氨基糖苷类抗生素

1、 第四十一章第四十一章 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）p404（泸州医学院药理学教研室）（泸州医学院药理学教研室）第四十一章第四十一章 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素一一.定义定义二二.分类分类三三.共性共性四四.常用氨基糖苷类抗生素常用氨基糖苷类抗生素氨基糖氨基糖 + 氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元） 氨基糖苷氨基糖苷天然氨基糖苷类天然氨基糖苷类 分分 类类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星来自来自链霉菌属链霉菌属来自来自小单胞菌属小单胞菌属链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新

2、霉素、妥布霉素 大观霉素大观霉素庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 根据来源：根据来源：半合成氨基糖苷类半合成氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性 （一）（一）体内过程体内过程相似相似（二）（二）抗菌谱抗菌谱相似相似（三）（三）抗菌机理抗菌机理相似相似（四）（四）耐药性耐药性相似相似（五）（五）不良反应不良反应相似相似五五 个个 相相 似似( (一一) )、体内过程相似、体内过程相似1 1、吸收：、吸收：口服难吸收口服难吸收，多采用，多采用肌肉注射肌肉注射。2 2、分布：血浆蛋白结合率低（、分布：血浆蛋白结合率低（1010) )穿透力弱

3、穿透力弱, ,可可透过胎盘屏障，透过胎盘屏障，不能透过血脑屏障不能透过血脑屏障，甚至于，甚至于脑膜炎脑膜炎时也时也难达有效治疗浓度难达有效治疗浓度。肾皮质、内耳内、外淋巴。肾皮质、内耳内、外淋巴液中浓度高液中浓度高. .3 3、消除、消除 主要以原形经肾排泄，除主要以原形经肾排泄，除奈替米星奈替米星外也都外也都不不在肾小管重吸收在肾小管重吸收。 有利：尿中浓度高，治疗尿路感染有利：尿中浓度高，治疗尿路感染 不利：不利：肾皮质蓄积多，半衰期长，易致肾损害。肾皮质蓄积多，半衰期长，易致肾损害。（二）抗菌谱相似（二）抗菌谱相似 1、 G-菌菌 对对 G-杆菌杆菌有强大的杀灭作用；有强大的杀灭作用；

4、对对 G-球菌效差球菌效差 MRSA，MRSE：有效有效 链球菌：作用弱，链球菌：作用弱， 肠球菌：无效肠球菌：无效 3、结核杆菌结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、厌氧菌：无效厌氧菌：无效 2、 G+球菌球菌 （三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似抑制蛋白质合成的全过程抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）（起始、延伸、终止） 1. 起始阶段：起始阶段：抑制抑制70S亚基始动复合物的形成；亚基始动复合物的形成； 2. 延伸阶段：延伸阶段：与与30S亚基的亚基的P10蛋白结合，致蛋白结合，致A位歪位歪 曲，曲， mRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位； 3.

5、 终止阶段：终止阶段：阻止终止密码子与阻止终止密码子与A位结合；阻止位结合；阻止70S 亚基的解离。亚基的解离。增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性对静止期细菌也有效对静止期细菌也有效杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关杀菌速度和杀菌持续时间与剂量呈正相关只对需氧菌有效只对需氧菌有效PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。长，且持续时间与浓度呈正相关。具有具有FEE。碱性环境中抗菌活性增强碱性环境中抗菌活性增强图图41-1 氨基苷类抗菌作用机制氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞正常细菌细胞起始密码子50S亚基

6、新合成的肽链肽链释放30S 亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基（四）细菌的耐药机制相似（四）细菌的耐药机制相似 1. 产生钝化酶产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙 酰转移酶酰转移酶 2. 细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素耐药如绿脓杆菌对链霉素耐药 3. 修饰靶蛋白修饰靶蛋白 如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药 1、耳毒性、耳毒性 2、肾毒性、肾毒性 3、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹 4、过敏反应、过敏反应（五）主要

7、不良反应相似（五）主要不良反应相似（掌握）（掌握）原因原因表现表现注意事项注意事项内耳淋巴液中药物浓度较高内耳淋巴液中药物浓度较高柯蒂器柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用受损内、外毛细胞的能量产生及利用受损Na-k-ATP酶功能障碍酶功能障碍毛细胞毛细胞功能损伤。功能损伤。前庭神经损伤：前庭神经损伤：耳蜗神经损伤：耳蜗神经损伤：警惕先兆症状，并定期作听力检查。警惕先兆症状，并定期作听力检查。 避免与其他具有耳毒性的药等联合。避免与其他具有耳毒性的药等联合。儿童、老年、孕妇慎用。儿童、老年、孕妇慎用。 中枢抑制药合用时应慎重。中枢抑制药合用时应慎重。2、肾毒性、肾毒性原因原因表现表现预防预防注意

8、事项注意事项在肾皮质在肾皮质大量蓄积大量蓄积肾小管肾小管尤其是近曲小尤其是近曲小管细胞溶酶体破裂，线粒体损害，钙调节管细胞溶酶体破裂，线粒体损害，钙调节转运过程受阻转运过程受阻引起肾小管肿胀甚至产生引起肾小管肿胀甚至产生急性坏死。急性坏死。避免合用有肾毒性的药物，如高效利尿药、避免合用有肾毒性的药物，如高效利尿药、顺铂、第一代头孢、万古霉素等。顺铂、第一代头孢、万古霉素等。定期查肾功；肾功能减退者不用。定期查肾功；肾功能减退者不用。监测尿量：监测尿量：8h尿量尿量240ml蛋白尿、管型尿、血尿等，严重导致无蛋白尿、管型尿、血尿等，严重导致无尿、肾衰。新霉素尿、肾衰。新霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉

9、庆大霉素素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星链霉素链霉素3、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹 产生原因产生原因表现表现抢救抢救应用注意应用注意 发生率相对较低。主要与给发生率相对较低。主要与给药剂量及给药途径有关药剂量及给药途径有关药物与突触前膜钙结合部位结合，抑药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢制神经末梢Ach释放，造成神经肌肉接释放，造成神经肌肉接头处传递阻断头处传递阻断立即静脉注射新斯的明和钙剂。立即静脉注射新斯的明和钙剂。避免与肌松药、全麻药合用。避免与肌松药、全麻药合用。血钙过低、重症肌无力者慎用或禁用。血钙过低、重症肌无力者慎用或禁用。心肌抑制血压下降骨骼肌松驰呼吸

10、衰竭。心肌抑制血压下降骨骼肌松驰呼吸衰竭。 4、变态反应、变态反应（以链霉素多见）（以链霉素多见） 表现：表现：嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、皮疹、药热、 过敏性休克等过敏性休克等 特点：特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治防治 ：同青霉素：同青霉素（1）皮试）皮试 （2）葡萄糖酸钙）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素肾上腺素氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物药物对灭活对灭活酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M接头接头 阻断阻断链霉素链霉素 + + +/+ + +卡那卡那 + +

11、 +/+ + +庆大庆大 + + + + +妥布妥布 + + +/+ +/ + +阿米阿米 + + + + +西索西索 + + + +/+ +奈替奈替 + + + + ？ 链霉素（链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1. 抗菌谱：抗菌谱：对结核杆菌、对结核杆菌、G球菌作用强，对其它球菌作用强，对其它G杆菌及铜杆菌及铜绿假单胞菌作用低绿假单胞菌作用低2. 耐药性：耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性细菌对链霉素易产生耐药性3. 临床应用：临床应用：（1）土拉菌病、鼠疫土拉菌病、鼠疫首选首选 （2

12、）结核病：结核病：+ 其他抗结核药其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：细菌性心内膜炎：+ 青霉素青霉素4. 不良反应：不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用庆大霉素（庆大霉素（Gentamycin）临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生的氨基糖苷类抗生素素1、对、对G-杆菌包括绿脓杆菌、沙雷菌属杆菌包括绿脓杆菌、沙雷菌属作用强，金葡菌有效，作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效；结核杆菌疗效差或无效

13、；2、临床用于（、临床用于（1）一般）一般G-杆菌杆菌感染感染首选首选 （2）绿脓杆菌感染：绿脓杆菌感染：+ 羧苄西林羧苄西林 （3）泌尿系手术前后）泌尿系手术前后预防感染预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部局部用于皮肤、粘膜及五官的感染用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性，可逆性肾损害也多见、耳毒性，可逆性肾损害也多见二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用卡那霉素（卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌结核杆菌有效，有效， 对绿脓杆菌无效；对绿脓杆菌无效； 2. 耳毒

14、性、肾毒性耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；易耐药； 3. 临床少用，可作为临床少用，可作为二线抗结核药二线抗结核药 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用 阿米卡星（阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷类，作用较庆大霉素弱的氨基糖苷类，作用较庆大霉素弱 对结核、绿脓杆菌均有效；对结核、绿脓杆菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，对钝化酶稳定，不易产生耐药性不易产生耐药性 3. 用于对用于对常用氨基糖苷类耐药菌株常用氨基糖苷类耐药菌株的感染的感染首选首选二、主要氨基糖苷类抗

15、生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用其他氨基糖苷类其他氨基糖苷类 抗生素抗生素 妥布霉素妥布霉素 对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉 （Tobramycin）耐药；耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星奈替米星 对对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类球菌的作用强于其他氨基糖苷类 （ Netilmicin） 不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药 耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性最小最小 新新 霉霉 素素 耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性最大最大（Neomycin） 禁止全身使用，仅口服用于

16、肠道感染、禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素大观霉素 对淋球菌高敏对淋球菌高敏（Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 （淋必治）（淋必治） 淋病患者淋病患者 小小 结（一）结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（五个相似）、氨基糖苷类抗生素的共性（五个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱、氨基糖苷类抗菌谱3 、氨基糖苷类抗菌机理、氨基糖苷类抗菌机理4 、氨基糖苷类不良反应（四个）、氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应主要不良反应5 、肌毒性的抢救措施、肌毒性的抢救措施6 、过敏性休克

17、的抢救措施、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成耳毒性耳毒性新斯的明新斯的明 + 钙剂钙剂葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 + 肾上腺素肾上腺素 链霉素链霉素8 、一般、一般G-杆菌感染首选杆菌感染首选9 、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10 、抗菌谱最广的氨基糖苷类、抗菌谱最广的氨基糖苷类11 、毒性最小的氨基糖苷类、毒性最小的氨基糖苷类12 、毒性最大的氨基糖苷类、毒性最大的氨基糖苷类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类、对淋球菌敏感的氨基糖苷类小小 结（二）结（二）庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星奈替米星

18、奈替米星新新 霉霉 素素大观霉素大观霉素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 大环内酯类（大环内酯类（macrolides）系一类含有）系一类含有14、15和和16元大元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。疗效肯定，无严重不环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。疗效肯定，无严重不良反应，常用作需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球良反应，常用作需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌等感染的首选药，及对菌等感染的首选药，及对-内酰胺类抗生素过敏患者的替内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。代品。一、分类一、分类（一）按化学结构分为：（一）按化学结构分为：1、14元大环内酯类，如红霉素、克拉霉素、罗红霉素等。元大环

19、内酯类，如红霉素、克拉霉素、罗红霉素等。2、15元大环内酯类，如阿奇霉素。元大环内酯类，如阿奇霉素。3、16元大环内酯类，如麦迪霉素、螺旋霉素等。元大环内酯类，如麦迪霉素、螺旋霉素等。（二）按上市先后顺序分类（二）按上市先后顺序分类1、第一代：红霉素等、第一代：红霉素等2、第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素3、第三代：泰利霉素、喹红霉素、第三代：泰利霉素、喹红霉素二、体内过程二、体内过程1、吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，常用肠衣片或酯化、吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，常用肠衣片或酯化物。新型药物不易被胃酸破坏，生物利用度高。物。新型药物不易被胃酸破坏

20、，生物利用度高。2、分布；分布广泛，穿透力强，能进入各种体液和细胞中，、分布；分布广泛，穿透力强，能进入各种体液和细胞中，前列腺、巨噬细胞、肝脏。但前列腺、巨噬细胞、肝脏。但CSF中浓度低。罗红霉素的中浓度低。罗红霉素的血药浓度和细胞浓度较高。血药浓度和细胞浓度较高。3、转化及排泄：红霉素和阿奇霉素主要经胆汁排泄，克拉、转化及排泄：红霉素和阿奇霉素主要经胆汁排泄，克拉霉素及代谢产物经肾脏排泄。霉素及代谢产物经肾脏排泄。三、抗菌作用及常用药物三、抗菌作用及常用药物（一）红霉素（一）红霉素1、由链霉菌培养液中提取而得，易被酸分解。、由链霉菌培养液中提取而得，易被酸分解。2、抗菌谱窄，抗菌效力不及青

21、霉素、抗菌谱窄，抗菌效力不及青霉素G。主要对大多。主要对大多数需氧数需氧G（包括耐药金葡菌和（包括耐药金葡菌和MRSA）、）、G球菌、球菌、以及军团菌、弯曲菌、衣原体、支原体、某些螺旋以及军团菌、弯曲菌、衣原体、支原体、某些螺旋体、弓形虫以及厌氧球菌等作用显著。体、弓形虫以及厌氧球菌等作用显著。3、临床主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和对青、临床主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和对青霉素过敏者，也能用于其他敏感菌感染。霉素过敏者，也能用于其他敏感菌感染。4、主要不良反应为胃肠道反应，少数有肝损害，较、主要不良反应为胃肠道反应，少数有肝损害，较少见过敏反应。少见过敏反应。（二）罗红霉素二）罗红霉

22、素1、对、对G菌和厌氧菌作用与红霉素相似，对支原体、衣原体作菌和厌氧菌作用与红霉素相似，对支原体、衣原体作用强于红霉素。用强于红霉素。2、口服吸收好，生物利用度高，分布广泛血液及组织浓度高。、口服吸收好，生物利用度高，分布广泛血液及组织浓度高。3、主要用于上、下呼吸道感染，皮肤软组织感染、非淋球菌、主要用于上、下呼吸道感染，皮肤软组织感染、非淋球菌性尿道炎。性尿道炎。（三）克拉霉素（三）克拉霉素、抗菌活性强于红霉素，对酸稳定，不受食物影响。、抗菌活性强于红霉素，对酸稳定，不受食物影响。组织浓度高。对军团菌、肺炎衣原体作用较强。对组织浓度高。对军团菌、肺炎衣原体作用较强。对幽幽门螺杆菌门螺杆菌作

23、用强大。作用强大。、主要用于呼吸道、皮肤软组织感染及消化道溃疡、主要用于呼吸道、皮肤软组织感染及消化道溃疡的治疗。的治疗。（四）阿奇霉素（四）阿奇霉素、抗菌谱广泛，抗菌活性强，对、抗菌谱广泛，抗菌活性强，对G菌作用强于红菌作用强于红霉素，对部分细菌可发挥杀菌作用。霉素，对部分细菌可发挥杀菌作用。、口服吸收快，分布广泛，细胞内浓度高；、口服吸收快，分布广泛，细胞内浓度高；1/2长长达达3548h。3、不良反应轻。、不良反应轻。 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素包括林可霉素（洁霉素，林肯霉素，由链丝菌产生）包括林可霉素（洁霉素，林肯霉素，由链丝菌产生）和克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素，为半合成品）和克林霉素（氯林可霉素，氯洁霉素，