典型化学制药工艺课件(共44页).ppt

1、第七章第七章 典型化学制药工艺典型化学制药工艺 第七章第七章典型化学制药工艺典型化学制药工艺 7.1.1 氯霉素简介7.1.2 合成路线及其选择7.1.3 氯霉素生产工艺 思考题7.1 氯霉素的生产工艺 制药工艺学制药工艺学氯霉素氯霉素第七章第七章简介7.1.1 7.1.1 氯霉素简介v 结构v 名称v 药理性质v 理化性质v 临床应用 是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。属抑菌性广谱抗生素。敏感菌有肠杆菌科细菌及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。因对造血系统有严重不良反响，需慎重使用。第七章第七章简介氯霉素的结构名称 O2NOHHN C

2、HCl2OCH2OHHHNO2OHHHCl2CHCONHCH2OH(14-1)第七章第七章简介药理性质(1)v 抗菌谱：抗菌谱：v 1 1伤寒杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球脑膜炎球 菌、肺炎球菌等菌、肺炎球菌等感染；感染；v 2 2对多种厌氧菌感染有效；对多种厌氧菌感染有效；v 3 3亦可用于立克次体感染。亦可用于立克次体感染。 第七章第七章简介药理性质(2)v不良反响：v 1引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，v 2长期应用可引起二重感染。v 3新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。 第七章第七章简介氯霉素理化性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末，v味苦

3、。v熔点149153。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。临床应用 临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。 应用时疗程防止过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，假设出现白细胞减少应立即停药。 7.1.2 合成路线及其选择具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，那么可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯

4、乙烯等化合物。一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，假此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，假设减少用量，那么得到的产物全是不需要的赤型对设减少用量，那么得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决复原剂钙硼氢等原料的来源问映体，另外需要解决复原剂钙硼氢等原料的来源问题。题。对硝基苯甲醛与乙醛为起始原料对硝基苯甲醛与乙醛为起始原料 这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有开展前途的合成路线

5、。对苯甲醛为起始原料对苯甲醛为起始原料二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟其优点是硝基乙苯的异构体不需别离，成肟后对位体其优点是硝基乙苯的异构体不需别离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去别离步骤。沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去别离步骤。本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性。没有显示多少优

6、越性。从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经-羟基对硝基苯乙胺羟基对硝基苯乙胺 优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。假设硝化反响采用连续化工艺，那么收步收率较高。假设硝化反响采用连续化工艺，那么收率高、耗酸少、生产过程平安。缺点是胺化一步收率率高、耗酸少、生产过程平安。缺点是胺化一步收率不够理想。不够理想。从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经Prins反响反响第七章第七章生产工艺生产工艺7.1.3 氯霉素生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 2 对硝基对硝基- - -乙酰氨基乙

7、酰氨基- - -羟基苯丙酮的羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程生产工艺原理及其过程 3 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程 第七章第七章生产工艺生产工艺 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程其过程 1对硝基乙苯的制备对硝基乙苯的制备 2对硝基苯乙酮的制备对硝基苯乙酮的制备 第七章第七章生产工艺生产工艺 1 1对硝基乙苯的制备对硝基乙苯的制备C2H5C2H5NO2C2H5NO2C2H5NO2HNO3/H2SO446%48%44%46%6%8%+乙苯 邻硝基乙苯邻硝基乙苯对硝基乙苯对硝基乙苯间硝基乙苯间硝基乙苯第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺

8、混酸的制备： 先参加92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流参加水，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续参加96的硝酸，温度不超过40。加毕，冷至20。 第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺 对硝基乙苯：对硝基乙苯： 先参加乙苯，在先参加乙苯，在2828滴加混酸，加毕，升温至滴加混酸，加毕，升温至40454045，继续保温，继续保温 1h 1h ，使反响完全。，使反响完全。 然后冷却至然后冷却至2020，静置分层。用水洗去残留酸，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为连续减压分馏压力为5.35.3103Pa1

9、03Pa以下，在塔顶馏以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有有6 6左右的间位体。左右的间位体。第七章第七章生产工艺生产工艺 2 2对硝基苯乙酮的制备对硝基苯乙酮的制备 (14-10)O2N CH2CH3O2N C CH3O+ O2+ H2OCo(C14H30CO2)/Mn(OAc)2Co(C14H30CO2)/Mn(OAc)2+ HCOOH + H2O+ 5/2O2

10、O2N COOHO2N CH2CH3对硝基苯乙酮对硝基乙苯对硝基乙苯对硝基苯甲酸 第七章第七章生产工艺生产工艺 工艺1 1将对硝基乙苯参加氧化塔中，参加硬脂酸钴及将对硝基乙苯参加氧化塔中，参加硬脂酸钴及乙酸锰催化剂内含载体碳酸钙乙酸锰催化剂内含载体碳酸钙90%90%，逐渐升，逐渐升温至温至150150以激发反响，在以激发反响，在135135进行反响。当反进行反响。当反响生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到响生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反响，稍冷，将物料放出。一定程度时停止反响，稍冷，将物料放出。2 2根据反响物的含酸量参加碳酸钠溶液，使对硝根据反响物的含酸量参加碳

11、酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，枯燥，便得基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，枯燥，便得对硝基苯乙酮。对硝基苯乙酮。 第七章第七章生产工艺生产工艺2 对硝基对硝基- - -乙酰氨基乙酰氨基- - -羟基苯丙羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程酮的生产工艺原理及其过程 1对硝基对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备 2对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3对硝基对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备乙酰胺基苯乙酮的制备 4对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮的羟基苯丙酮的 制备制备 第七章第七章生产工艺生产工艺 1对硝基对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备 O

12、2N C CH3O(14-10)(14-11)O2N C CH2BrO+ Br2+ HBr原理对硝基苯乙酮 对硝基-溴代苯乙酮 第七章第七章生产工艺生产工艺 反响历程 (14-11)O2N C CH2BrO(14-10)O2N C CH3OH+O2N C CH3O+HO2N C CH2OHH+Br2O2N C CH2BrOHBr- HBr烯醇化 第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，参加少量的溴约占全量的2%3%。保持反响温度在2628，逐渐将其余的溴参加。溴滴加完毕后，继续反响1h，然后升温至3537，静置0.5h后，将澄清的反响液送至下一步成盐反响 。第七章

13、第七章生产工艺生产工艺 2对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备 原理O2N C CH2BrO(14-11)NNNN+O2N C CH2Br . C6H12N4OO2NCCHNH2 . HClHO(14-12)(14-27) + 3HCl + 12C2H5OH + 6H2C(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl(14-27)对硝基-溴代苯乙酮 对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐氨基苯乙酮盐酸盐 六次甲基四胺 对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 1将经脱水的氯苯参加枯燥的反响罐内，参加枯燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至515，3338反

14、响1h，然后测定反响终点。 2参加盐酸搪玻璃罐内，降温至79参加对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。 3参加甲醇和乙醇，搅拌升温，在3234反响4h。再参加适量水搅拌冷，至-3，离心别离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。 第七章第七章生产工艺生产工艺 3对硝基对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备乙酰胺基苯乙酮的制备 原理(14-12)(14-13)O2NCCH2NH2 . HCl + CH3COONa + (CH3CO)2OOO2NCCH2ONHCOCH3 + 2CH3COOH + NaCl对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 对硝基-乙酰胺基苯乙酮 第七章第七章生产工艺

15、生产工艺工 艺 1参加母液，冷至03，参加对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 ，参加乙酸酐，先慢后快地参加38%40%的乙酸钠溶液。在1822反响1h测定反响终点。2反响液冷至1013析出结晶，过滤，先以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。 第七章第七章生产工艺生产工艺 4对硝基对硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮 的制备的制备 原理对硝基-乙酰胺基苯乙酮 OH-(14-14)O2NCCHCH2OHNHCOCH3O(14-13)O2NCCH2NHCOCH3O+ HCHO 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 1将甲醇参加反响罐内，升温2833，参加甲醛溶液，随

16、后参加对硝基-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反响终点。2反响完毕，降温至05，离心、过滤，枯燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮第七章第七章生产工艺生产工艺 3 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程 1 1DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的制备二醇的制备 2 2DL-DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的拆分二醇的拆分 3 3氯霉素的制备氯霉素的制备 第七章第七章生产工艺生产工艺 1DL-苏型苏型-1-对硝

17、基苯基对硝基苯基-2-氨氨 基基-1,3-丙二醇的制备丙二醇的制备 原理(14-32)+ N aO H + H2O+ N aO HO2NCHCH CH2O HN H2 . H ClO H+ CH3CO O HO2NCHCH CH2O HN H2 . H ClO H+ H Cl + H2O(14-15)O2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ 3 H2OO2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ (CH3)2CH O H + A l( O H )3O2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHO2NN H CO CH3O CH (CH3)2

18、CHOA lOCH2CHA lC l3+ (CH3)2CH O H + (CH3)2COM e2CH O H+ A l( O CH M e2)3 6M e2CHOH + 2A lA l(OCHM e2)3 + 3H2O2NCCH CH2O HN H CO CH3OO2NCCCH2O HN H2HHO H(14-14)(14-15)(14-16)(14-33)(14-33)第七章第七章生产工艺生产工艺工 艺 异丙醇铝的制备；缩合反响，形成六元环过度态；复原反响，把羰基复原成仲醇基；水解，把乙酰基除去；氨基游离 。第七章第七章生产工艺生产工艺 2DL-苏型苏型-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-氨基氨基- 1,