肝动脉化疗栓塞在原发性肝癌治疗中的地位和作用

1、    肝动脉化疗栓塞在原发性肝癌 治疗中的地位和作用        原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，至今，肝切除仍是HCC的最佳治疗方法。虽然近10年来利用超声和甲胎蛋白(AFP)对高危人群的普查，小肝癌检出率有所提高，但总的手术切除率仍不超过30%1。大部分病人在诊断确立时，由于受肿瘤的大小、部位以及肝脏的基本病变、肝功能状况、肝脏储备功能和病人的全身疾病的影响，不能耐受手术切除。此时，姑息

2、性治疗方法就成为治疗HCC的重要手段。在众多的姑息疗法中，肝动脉化疗栓塞(hepatic arterial chemoembolization, HACE)是最有效的治疗方法之一。自从1975年Goldstain等2首先报道经导管肝动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization, TAE)治疗肝脏恶性肿瘤以来，经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)在全球广泛应用。但是，对TACE治疗HCC的疗效、病例的选择、实施的时机等，目前仍有不同看法。作者根据中山医科大学的临床经验，将如何合理

3、应用TACE，以取得更好治疗效果进行讨论。一、TACE的理论依据1.HCC的血供：正常肝脏的血供25%来自于肝动脉，75%来自于门静脉。Breedis等3(1954)发现肝癌的血供主要来源于肝动脉，只要阻断了肝动脉的血流，可使肿瘤缺血坏死而产生治疗作用。Gelin等4(1968)证实肝动脉结扎后，肿瘤血供减少90%而肝脏缺血只减少30%-40%，表明治疗肿瘤的作用远远超过对肝脏的损害。临床大量血管造影材料表明，直径大于2 cm的HCC，除少数弥漫型或硬化小结节型(约占5%-7%)外，几乎均为肝动脉供血的多血供型。多血供型HCC的肝动脉扩张，肝固有动脉平均直径可达6.6 mm，出现肿瘤滋养动脉(

4、feeding artery, FA)，FA分成多支进入肿瘤，形成新生肿瘤血管，这些血管粗细不一，排列零乱，末梢成囊性扩张，并出现肝动脉-门静脉分流或肝动静脉瘘5，故行肝动脉结扎或栓塞，可引起大部分多血供肿瘤的瘤体缺血、坏死。国内学者研究发现大部分HCC结节受肝动脉和门静脉的双重血供、坏死，门静脉分支多在肿瘤的周边，而肝动脉则直接深入到肿瘤中心，在两者之间有细小的吻合支形成5。由于肿瘤血管的差异性、肿瘤血供的特点以及栓塞后引起的肝动脉-门静脉间交通支开放6，只有极少数HCC行TACE治疗后可获得完全坏死，绝大部分在肿瘤周边、肿瘤包膜下及包膜内显微镜下可见存活的肝癌细胞。对门静脉癌栓的血供研究表

5、明，癌栓全部由门静脉或肝动脉供血分别占1/2及1/3，其余具有双重血供5，故TACE对大部分门静脉癌栓治疗无效。2.栓塞剂及化疗药物的选择：传统上用于TACE的栓塞剂主要有：明胶海绵、钢圈、TH胶、微球、碘油等。目前，临床上最常使用超液化碘油(Lipiodol)。碘油为末梢型栓塞剂，可栓塞肿瘤的末梢血管，并停留在相应的血管内，形成持久的栓塞作用，可防止侧支循环的形成。光镜和电镜观察发现，碘油大部分以颗粒的形式存在于癌细胞有胞浆甚至胞核内，使癌细胞坏死7。由于肿瘤多耐药基因(multiple drug resistance, MDR)的存在，HCC系统化疗效果差，总的反应率不超过10%，且副作用

6、大8。但当联合TAE局部用药时，化疗药物混在碘油微粒内，使药物的治疗部位浓度提高。药代动力学研究证明，经肝动脉给药时肝内的药物浓度为静脉给药的(2-22)倍，肝中药物浓度为全身的(100-400)倍，而药物与血浆蛋白的结合量明显减少，因此可提高疗效，减少副作用9。临床应用于TACE的药物有：5-FU、多柔比星(阿霉素)、丝裂霉素、柔红霉素、顺铂等，一般都使用联合用药，如以5-FU为基础，加用其他一种或两种药物，或以多柔比星为基础加用另一种药物，可获得大于30%的反应率8。文献报道一种新药：CB3717(quinozoline antifolate)，二期临床试验结果表明HCC治疗反应率可达50

7、%8。3.栓塞的方法：常用的方法有：中心栓塞、末梢栓塞、叶/段或亚段超选择栓塞、侧支栓塞、肝动脉-门静脉联合栓塞等。理想的栓塞方法应是仅栓塞肿瘤血管的肝段/亚段甚至肿瘤供血血管的超选择栓塞。近年不少报道使用小口径的导管，使TACE对非肿瘤肝的损害减低到最小，从而减少并发症、增加安全性和提高疗效10。使用栓塞剂最为有效的是“夹心”栓塞法，常用的模式为碘油-化疗药物栓塞后，再用明胶海绵栓塞主干。二、TACE的临床应用状况目前我国TACE的临床应用，存在以下几个问题：(1)应用指征不明确，有滥用的趋势。表现在：对所有HCC病人，不论是否可一期切除，一律先行TACE；对于肝功能不良(如Child C级

8、)的病人亦行TACE，从而使病人肝功能急剧恶化，甚至造成病人的死亡。(2)对“不可切除”概念的理解目前尚无统一的标准，有相当大的主观性，缺乏明确的客观指标，从而使一些可能切除的HCC，误认为不能切除，而作TACE治疗。(3)接受TACE的病例，大多数术前均缺乏病理诊断，临床上将如肝海绵状血管瘤、结节样增生等良性病变误诊为HCC而行TACE的例子屡见不鲜，从而造成对评价TACE的临床疗效有很大的误差，使对TACE的治疗观点有所偏颇。至于如何正确取用TACE，我们有以下意见。1.可切除HCC术前TACE的疗效评价：有作者认为，术前行TACE，可使肿瘤体积缩小，减少术中出血量，减少术中因挤压而造成的

9、癌细胞播散，从而主张对HCC病人，术前常规行TACE11。但是，大量临床资料研究表明，对可切除的HCC术前行TACE，病人的生存率无明显提高，甚至反而降低；术后肿瘤复发率亦无明显降低，甚至会使病情延误，使本来可切除的HCC，由于耽误了时间，反而不能切除12，13。1995年Wu等14报道了一项前瞻性随机研究，将52例可切除的HCC随机分为两组，A组为术前行(1-5)次TACE后手术切除，B组为诊断成立后即行手术切除。结果表明，两组术中出血量、手术并发症发生率、手术死亡率差异无显著意义，术后无瘤生存率(disease-free survival rate)差异亦无显著意义；但术中发现邻近器官转移

10、而被切除的发生率A组明显高于B组，实际生存率(actual survival rate)A组明显低于B组。中山医科大学附属第一医院曾对从其他医院转送来的11例HCC病人进行临床回顾分析，此11例病人均为当地医院确定为“不可切除”性HCC，作过1至数次TACE后再转送来我院寻求二期切除。入院后，我们对11例病人首次诊断时的资料(肝功能、B-US和CT片)进行再估价，可明确判断肿瘤当时是可能切除的，但因病人行多次TACE而拖延了(2-14)个月时间，11例病人均出现肿瘤进一步增大、肝内或肝外转移，失去了手术切除的机会，耽误了治疗。我们认为，对可切除的HCC，在诊断成立后，应尽快手术切除，术前TAC

11、E是不可取的，应该避免。2.复发性肝癌和切除有困难的HCC的TACE治疗：因HCC术后有极高的复发率，而复发性HCC的再手术切除的机会较少，此时TACE就成为重要的治疗措施，且疗效是肯定的。但若第一次术前曾行TACE，使肝动脉闭塞，复发的结节的血供主要来自侧支循环，再次行TACE就较为困难。从这观点来看，术前TACE亦是无益的。对处于可切除与不可切除临界的HCC，如位于中肝的大肝癌，与肝静脉、下腔静脉紧靠或粘连，肝癌的边界不清楚或包膜不完整；或者虽然肿瘤可切除，但由于肝硬化严重，手术切除可引起肝功能衰竭者均可先作超选择的TACE。此时TACE的作用在于使肝瘤缩小，与肝静脉、下腔静脉等重要血管的

12、分界更清楚，而且经TACE后，肿瘤可形成一炎性包膜，使模糊的边界变得清楚，便于手术切除；而对肝硬化严重者，TACE前后可给医师有时间予充分护肝及支持治疗，部分病人的非癌肝叶可以增生、加大，增强肝脏储备功能，另一方面，肿瘤缩小后，可减少肝切除量，减少术后肝功能衰竭的发生。3.不可切除的中晚期HCC的TACE疗效评价：对不可切除的中晚期HCC，TACE是治疗的主要手段之一。其疗效是肯定的，可明显提高此期HCC病人的生存率15，16。近年来，随着介入技术的进步(如肝段、亚肝段、肿瘤供血血管的超选择栓塞)、栓塞剂和化疗药物的发展，TACE的疗效较前有所提高，严重并发症发生率亦有所减少。日本一组病例报道

13、，对不可切除的HCC行TACE后，(1，3，5)年生存率可达60%，25%，15%17。目前国内最大宗的一组TACE病例(850例)报道，HCC经TACE治疗后，(1，2，3)年生存率为46.0%，11.8%，4.2%18。中晚期HCC经TACE治疗，使肿瘤发生不同程度的缺血坏死，瘤体缩小，部分病人可获得二期切除的机会。影响肿瘤坏死的因素很多，如肿瘤血供的差异性、癌周边部分的门静脉供血的程度、介入的技术及时机的掌握、栓塞剂及抗癌药的选择等均对治疗效果产生影响。TACE的治疗的局限性是它不能完全彻底杀灭肿瘤细胞。我们最近对经TACE和未经TACE的两组肝癌切除标本进行了病理学和分子生物学的检测，

14、发现经TACE后，仅有5%左右病例的肿瘤完全坏死，其余95%的肿瘤包膜内外均可见存活的癌细胞；经TACE治疗后，未坏死的肿瘤细胞大部分处于增殖活跃状态，表现为PCNA指数增高，P53高表达13。故经TACE治疗后，对有手术切除指征的病人，应及时行二期切除，否则肿瘤可在近期内发生肝内外转移。三、关于HCC的二期切除中晚期HCC经TACE或其他介入治疗后，由于肿瘤的缩小或肝功能的改善，使原来不能切除的病人获得手术切除，但这部分病例不多，文献报道HCC的二期切除率只有10%-20%19，20。我们的经验与此大致相符。HCC二期切除的时机：HCC需经几次TACE治疗和治疗后间隔多长时间再行肝切除为合适

15、?目前尚无定论。临床观察到对TACE治疗有效的中晚期HCC，以首次TACE后肿瘤缩小的比例为最大，第二次TACE次之，而往后再行TACE即效果不明显，甚至完全无效。而且，多次TACE治疗后，肝动脉血流明显减少甚至闭塞，肝十二指肠韧带粘连和增厚，肝脏周围粘连严重，肝脏出现明显的脂肪变性，从而增加手术难度，影响病人肝功能及对手术的耐受能力，对病人恢复不利。我们认为，对TACE治疗有效的中晚期HCC，TACE的次数最好不超过3次。至于手术切除距末次TACE的时间，文献报道不一。Nagasue等21报道的平均间隔为130 d。Wu等14认为，此时间间隔最小为4周，因为此时肝和肝十二指肠韧带由TACE产

16、生的炎症水肿已明显消退，解剖相对容易，术中出血减少，但若间隔太长，肿瘤新生血管形成，肿瘤细胞可沿新生血管播散。由于每例病人对TACE的反应不一，肿瘤缩小的速度及程度不一，病人肝储备功能的差异，TACE后肝功能恢复也不一，此时应权衡多方面的利弊，根据每例病人而定，当肿瘤已缩小到最大程度，并达到可切除的条件，病人肝功能恢复良好，应为较理想的手术探查时机。我们认为此时间间隔以末次TACE后30-60 d为宜20。二期切除为中晚期HCC病人提供一个根治的机会，其治疗效果可跟小肝癌媲美19。但由于TACE后会造成肝脏炎症水肿及与附近器官粘连，肝门结构甚至解剖不清，给手术带来困难，可能会使手术时间延长，术

17、中出血增多，或损伤周围器官，病人经多次TACE治疗后，影响肝储备功能，使病人术后恢复慢甚至出现严重并发症等不利因素。但术前作好充分准备，术中仔细解剖，术后予积极的护肝治疗和支持治疗，上述不利因素应可避免。综上所述，全面正确地认识TACE在治疗HCC的地位与作用是十分重要的。TACE的治疗是有效的，尤其对中晚期HCC的治疗，疗效是肯定的。但TACE毕竟是姑息性治疗，临床应用要严格筛选病例，不能因片面强调其治疗作用而滥用。我们认为TACE首先应排除其禁忌证包括严重的腹水、黄疸、门静脉癌栓、全身性疾病等，适于作TACE的情况在于：(1)直径大于8cm，经预测肝脏储备功能不能承受切除手术或肝肿瘤的解剖

18、部位难以采用一期切除者；(2)较多肿瘤结节分布于左、右肝或弥漫性肝癌；(3)肝癌合并其他疾病，不能耐受剖腹手术者；(4)复发性肝癌，呈多发性，病灶3个；(5)影像学像显示肿瘤边界不清、无明显包膜者。随着对HCC的早期诊断条件和技术的不断发展，外科手术技巧及围手术技巧的不断进步，对肝脏储备功能的预测手段及准确性的不断提高、围手术期的处理不断完善，肝癌的手术切除率也在不断升高，手术死亡率、术后并发症不断下降。实际上“不能切除”的肝癌愈来愈少。本院外科1986年12月-1989年3月共收治肝癌255例，采用HAE治疗占41.2%，而切除率只有21%，但1996年12月-1998年12月共收治肝癌30

19、1例，手术切除率为58.8%，而HAE包括手术中的肝动脉栓塞(OAE)、皮下埋藏药盒仅占17.3%。鉴于TACE有其局限性，绝不能代替手术切除，TACE亦不是唯一的姑息性治疗手段，应配合采取序贯的、综合的疗法，才能整体提高HCC的预后。作者单位：黄洁夫（510080广州市，中山医科大学附属第一医院肝胆外科）李绍强（510080广州市，中山医科大学附属第一医院肝胆外科）梁力建（510080广州市，中山医科大学附属第一医院肝胆外科）参考文献：1Wu MC, Chen H. Hepatectomy for primary liver cancer in 1102 cases. Asia J Surg

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