口服渗透泵制剂的研究进展

1、    口服渗透泵制剂的研究进展        摘要目的：介绍口服渗透泵制剂的制备工艺、临床应用状况及对渗透泵制剂的临床评价，为渗透泵制剂的设计和制备提供新思路。方法：概述了近年来口服渗透泵制剂研究领域的研究成果及其应用状况。结果：通过对口服渗透泵制剂释药速率及体内药动学的研究，为口服渗透泵制剂的处方设计奠定基础。结论：对口服渗透泵制剂的深入研究有助于开发更为有效的控释制剂。关键词渗透泵；零级释放在研究开发更为有效的药物的同时，药物剂型的发展与更新越来越受到人们的关注。通过剂

2、型手段，使药物发挥最佳疗效的观点已普遍为人们所接受。随着相关科学的不断发展，药剂学的发展极为迅速，新剂型不断涌现。在当前许多的药物剂型中，口服渗透泵制剂以其独特的释药方式和稳定的释药速率，引起人们的普遍关注。关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年1。随着药剂学基本理论和制剂工艺的发展，对于渗透泵制剂的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等2的杰出贡献，奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位。本文就口服渗透泵制剂的释药特点、制备工艺以及体内药动学研究加以综述。1口服渗透泵制剂的结构与释药特点口服渗透泵制剂是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，一般由片芯和包衣膜两部分组成，按照结构特点，可以将

3、口服渗透泵制剂分为初级渗透泵(elementary osmotic pump)和多室渗透泵(multichamber osmotic pump)两类。初级渗透泵片芯中包含药物和促渗透剂，包衣膜由高分子材料组成，包裹在片芯的表面。当该制剂置于含水的环境中时，由于包衣膜内外存在渗透压差，水分通过包衣膜后形成药物的溶液或混悬液，在包衣膜内外渗透压差的作用下，通过膜上的释药孔释放出来。多室渗透泵制剂的片芯为双层片，一层含有药物及可溶解性辅料，另一层为遇水可膨胀的促渗透聚合物。这类渗透泵多适用于难溶性药物渗透泵制剂的制备，释药过程中由聚合物层膨胀产生推动力，将药物混悬液推出释药孔。口服渗透泵制剂的零级释

4、药过程遵循下述公式：(dm/dt)=(KA/h)×sSd其中，(dm/dt)为药物零级释放速率，K为包衣膜对水分的渗透系数，A和h分别为包衣膜的面积和厚度，s为渗透泵制剂内部的渗透压，Sd为药物的溶解度。由于渗透泵内部容积是固定的常数，当系统内部药物溶液呈饱和状态时，药物的溶解度也为常数。因此，口服渗透泵在一定时间内其释药过程为零级过程，并且这一过程一直持续到包衣膜内部药物溶液不再饱和时为止。由口服渗透泵制剂的结构和释药原理可知，口服渗透泵制剂的零级释药过程不受释放环境pH值和胃肠道内其它因素变化的影响，并能够在较长的时间内维持控速释放，增加药物作用的选择性，减少了用药的次数和血药浓

5、度的波动。2口服渗透泵制剂的制备工艺2.1成膜材料的选择口服渗透泵制剂常用的成膜材料为醋酸纤维素，文献报道的成膜材料尚有乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，这些材料现在已经较少使用。醋酸纤维素的乙酰化率决定醋酸纤维素对水的渗透性。随着乙酰化率的增加，醋酸纤维素的亲水性逐渐减小。通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例，可以控制包衣膜的渗透性，从而控制药物的释放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，使透膜水流量增大，溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速度3。在包衣膜中加入增塑剂可以调节包衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所

6、产生的较大的渗透压，保证用药的安全性。常用的增塑剂有邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。在包衣膜内可以加入致孔剂，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜上的微孔，这种结构导致的药物释放机制也遵循以渗透压差为释放动力的渗透泵式释药过程4。常用的致孔剂有聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素等。致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。由于渗透泵制剂的特殊工艺要求，在制备过程中要大量的使用有机溶剂来完成包衣过程。近年来，随着人

7、们环境保护意识的增强和对高分子材料水分散体包衣技术的深入研究，水分散体包衣技术在控释制剂的制备方面得到广泛的应用。许多研究者已经尝试利用高分子材料水胶乳制备口服渗透泵制剂，并且对其释药机制进行了研究(59。利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，改进了制备工艺，丰富了渗透泵制剂的研究内容，为研究开发新型的控释制剂奠定了基础。2.2渗透促进剂的选择渗透促进剂是指能够产生渗透压的物质，包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分，分别适用于初级渗透泵和多室渗透泵。促渗透剂包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等。当药物本身的渗透压较小时，加入促渗透剂用来产生渗透压，维持药物的释

8、放。促渗透聚合物具有吸水膨胀的性质，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后的促渗透聚合物的体积可增长2倍50倍。促渗透聚合物可以是交联或非交联的亲水聚合物，一般以共价键或氢键形成的轻度交联为佳。常用的此类物质有相对分子量为0.3万500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯，相对分子量为1万36万的聚乙烯吡咯烷酮，阴离子水凝胶，相对分子量为45万400万的Carbopol羧酸聚合物，相对分子量为8万20万的Goodrite聚丙烯酸，相对分子量为10万500万以上的Polyox聚环氧乙烷聚合物等。2.3释药孔径的设计普通口服渗透泵制剂的表面有一个或多个释药孔，当置于含水的环境时，水分在渗透压差的作用下进入包

9、衣膜的内部，形成药物溶液或混悬液从释药孔中释放出来。释药孔径一方面要小得可以避免药物不受控制的释放，另一方面又要大得足以防止药片内的压力增加。因此，释药孔径的设计对于口服渗透泵的释药速率有极大的影响1011。早期文献曾报道用机械钻孔来制备渗透泵片，这种方法不适用于机械化大生产，仅限于实验研究。并且，机械钻孔所导致的包衣膜破损，将影响渗透泵片的释药速率。目前工业生产中常采用激光打孔的方式，该方法使用激光作为致孔的能量来源，对包衣膜的损伤小，工作效率0.1万1万片/min。有文献报道采用改进的冲头，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成释药孔。通过改进的压片机来制备释药孔径，该方法可以将生产效率

10、提高到4万片8万片/min12在包衣膜内加入致孔剂，改善膜的通透性，可以制成微孔型渗透泵4。这种渗透泵的包衣膜表面没有释药孔，药物溶液可以通过海绵状膜上的微孔释放出来。通过对这种制剂的释放机制研究表明，药物释放的动力主要依靠包衣膜内外的渗透压差。这种渗透泵的制备方法简化了渗透泵的制备工艺，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。因此，这种制剂有广阔的应用前景。2.4口服渗透泵制剂的制备工艺对于初级渗透泵制剂而言，其制备工艺与普通薄膜包衣片的制备工艺类似。将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂等混合均匀后制粒，干燥，压成片芯后包衣，用激光或其它方法在包衣膜表面形成释药孔。多室渗透

11、泵制剂的片芯是双层片，一层是药物与基质，另一层是提供药物释放动力的促渗透聚合物。因此，在片芯的制备上较为复杂。首先要选择适当的基质，使药物能够均匀地分散在基质中。基质必须具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进入膜内，同时基质在水分的作用下能够形成易于流动的状态，使药物的混悬液轻易地被推出释药孔。阴离子水凝胶是目前应用最为广泛的基质13，如甲基纤维素钠，其离子基团可以产生渗透压使水分透过包衣膜，同时，干燥的基质又可以同药物一起采用常规压片方法压片。聚氧乙烯和羟丙基甲基纤维素等高分子材料常被用来制备促渗透聚合物层，这些物质遇水膨胀后提供药物释放的动力。在促渗透聚合物层也可以加入一些无机盐，提高包

12、衣膜内外的渗透压差。在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面，进行二次压片，最终形成双层片。将双层片用常规的包衣方法进行包衣，并用适当方法制备释药孔，制成多室渗透泵。3口服渗透泵制剂的应用及临床评价口服渗透泵制剂以零级释药过程为基本特征，能够以恒定的释药速率释放出一定量的治疗药物，体内药物动力学研究表明，它能够避免普通口服片剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性1421。鉴于口服渗透泵的上述特点，人们对渗透泵制剂的研究倾注了大量的心血，使之从实验室逐步走向市场。目前制成口服渗透泵制剂的药物有吲哚美辛、茶

13、碱、哌唑嗪、多沙唑嗪、沙丁胺醇、地尔硫、依拉地平、美托洛尔、硝苯地平、对乙酰氨基酚、尼伐地平、苯丙醇胺、格列吡嗪、特布他林、酰胺咪嗪等。这些药物的渗透泵制剂的问世，提高了人们对渗透泵制剂的认识，丰富了临床用药的剂型。特别是高分子和多肽类药物渗透泵制剂的问世，使人们对渗透泵制剂的应用更为关注22。但随着人们对渗透泵制剂研究的深入，渗透泵制剂也暴露出一些缺点。80年代上市的吲哚美辛渗透泵片曾发生医疗事故。原因在于高浓度的吲哚美辛从释药孔释放出来，在消化道造成局部药物浓度过高，对消化道粘膜产生刺激。因此，英国医药安全委员会禁止吲哚美辛口服渗透泵的出售。事实上，口服渗透泵制剂并不能提供恒定的血药浓度，

14、而只是减小血药浓度的波动性，这一优点在实际应用中受到诸多因素的影响23。首先在整个释药过程中，药物并非像预料的那样，以恒定的速度释放。其次，药物从口服渗透泵制剂中释放速率与药物在体内的吸收速率不同。很多因素影响着药物在体内的吸收过程，而目前科学发展水平使人们对药物在体内吸收过程的控制基本是不可能的，这一点成为口服渗透泵制剂的一个主要缺点。对于消除半衰期短的药物，这一缺点更为明显，而消除半衰期短的药物正是制成口服渗透泵的最佳候选药物。解决上述矛盾，需要结合各个药物的体内药动学，对口服渗透泵制剂进行深入的研究。*国家自然科学基金资助项目第39680032号；科技部医药技术创新项目；教育部优秀年轻教

15、师基金资助作者单位：吴涛潘卫三庄殿友陈济民 (沈阳110015沈阳药科大学)参考文献1Rose S, Nelson JF.A continuous long-term injector. Aust J Exp Biol,1955，33415.2Theeuwes F.Elementary osmotic pump.J Pharm Sci, 1975，641987.3Herbig SM,Cardinal JR,Korsmeyer RW,et al. Asymmetric-membrane tablet coatings for osmotic drug delivery.J Control Rel

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