注射剂配伍后不同粒径不溶性微粒的倍增现象

1、    注射剂配伍后不同粒径不溶性微粒的倍增现象        摘要目的:考察注射剂配伍后不溶性微粒倍增的现象。方法:用电阻法检测配伍前后不同粒径微粒的数目。结果:证实了输液配伍后澄明度合格但微粒超标的可能，并观察到不同粒径微粒倍增的程度不同。结论:应重视药物配伍后特定粒径微粒的倍增及与输液不良反应间的关系。关键词注射剂，不溶性微粒，不良反应The multiplication of particulate matter in injections mixed for adm

2、inistrationsTang Ren,Zhang Yi,Fu Libo,et al (The PLA Guangzhou Military Region Wuhan General Hospital,Wuhan 430070)ABSTRACTOBJECTIVE:To investigate the multiplication of particulate matter(PM) after injections are mixed for administration.METHODS:To detect and analyse the amount of PM in original an

3、d mixed injections by electrical sensing zone method.RESULTS:It is possible that PM would exceed standard after mixture,while the clarity of injections is up to standard.The increased times is variant according to the diameter of PM.CONCLUSIONS:It should be paid great attention that the increase of

4、special PM after mixture,as well as the relationship between PM and adverse reactions.KEY WORDSinjection,particulate matter,adverse reaction造成输液不良反应的原因有很多，由微粒增加而导致输液不良反应是一个重要的原因1。多种药物配伍不当可造成微粒倍增，但目前大多数临床医护人员判断药物配伍是否恰当的标准，就是看其澄明度检查是否合格，而忽略了内在质量情况即微粒检查是否合格。因此，若配伍不当引起大输液微粒检查不合格而澄明度检查合格，潜在危害较大。本文对几组多种药物

5、配伍的输液用电阻抗法进行了微粒检测，证实了输液配伍后澄明度合格而微粒超标的可能性，并观察到不同粒径微粒的倍增程度不同。1仪器与试药ZWF-4D注射液微粒分析仪(天津市天河医疗仪器研制中心)，氯化钠注射液(A，500 ml：4.5 g，批号990114，本院生产)，葡萄糖注射液(B，500 ml：50 g，批号990213，本院生产)，肌苷注射液(C，2 ml：0.1 g，批号980426，武汉滨湖制药厂)，浓氯化钠注射液(10 ml：1 g，批号970613，武汉滨湖制药厂)，谷氨酸钠注射液(D，20 ml：5.75 g，批号980404，上海旭东海普药业有限公司)，甘利欣(E，甘草酸二铵注射

6、液，10 ml：50 mg，批号990113，连云港正大天晴制药厂)，维生素C注射液(F，2 ml：0.5 g，批号980827，武汉滨湖制药厂)，氯化钾注射液(G，10 ml：1 g，批号980920，武汉滨湖制药厂)，维生素B6注射液(H，1 ml：50 mg，批号980702，武汉滨湖制药厂)，胰岛素注射液(I，10 ml：400单位，批号981023，徐州生物化学制药厂)。2方法与结果2.1配伍处方的确定从临床发生过输液不良反应的处方中抽取。1998年12月，某内科病房多次出现输液不良反应，立即复查输液及输液器热原，均合格。鉴于输液不良反应的诱因较多，我们调阅了输液反应档案，简列如下：

7、×××，男，57岁，处方B 500 ml+E 40 ml体温40.8 ；×××，男，50岁，处方B 500 ml+C 0.4 g+H 0.2 g+I 6 u体温39 ；×××，女，48岁，处方B 500 ml+C 0.4 g+F 2.0 g+G 10 ml体温39 ；×××，男，58岁，处方B 250 ml+D 40 ml体温39 ；×××，女，58岁，处方B 500 ml+C 0.4 g+F 1.0 g体温39.2 ；××&

8、#215;，男，58岁，处方A 500 ml+G 10 ml+C 0.4 g体温39.8 。以上人员均为癌症患者，A、B、C等药品见“仪器与试药”。其中，处方均采用了肌苷配伍。考虑到肌苷配伍致微粒增加曾有报道，而微粒是导致输液不良反应之一“热原样反应”的重要原因1，故我们重点考察了上述配伍的不溶性微粒情况，并根据上述配伍处方确定实验配伍。见表2。2.2微粒检查首先测定配伍前注射液的不溶性微粒情况，结果见表1。根据配伍处方，取大输液及小针剂，模拟临床加药环境和方法进行药物配伍，用微粒分析仪按一般操作规程检查2，单次测定，记录大于2，5，10，25 m微粒数(个.ml-1)，n=6，分别对不同规格

9、粒径统计分析，并以所加药的同批号大输液微粒数目为底数，计算微粒增加倍数，结果见表2。将微粒增加倍数与不同粒径的关系作，见1。表 1注射剂不同粒径不溶性微粒检测(±s，n=6，个.ml-1)注射剂>2 m>5 m>10 m>25 mA740.8±36.314.7±2.61.3±0.90B408.8±20.014.0±1.71.2±0.40C2 806.3±108.265.4±4.19.9±1.80.2±0.2D1 190.2±168.282.6±

10、;14.916.1±7.80.4±0.5E1 670.5±40.444.4±6.12.8±1.001不溶性微粒增加倍数与不同粒径的关系：A+C：B+E(40 ml)：B+C：B+C+F+G：B+D××：B+C+H+I：B+E(20 ml)-：A、B底数3讨论3.1微粒倍增现象的特点分析上述配伍均存在微粒增加的现象，而且增加幅度之大，多以倍计，最高达26倍(A+C，>10 m)。不同粒径的微粒倍增程度不同，倍增程度较高的粒径集中在>5 m和>10 m规格。据报道，直径712 m的尘粒在静脉注射用药时，可以引发

11、抗原样反应。而>25 m粒径大部分维持底数。一般人眼可见的粒径应大于50 m，我们在实际操作中也观察到配伍后的输液澄明度很好，这在临床上更具隐蔽性。至于>2 m的微粒，虽然其倍增数不及>5 m和>10 m的，但因其底数较高，仍然不容忽视。英国药典规定3，>2 m的微粒不得超过1 000粒.ml-1，从表2可见配伍后超过此标准的不少。虽然中国药典4仅规定了粒径>10 m和>25 m的微粒限量，但>2 m的微粒的危害毕竟存在。表 2注射剂配伍后不同粒径不溶性微粒倍增现象的考察(n=6)配伍粒径>m实测值/个.ml-1±s理论加和个.m

12、l-1实测倍增倍加和增值倍A+C500825 003.6±172.1773.36.81.055212.8±12.215.514.51.051034.8±8.71.426.11.082500-B+C50082992.5±38.3446.62.41.09544.2±5.614.83.21.06101.3±1.41.31.11.082500-B+D250402845.5±36.2516.62.11.27541.5±5.023.53.01.68108.0±2.81.26.91.0251.0±1.20.1

13、-B+E5002021 571.5±293.8457.33.81.12531.0±3.015.22.21.09104.5±1.01.33.91.08250.2±0.40-B+E5004021362.0±156.8502.23.31.23578.0±7.716.35.61.161012.2±3.01.310.41.08250.3±0.70-B+C+F+G见处方21162.0±30.02.8576.5±10.35.51016.2±2.013.9250.2±0.4-B+C+H+I见

14、处方2815.2±27.02.0556.8±3.54.1105.8±2.05.0250-注：实测值和理论加和的比较仅考察两两配伍。 从表2可以看出，微粒倍增的程度随配伍药物的量的增加而增加(B+E 20 ml，B+E 40 ml)，并随配伍药物品种的增加而增加(B+C，B+C+F+G，B+C+H+I)，但这种关系仅限于特定粒径，其他粒径不明显。3.2我们提出微粒倍增的概念，以区别于微粒加和。微粒加和一般因为操作、环境、小针剂原有微粒带入等原因所致。而微粒倍增则可能因配伍不妥，使小针剂主药溶解度改变或产生不溶性结合物，细微晶体暴增所致。以1 A+C和B+C为例，肌苷

15、注射液(pH 8.8)，同法操作加入不同输液A(氯化钠注射液pH 7)和B(葡萄糖注射液pH 3.5)，所致微粒倍增程度、倍增粒径和具体微粒数均有明显不同。表2实测微粒值多高于理论加和值，证明了微粒倍增的存在。就肌苷注射液和谷氨酸钠注射液而言，我们认为pH的变化是微粒倍增的一个重要原因。3.3输液反应及处方配伍分析从1可见，配伍后微粒数增加，倍增粒径多在>5 m和>10 m规格。因此，因微粒所致热原样反应和抗原样反应的可能性是存在的。陈宜彬报道，静脉滴注含微粒输液可致兔体温增高，并认为微粒可致抗原性刺激、微血管梗塞及机械性损伤。对输液反应的发生应全面分析。人对粒子是有一定耐受力的，

16、但对于本文所涉及的肿瘤患者，年龄偏大，体质虚弱，抵抗力差，又时值冬季，有可能低温输液，应警惕特殊人群的输液过程。对一般人可以耐受的配伍所致的微粒加和、内毒素加和、pH、渗透压变化，特殊人群(癌症、心脏疾患、重症高热)就可能造成不良后果。关于2.1处方配伍，除前述微粒倍增问题外，尚有一些问题值得商榷。葡萄糖注射液偏酸，肌苷注射液(pH 8.8)偏碱，谷氨酸钠注射液亦属偏碱性，故处方存在不合理用药现象。处方涉及氯化钾注射液稀释问题。因葡萄糖注射液的输入有在合成糖元时使K+进入细胞，降低血钾的现象，10%葡萄糖注射液还有渗透利尿作用，故用10%葡萄糖注射液稀释氯化钾注射剂有不妥之处。与显微镜法相比，采用ZWF-4D注射液微粒分析仪，可以考察大于2，5，10，25 m 4个通道的微粒情况，有助于对微粒倍增现象进行全面了解。在检测2 m粒径时，操作中应充分考虑到外界电磁干扰，检测时应采用屏蔽罩，停止搅拌，机器外接地线，实验结果可以获得良好的重现性。采用电阻抗法应注意电解质的调整及实验结果的换算5。与ZWF-4B相比较，ZWF-4D增设了反映电解质浓度的EC参数窗口(注：参数孔口电压)，大大简化了配比条件的摸索过程，为扩大电阻抗法适用注射品种的范围提供了一个强