验室控制取样管理严谨性不够取样管理严谨性不够质量标准与方法学验证没质量标准与方法学验证没有有效实施有有效实施OOSOOS没有有效实施没有有效实施稳定性实验管理有效性不稳定性实验管理有效性不够够实验室

34、控制的关键流程建实验室控制的关键流程建立立取样管理取样管理质量文件管理质量文件管理方法学验证方法学验证OOSOOS管理管理下一步的建议下一步的建议 意识与观念的转化意识与观念的转化 硬件改造的战略分析、评价与决策硬件改造的战略分析、评价与决策 法规变化的充分理解与分析法规变化的充分理解与分析 现状的调研现状的调研 工作策略的制定与计划制定工作策略的制定与计划制定 概念设计或规划设计的先期开展概念设计或规划设计的先期开展下一步的建议下一步的建议 质量保证系统的完善风险评估的开展QA质量保证工作的重新定位关键流程的完善 变更管理 偏差处理 年度回顾 CAPA下一步的建议下一步的建议 工艺完善 工艺

35、的分析 工艺阶段目标 关键参数设定值与目标值的确定 工艺验证的再验证的发起 工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价 关键参数的评价与确定 批记录的修改四、对质量保证体系的要求四、对质量保证体系的要求药品生产企业的管理现状药品生产企业的管理现状弄虚作假成为习惯弄虚作假成为习惯不按不按注册注册批准的批准的工艺生产工艺生产不按不按GMP规范组织生产规范组织生产在非在非GMP车间车间组织生产组织生产擅自擅自委托委托生产生产 购入购入非非法物料法物料具体表现具体表现符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法GMPGMP有效性的提高有效性的提高 风险管理 验

36、证状态的维护 质量保证技术 GMP的技术的支撑实验室控制稳定性试验计量管理质量信息统计与回顾 质量体系的持续改进机制的建立CAPACAPA质量持续改进来源（质量持续改进来源（Q10Q10）环境监测 维修 校验/维护投诉/退货稳定性数据偏差处理物料平衡/收率 审计 年度回顾CAPA纠正措施与预防措施GMP与药品生产的关键环节与药品生产的关键环节p 工艺规程 批记录 工艺验证p 质量标准 检验方法 方法学验证p 稳定性试验管理p 系统设计（工艺设计、厂房、设备选型、） 质量的进步质量的进步 质量控制：检查/检验 质量保证：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全面的质量管理目前我们在哪里？目

37、前我们在哪里？ 建立区域性的GMPs 1970s 制订ISO9000标准 1980s FDA21实践计划 2002s ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003s FDA质量体系指南 2006s ICHQ10药品管理体系 2008?未来制药企业都在做什么？未来制药企业都在做什么？ 制药工业运行控制重点：制药工业运行控制重点： 发展强有力的制造过程发展强有力的制造过程 改进制造过程改进制造过程 控制不合格产生和缩短交货时间控制不合格产生和缩短交货时间 控制产品的成本控制产品的成本 库存管理库存管理 为什么为什么? 几乎都需要考虑效率几乎都需要考虑效率 大部分过程的更改都需法规部门的批准大部分过

38、程的更改都需法规部门的批准未来的制药行业生存环境未来的制药行业生存环境 缺少新产品缺少新产品/更新换代的产品更新换代的产品 利润降低利润降低/ 竞争激烈竞争激烈/ 低成本资源低成本资源 关注效率高，有效的企业关注效率高，有效的企业 过程精细化过程精细化 在质量管理的理论在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业实践方面制药行业均落后于其他行业 已上市的产品是安全和有效的已上市的产品是安全和有效的 但是质量成本很高但是质量成本很高 常常事后反应，而不是将质量进行设计常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防预防GMP的局限性的局限性 历史性的发明和改进受到限制历史性的发明和改进受到限制 缺乏灵活性的法规环境缺乏灵活性的法规环境 关注法规符合性，不是科学的和基于风险的方关注法规符合性，不是科学的和基于风险的方法法 行业利润无法提供变更的动力行业利润无法提供