新版头孢氨苄片工艺验证方案.

1、验证文件类另I：验证方案部门：生产部编 号：SMP-YZ001-00页码：共24页，第1页头孢氨苄片生产工艺验证方案版 次： 新订替代：起 草： 2011年月日审阅会签：批 准： 2011年月日实施日期：2011年月日至2011年 月 日药业有限公司目录1. 概述2. 职责3. 验证小组成员名单4. 相关文件的确认5. 验证前需确认的项目6. 处方、工艺流程和关键控制指标7. 验证程序及内容8. 物料平衡的计算及其限度。9. 根据验证情况评估生产中存在的潜在风险，并写出风险评估报告10. 偏差分析及处理11. 验证结果评定与结论12. 拟定再验证周期13. 验证完成后确认的文件14. 验证证书

2、验证立项申请及审批表立项部门生产部申请日期立项题目头抱氨苄片工艺验证验证类别工艺验证-同步验证验证立项原因：为评价头抱氨苄片工艺规程（编码：TS-MMD001-0）在新的生产条件下的可行性、适用性和重现性，根据 GMP要求，对其生产工艺进行验证，证明生产工 艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品立项部门负责人签名审批意见依据生产部提出的头抱氨苄片生产工艺验证申请，经研究，同意组织实施验证，验证 组织及要求如下。本次验证方案编号为：SMP-YZ001-00验证领导小组意见签名年 月曰验证小组人员及所属部门职责：组长： 副组长：成员：张质检部：负责组职编制验证方案；取样，检

3、验，报告；结果评价；验证文件管理等。生产部：参与验证方案制订，实施验证，同时培训、考核人员，起草有关规程，收集验证 资料，会签验证报告。验证方案编制部门、人员：质量部门：生产部门：要求编制完成时间：年 月曰至年 月曰验证要求：通过此次验证，确认该工艺过程所有生产工艺条件在一定范围内保持可靠性和稳定 性。验证之前做好组织协调、方案培训工作。验证时间：年 月曰至年 月曰1、目的为评价头抱氨苄片工艺规程（编码：TS-MMD001-0）在新的生产条 件下的可行性、适用性和重现性，根据 GMP要求，对其生产工艺进行验 证，证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和 注册要求的产品。2、范

4、围本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下的头 抱氨苄片的生产，当上述条件改变时，应重新验证。验证过程应按本方案规定的内容进行， 因特殊原因需变更时，应填写验 证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。3、职责验证领导小组负责验证方案的审批。负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 负责验证数据及结果的审核。负责验证报告的审批。负责发放验证证书。负责再验证周期的确认。设备部负责仪器、仪表、量具等的校正。负责设备的维护保养。质检部负责监督实施验证方案。负责取样及对样品的检验。生产部负责验证方案的实施。负责设备的操作。生产部负责验证方案的实施。负责设备的操作。验

5、证小组负责拟订验证方案，确保验证方案的实施。负责日常的实施事务。负责收集验证记录，并对结果进行分析，起草验证报告，报验证领 导小组。验证小组名单：组长：副组长：成员：4、有关背景材料验证方案制定原因及依据 原生产条件下，根据GMP要求，制定了工艺规程和标准操作规程， 为了评价其在新的生产条件下的可行性和重现性有必要进行工艺验 证。依据中国药典2010年版二部、药品生产质量管理规范（2010修订）、药品生产验证管理制度（SMP-YZOO1-O0及生 产工艺验证管理制度（SMP-YZOO6-O0等制定头抱氨苄片工艺验证实施计划验证分三个阶段进行，首先进行验证方案的文件起草，经验证领导小组讨论、修改

6、和定稿，最后批准执行。第二阶段为实施阶段，按 验证方案对连续三批次进行。本次验证计划于2O11年 月 日开始，验证批连续三批。第三阶段为数据分析、总结评估阶段，写出 验证报告，经验证领导小组讨论通过，最后下发验证证书。与生产有关的文件及设备工艺规程头抱氨苄片工艺规程（编码：TS-MMD001-0）其他文件1设备操作规程序号文件目录编号1WF-3 0万能粉碎机标准操作规程SOSBT10002WF-3 0万能粉碎机维护保养规程SOSBT102- 003TS-800型振荡筛标准操作规程SOSBT103- 004TS-800型振荡筛维护保养规程SOSBT104- 005HC-200槽式混合机标准操作规

7、程SOSBT105- 006HC-200曹式混合机维护保养规程SOSBT106- 007YK-160摇摆式颗粒机标准操作规程SOSBT107- 008YK-160摇摆式颗粒机维护保养规程SOSBT108- 009LFB-120B沸腾干燥制粒机标准操作规程SOSBT109- 0010LFB-120B沸腾干燥制粒机维护保养规程SOSBT110- 0011ZP-41压片机标准操作规程SOSBT113- 0012ZP-41压片机维护保养规程SOSBT114- 0013二维运动混合机标准操作规程SOSBT11 0014二维运动混合机维护保养规程SOSBT112- 0015GT-300制浆锅标准操作规程S

8、OSBT115- 0016GT-300制浆锅维护保养规程SOSBT116- 0017热打码机使用维护保养规程SOSBT138- 0018BZ-120I高速理瓶机标准操作规程SOSBT129- 0019BZ-120I高速理瓶机维护保养规程SOSBT130- 0020BSP-120H摆动数片机标准操作规程SOSBT130021BSP-120H摆动数片机维护保养规程SOSBT132- 0022BXG-120U咼速旋盖机标准操作规程SOSBT133- 0023BXG-120U咼速旋盖机维护保养规程SOSBT134- 0024KF01-B铝箔封口机标准操作规程SOSBT135- 0025KF01-B铝箔

9、封口机维护保养规程SOSBT136- 002设备卫生操作规程序号文件目录编号1洗衣机清洁规程SOWS10002制浆锅清洁规程SOWS10003WF-3C万能粉碎机清洁规程SOWS11004TS-800型振荡筛清洁规程SOWS11005YK-160摇摆式颗粒机清洁规程SOWS11006LFB-120沸腾干燥制粒机清洁规程SOWS11007二维运动混合机清洁规程SOWS11008ZP-41压片机清洁规程SOWS11009BZ-120I高速理瓶机清洁消毒规程SOWS100010BSP-120H摆动数片机清洁消毒规程SOWS100011BXG-120H高速旋盖机清洁口消毒规程SOWS110012KF0

10、1-B铝箔封口机清洁消毒规程SOWS100013热打码机清洁规程SOWS100014Fh型热收缩包装机清洁规程SOWS1000卫生管理规程及清洁规程序号文件目录编号1厂区环境卫生管理制度SM WS001-002一般生产区环境卫生管理制度SM WS00003一般生产区个人卫生管理制度SM WS00004一般生产区工艺卫生管理制度SM WS00005洁净区环境卫生管理制度SM WS01006洁净区个人卫生管理制度SM WS01007洁净区工艺卫生管理制度SM WS01008洁净区设备卫生管理制度SM WS01009异常情况清洁管理制度SM WS010010清洁剂与消毒剂使用管理制度SM WS010

11、011洁净区工作服、鞋、帽更换清洗制度SM WS020012一般生产区工作服、鞋、帽更换清洗制度SM WS020013洁净区清洁工具管理制度SM WS020014一般生产区清洁规程SOWS000015脱外包间清洁规程SOWS000016洁净区清洁规程SOWS000017洁净区地漏使用清洁规程SOWS00 0018洁净区更衣室清洁规程SOWS010019互锁传递窗管理制度SM SC050- 0020洗衣岗位标准操作规程SOSC005- 0021状态标志管理制度SM SC030- 0022非生产人员出入生产区管理制度SM SC047- 0023工作服管理制度SM SC0500岗位标准操作规程及清洁

12、规程序号文件目录编号1称量配料岗位标准操作规程SOP-SCT101-002粉碎岗位标准操作规程SOP-SCT102-003混合制粒干燥岗位标准操作规程SOP-SCT103-004整粒岗位标准操作规程SOP-SCT104-005总混岗位标准操作规程SOP-SCT105-006压片岗位标准操作规程SOP-SCT106-007瓶装内包装岗位标准操作规程SOP-SCT109-008外包装岗位标准操作规程SOP-SCT110-009称量配料岗位清场标准操作规程SOP-SCT111-0010粉碎岗位清场标准操作规程SOP-SCT112-0011混合制粒干燥岗位清场标准操作规程SOP-SCT113-0012

13、整粒岗位清场标准操作规程SOP-SCT114-0013总混岗位清场标准操作规程SOP-SCT115-0014压片岗位清场标准操作规程SOP-SCT116-0015瓶装内包装岗位清场标准操作规程SOP-SCT119-0016外包装岗位清场标准操作规程SOP-SCT120-00原辅包装材料、半成品、成品质量标准序号质量标准编号1头抱氨苄质量标准TS-JY001-002淀粉质量标准TS-JF001-003糊精质量标准TS-JF002-004羧甲淀粉钠质量标准TS-JF004-005硬脂酸镁质量标准TS-JF003-006头抱氨苄片半成品内控质量标准TS-JI001-007头抱氨苄片成品内控质量标准T

14、S-JC001-008标签内控质量标准TS-JB001-009说明书内控质量标准TS-JB002-0010纸箱内控质量标准TS-JB003-0011口服固体药用高密度聚乙烯瓶内控质量标准TS-JB004-00原辅料、半成品、成品、包装材料检验方法序号检验操作规程编号1头抱氨苄检验操作规程SOP-CQY001-002淀粉检验操作规程SOP-QCF001-003糊精检验操作规程SOP-QCF002-004羧甲淀粉钠检验操作规程SOP-QCF004-005硬脂酸镁检验操作规程SOP-QCF003-006头抱氨苄片半成品检验操作规程S0P-QCI001-007头抱氨苄片检验操作规程S0P-QCC001

15、-008口服固体药用高密度聚乙烯瓶检验操作规程SOP-QCB001-00设备序号设备名称编号生产能力数量（套）所在位置1WF-30万能粉碎机100-300k g/小时1粉碎室2TS-800振荡筛180-2005kg/小时1过筛室3HC-200槽型混合机200 kg/小时1混合室4LFB-120沸腾干燥制粒机150-200k g/小时1制粒室5YK-160摇摆式颗粒机200-300k g/小时2制粒室6二维运动混合机1200kg/小时1混合室7ZP-41压片机10-16 万片/小时1压片室8BZ-120I高速理瓶机80瓶/分1内包室9BSP-120H摆动数片机48瓶/分1内包室10BXG-120

16、U咼速旋盖机60瓶/分1内包室11KF01-B铝箔封口机60瓶/分1外包室5、验证前需确认的项目人员确认参加生产及检验的所有人员其培训及健康状况符合 GMF要求。 培训：查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了培训，并经考核 合格后上岗，培训内容包括：GMP知识培训人员、物料进出洁净区程序培训微生物基础知识及微生物污染的防范培训相关工艺规程、岗位操作规程及质量控制培训设备操作、维修保养培训相关清洁规程培训健康状况：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有 人员是否进行了健康检查，身体健康。参加生产操作的人员每年至 少一次健康检查，各项指标正常，身体健康，检查时间在有效期内。 厂房与空气净

17、化系统确认厂房与空气净化系统已经过验证且有效运行，检查相关记录文件设备确认检查生产用设备是否符合工艺规程的要求，主要设备是否经过验证； 生产前检测洁净区设备表面微生物，洁净区设备表面微生物数w50个/皿。工艺用水系统确认纯化水系统已经过验证且有效运行，检查相关记录文件，验证前在 使用点取样检测纯化水。工艺文件确认检查生产中所用生产指令、包装指令、工艺规程、生产操作规程及 生产记录等是否为现行经批准的文件。6.处方(20万片)、工艺流程和关键控制指标原辅料名称代码处方(kg ) 20万片备注头抱氨苄Y0015080目淀粉F0015.4120目糊精F0022.6120目淀粉浆10%4室温羧甲淀粉钠

18、F0040.6外加硬脂酸镁F0031外加称量配料混合生产工艺流程及环境区域划分示意图为无菌药品D级：温度18-26 C,湿度45-65%为一般生产区制粒沸腾干燥ir内包装材料6.30.25g头抱氨苄片工艺参数及工艺指标工序工艺参数（要求见工艺规程中操作过程及工艺条件）工艺指标检杳频次称量过筛品名、数量、批号核对，称量及复核，筛网目数:品名批号与指令一致，数量准确，细度符合工艺要求1 次 /批 :配料预混品名、数量、批号核对，预混时间，称量及复核混合粉颜色均一，数量与批生产指令、工艺处方一致1次/批制粒搅拌搅拌时间23分钟混合粉颜色均一1次/批湿颗粒淀粉浆温度、用量，软材搅拌时间，16目筛制粒颗

19、粒均匀，硬度适中，无长条或过于松散的颗粒1次/批干燥干燥温度45C以下、时间1530水分3-5%1次/批整粒14目不锈钢筛网P白色颗粒，无黑点油点或其它杂色斑点1次/批总混总混时间、转速白色颗粒，含量均一，水分3-5%随时压片压片机转速26 5转/分，压力4050KN片面光洁细腻，色泽均匀，色斑黑点V 3%厚薄一致， 片型完整随时平均片重：标准片重的 96-104%1次/10分钟溶出度应大于82%1次/批脆碎度w 0.9%，并不得检出断裂、龟裂及碎片1次/批重量差异土 4.5%1次/批内包装旋盖、铝箔垫片压封应严密，用手指轻压无漏气1次/60分钟装量30片无偏差1次/30分钟含量标示量的93-

20、107%1次/批外包装贴签批号、生产日期、有效期印制清晰正确1次/批标签无歪斜、折皱、破损；批号清晰、正确。随时装箱有装箱单、打包严实、美观随时成品生产记录、监控记录、检验记录正确填写，完整准确符合内控质量指标1次/批7.验证程序及内容7.1 称量和预处理按下表称量配料原辅料名称代码处方(kg ) 20万片备注头抱氨苄Y0015080目淀粉F0015.4120目糊精FOO22.6120目浆用淀粉F0010.4120目羧甲淀粉钠F0040.6外加硬脂酸镁F0031外加原辅料使用前应目检、核对品名、批号、重量。按照TS-800型振荡筛标准操作规程SOP-SBT103-00安装筛网，头抱氨苄过80目

21、筛、淀粉、糊精过 120目筛。分别称定处理后原、辅料的重量，投入二维运动混合机内，按二 维运动混合机标准操作规程SOP-SBT111-00进行混合，转速为6转/分钟， 混合时间为20分钟。7.2 制粒7.2.1 配制粘合剂(10%勺淀粉浆)：根据批量所需浆用淀粉，先将淀粉加入等量纯 化水中，搅拌使淀粉全部溶化，再将剩余纯化水加热至沸，然后将生浆液冲 入沸水中，边加边按顺时针方向搅拌，等淀粉浆呈半透明即成，放至室温备 用。7.2.2 将称定好的混合物料加入槽型混合机中，按照HC-200槽式混合机标准操作 规程S0P-SBT105-00混合23分钟左右后，将本锅所需粘合剂加入物料 中混合10分钟左

22、右即成软材。软材应当“握之成团，挥之即散”。用摇摆式颗粒机，按照YK-160摇摆式颗粒机标准操作规程S0P-SBT107-00 16目 不锈钢筛网进行制粒。7.2.3 干燥：按LFB-120B型沸腾干燥制粒机标准操作规程 SOP-SBT109-00将所制得的湿颗粒送入沸腾干燥机中，烘干机负压控制在-6000-7000pa，进风温度控制在60-70 C,出风温度控制在35-40 C,物料温度45 C以下进行干燥 干燥时间为1530分钟，干颗粒水分控制在3%-5%7.2.4 整粒：将干燥后的颗粒按YK-160型摇摆式颗粒机标准操作规程（SOP-SBT107-00进行整粒，使之成为能通过14目筛网大

23、小的颗粒。称重附标志移交中间站。头抱氨苄片制粒控制参数及控制指标设备及编号：产品名称头抱氨苄片批号生产日期岗位制粒参数、指标项目结果检杳人复核人可接受标准软材搅拌时间10分淀粉浆温度室温淀粉浆用量4kg/批（50kg 原料）淀粉浆浓度10%制粒筛目数16结论头抱氨苄片制粒工序烘干控制参数及控制指标设备及编号：产品名称头抱氨苄片批号生产日期岗位烘干参数、指标项目检查结果可接受标准烘干机负压-6000-7000pa温度检查时间烘干开始中间烘干结束开始、中间、结束各一次进风温度60-70C出风温度35-40C物料温度V 45 r干燥完成时间1530分水分烘干时间水分3-5%结论检查人、复核人、日期7

24、.3总混：按照二维运动混合机标准操作规程SOP-SBT111-O0各本批经整粒合格的颗粒和本批投料的羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁按交叉投料加入二维运动混 合机内。启动混合机进行混合，混合 20分钟，转速为6转/分。混合完成 后将颗粒进行称量，并作好标志。颗粒存放在中转站，外包装为塑料桶，内 套药用塑料袋，袋口扎紧，塑料桶加盖，取样，按【头抱氨苄片半成品内控 质量标准（编号：TS-JI001-00 ）】检验。头抱氨苄片总混工序含量RSD佥测记录表（要求RSDC 3%取样点含量在平均值的85-115%范围之内）产品名称头抱氨苄片颗粒批号生产日期岗位总混混合时间含量RSD取样人检验人/复核人日期5分10分

25、15分20分结论取样方法：混合5分钟、10分钟、15分钟停机从上下出口各取三点，三点的位置应均匀分布，混合程序结束后，在卸料时于开始、中间、结尾取样送QC检验头抱氨苄片总混工序控制参数及控制指标设备及编号：产品名称头抱氨苄片颗粒批号生产日期岗位 总混参数项目、指标检查结果检验人、复核人/日期可接受标准水分3-5%平均含量70.9 78.4%异物不得检出黑点、油点性状白色或乳黄色颗粒设定转速P6转/分总混时间20分钟含量范围平均值的85-115%含量RSD%p份样品RSDW 3%，水分RSD%P 3份样品RSDW 3%岗位操作人员结论检查人/日期复核人/日期7.4 压片7.4.1 标准片重计算：

26、标准片重（g） =0.25g/配料含量x 100%7.4.2 按照ZP-41压片机标准操作规程SOP-SBT113-00安装？10mm勺浅凹冲。调节压片机转速26 5转/分，压力4050KN7.4.3 试运行：每天上班和换批时应作试机工作。运行压片机调节片重到标准片重： 每2分钟取10片称量，每次称量时应停机，连续称量 2次均在片重控制范 围内（96-104%）。每批首次试压时应按中间品控制标准【头抱氨苄片成品内 控质量标准（编号：TS-JC001-00 ）】检查脆碎度、平均片重、片重差异、 溶出度，合格后经QA签名确认，方可开机运行。所有试运行阶段压出的药 片按尾料处理管理规程SMP-ZL0

27、18-00进行处理。7.4.4 正式生产：每10分钟取样一次，每次任取10片检查（片重片重控制范围内96-104%）7.4.5 筛片将素片筛去细粉、残片，将加工好的素片装入药用塑料袋中，称量，附上桶签，转入中间站待验。头抱氨苄片压片工序关键工艺参数及关键工艺指标设备及编号：产品名称头抱氨苄片批号生产日期岗位压片工艺参数及指标检查结果可接受标准压片机转速26 5转/分压力4050KN10片平均片重控制96-104%片重差异 4.5%脆碎度减失重量 82%化验/复核人员日期岗位操作人员日期检杳人日期复核人日期结论7.5 内包装7.5.1 片剂含量、溶出度、片重差异、脆碎度化验合格后开始内包。7.5

28、.2 按照自动瓶装生产线的标准操作规程安装模具。调试设备运行速度，速度控制在4050瓶/分。7.5.3 试机运行，连续取2次，每次取10瓶进行测量。要求装量正确，瓶盖旋合、 铝箔垫片压封严密（手指轻压塑料瓶应不漏气），无破损及歪斜，由确认人 签字确认方可生产。7.5.4 正式生产，每隔30分钟由操作人员进装量抽查，每次取4瓶，每瓶装量均应为30片，每60分检查铝箔垫片压封是否严密。头抱氨苄片半成品化验结果汇总表品名头抱氨苄片物料代码I001批号生产日期项目结果检验人复核人化验日期标准要求结论含量溶出度片重差异脆碎度检查人/日期头抱氨苄片内包工序关键工艺参数及关键工艺指标设备及编号：产品名称头抱

29、氨苄片批号生产日期岗位内包工艺参数及指标检查结果可接受标准盖、铝箔垫片压封应严密，用手指轻压无漏气装量30片无偏差岗位操作人员日期检杳人日期复核人日期结论7.6 外包装7.6.1外包装规格30片/瓶X 10小盒/条X60条/箱；每瓶30片，每条10小盒、放10张说明书，每10小盒用热收缩膜收缩成一条， 每60条为一箱，一张产品质量合格证。7.6.2 根据批包装指令领取检验合格的标签、纸盒、说明书、纸箱、产品质量合 格证认真复核并记录。7.6.3 按照批包装指令对标签、纸盒上的产品批号、有效期至、生产日期进行打印，并用橡皮胶印对纸箱及产品质量合格证的产品批号、有效期至、生产日期进行试打印，待QA

30、人员确认无误并签字后方可正式打印。7.6.4 按照批包装指令的包装规格进行装盒装箱工作，装盒装箱应符合中间控制标准。7.6.5 零头产品按拼箱管理制度进行处理，要求合并装箱的，要保证每箱零头 产品不多于2个批号。每个批号均应在外箱上印注，每箱内应有1张合格证（合 箱单），并填写合箱记录。7.6.6 打包：按自动捆扎机标准操作规程 用捆扎机捆扎好大箱，箱外盖上所包 药品批号、内外批号应一致。7.6.7 批包装结束后，应及时清理不合格品和包装材料， 剩余的包材退回库房或暂 存车间；生产过程中产生的废纸盒、说明书等标签类包材应在QA人员监督下 及时进行处理，并做好记录；按 清场管理制度及时清场，清场

31、合格后方 可进行下批次的生产。7.6.8 成品寄库待验，待检验合格后，再办理入库手续。头抱氨苄片外包工序关键工艺参数及关键工艺指标设备及编号：产品名称头抱氨苄片批号生产日期岗位外包工艺参数及指标检查结果可接受标准文字内容批号、生产日期、有效期印制清晰正确贴签标签无歪斜、折皱、破损包装外观有装箱单、打包严实、美观岗位操作人员日期检杳人日期复核人日期结论7.7 成品对连续3批工艺验证的生产记录、成品检验及监控记录进行分析评价。记录真实、完整，成品检验结果符合头抱氨苄片成品内控质量标准(TS-JC001-00)规定，监控记录完整，监控项目均符合要求。成品质量确认表批号项目标准性状：应符合规定鉴别：应

32、符合规定溶出度：不低于82%重量差异：w 4.5%含量：含头抱氨苄应为标示量的93.0107.0%结论生产记录真实、完整。监控记录完整，监控项目 符合要求。确认化验室年 月曰质检部年 月曰验证小组年 月曰8. 物料平衡的计算及其限度。物料平衡应符合下表的要求，物料平衡应在规定限度内，如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量 事故后，方可按正常产品处理。各工序的理论量与损耗量产品名称头抱氨苄片规格0.25g批号序号生产过程中的物料名称序号生产过程中的物料名称a投入原辅料量（kg）m片心过程控制取样量（片）b尾料加入量（kg）n压片后中间产品取样量（kg）d制粒中的取样量（kg）o压片可利用尾料量（kg）e制粒中产生的污粉（kg）P压片过程中的污粉量（kg）f制粒后的总重（kg）q包装的污料量（kg）g混合后的取样量（kg）r包装的取样量（片）h混合时加入的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁量（kg）t成品数量（片）i混合后的重量（kg）w本批理论投料量（片）j混合工序污粉量（kg）k每片平均重量（g）l片芯重量（kg）各工序的平衡率和总平衡率计算方法1制粒平衡率=f于d 壮% 100% a + b4包装平衡率=(t +r)x：kx：10 +q x 100%l2混合平衡率-1 *g *j x 100%f +h5总平衡率：(t+m4r4u+v);k:1034d+e+g