2021老年患者感染耐碳青霉烯类肠杆菌的治疗进展(全文)

1、2021老年患者感染耐碳青霉烯类肠杆菌的治疗进展（全文）耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbape nem-resista nt En terobacteriaceae ，CRE）是指符合下列任意一个条件的肠杆科细菌：（1）对至少1种碳青霉烯类 抗生素（如厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南）耐药；（2）能够产生碳青霉烯酶；（3）天然对亚胺培南不敏感的细菌，需参考除亚胺培南外的其他碳青霉烯类抗菌药物的最低抑菌浓度（mi nimum in hibitoryconcentration ， MIC）后进行鉴定。近年来，由于碳青霉烯类药物的广泛 应用，碳青霉烯类耐药菌检出率不断上升。老年患者因常使用侵

2、入性或植 入性设备（如胃管、导尿管、中心静脉置管等），且多病共存，耐药菌的定植率高；且老年人一旦发生感染，住院时间明显增加，死亡率增高，给患 者家庭和社会带来了巨大的负担，也成为临床医生治疗的棘手之处。本文 对老年患者感染碳青霉烯类肠杆菌的防治进展及策略进行综述，旨在为临 床提供参考。一、老年患者感染而寸碳青霉烯肠杆菌的流行特点CRE在国内已广泛流行，我国细菌耐药性监测网（CHINET）2017年总结报告显示，肠杆菌如肺炎克雷伯菌等对碳青霉烯类抗生素的耐药性均较 2016年同比升高，上海、河南等地肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类药物的比 例更是达25%以上。1. CRE感染的老年患者比重大:各地多中心

3、回顾性分析数据显示，CRE感染患者平均年龄偏大，且老年患者比例较大。Pang等进行的一项多中心研究结果显示，CRE感染患者的平均年龄为56岁，其中院内感染与呼吸机相关性肺炎患者的平均年龄分 别为72.9岁、60.4岁。王詝和孙珊对4 694例CRE感染患者进行回顾性 分析，结果显示，老年患者CRE分离率（3.9%）高于成人（3.1%）和儿童（1.6%）。lacchini等对7 632例CRE患者进行多中心研究，结果显示， 70.9%的CRE感染患者年龄超过60岁，且CRE导致的脓毒血症随增龄而 发病率增加，可能与老年患者基础疾病多、免疫力低下、抗生素的过量使 用有关。2 .社区发生CRE感染的

4、老年患者比例升高：之前的研究显示，社区人群发生耐碳青霉烯类肠杆菌感染的比例较少。但 最近Kelly等分析1993 2016年社区人群感染耐碳青霉烯类肠杆菌的 361篇研究，其中亚洲报告的社区相关性CRE患者比例普遍较高，这可能由于质粒耐药性传播有关。Dube ndris等对美国北卡罗来纳州公共卫生局 收录的2017年社区内爆发增长的 CRE病例进行分析结果显示，社区平均 每月可以诊断6.4例新发CRE感染患者，比之前21个月的平均水平升高 2.6例/月，且患者的平均年龄为 67岁。另有研究显示，急诊接诊的社区发生耐碳青霉烯类肠杆菌患者增多， 社区人群CRE定植率有所升高，患者 平均年龄达57岁

5、，中位年龄为60岁，社区发生CRE感染的老年患者增 多。老年患者是社区爆发 CRE感染的主要定植者，CRE的社区定植以及 CRE流行对老年人社区公共卫生带来了严峻的挑战。3 .老年患者住院感染 CRE形势日渐险峻：临床科室中的大部分病房均可出现 CRE感染患者，但以外科病房与重症监 护病房(ICU)患者CRE感染的发病率最高。在 CRE高发的临床科室中，老 年人占有相当一部分比重。Zhang等对中国25家三级甲等医院的住院患 者进行CRE监测结果显示，住院患者发生CRE感染的比例为4.0/10 000 ， 远高于美国(2.93/10 000)与欧洲(1.3/10 000)，其中65岁的老年患者

6、占 45.8%。我国老年CRE患者比重大，住院患者 CRE感染率高，CRE的防 治形势日益险峻。二、老年患者感染而寸碳青霉烯肠杆菌的预防策略1 .个体化主动筛查：主动筛查是指对虽无CRE感染但符合某些预定标准的人群进行筛查，这种 形式的CRE筛查在许多国家和机构已作为对入院具有高 CRE感染风险的患者进行的一项筛查措施。美国疾病控制中心(CDC)建议对以下人群进行筛查：（1）入院患者；（2）高风险患者（从急诊医疗机构转入的患者或在CRE流行地区接受过治疗的患者）；（3）咼风险科室如ICU的患者。但对所有入 院患者进行筛查会导致费用增高，而个体化的主动筛查可以进一步降低筛 查费用及控制CRE的感

7、染率。老年患者作为医院的特殊群体是CRE主动筛查的目标人群。Li等的一项研究将需个体化筛查的高危患者定义为具有 以下特征之一的患者：年龄65岁，从其他卫生机构转入，住院时间7 d， 在入住ICU前2周内使用碳青霉烯类抗生素、第3代、第4代头孢菌素或喹诺酮类药物3 d，运用血制品，入住ICU前1个月内接受过超过1 周的免疫治疗；在对5 416例符合上述条件的患者进行主动筛查后结果显 示，对高风险患者进行个体化主动筛查可降低感染率。依据文献，对CRE感染患者的风险评估进行总结，其中高危患者为：（1）与院内新发生的CRE感染患者有接触史，须根据接触程度、暴露时间、是否共有医护人员来逐 例确定应接受筛

8、查的接触者名单，在高危病房如ICU和移植病房，整个病区的患者均应进行筛查；（2）从已知或疑似 CRE流行的另一医疗机构转入 的患者，或最近几个月在此医疗机构中接受治疗的患者，需确定最近住院 的确切时间；（3）患者所在病区CRE感染和/或流行率高；（4）在急诊后治疗 医院（post-acute-care hospital，PACH）或其他长期护理机构（Iong-termcare facility丄TCF）长期住院的患者（决定于这些机构已知的 CRE流行率）； 中危患者为：（1）反复尿路感染的患者；（2）曾在社区接受广谱抗生素治疗 的患者；（3）老年人；（4）有如糖尿病等基础疾病的患者；（5）频繁

9、住院的患 者。2 .筛查的频率:各国及机构均推荐入院时尽早进行第一步筛查，其后可根据风险评估因素 如患者的病种类别、患者年龄、潜在的并发症、是否有侵入性操作的应用、 近期是否使用抗生素、 微生物测试是否出现假阴性以及最近1次出现阳性的间隔时间来确定筛查的频率，一般推荐为每周1次或每2周1次。3 .筛查方法：美国CDC推荐采用直肠拭子或肛周拭子对患者肠道定植的CRE进行筛查。该方法利用临床实验室现有的材料与设备即可展幵CRE的主动筛查，对操作人员技术要求低，但操作繁琐、耗时长（需4 d左右），且仅能筛查乳糖发酵的肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌；此外，一些对碳 青霉烯类耐药的非发酵菌如果在

10、麦康凯平板上大量生长时，有可能掩盖平 板上生长的CRE，从而影响结果的判断。虽然肛周或直肠拭子被认为是最 佳方法，也相对简便易操作，但对于高危患者，临床医师也可对怀疑CRE可能定植感染的部位（如伤口引流液、腹股沟或腋下拭子 ）进行主动筛查。对于筛查阳性的定植患者，世界卫生组织（WHO）指出应采取以下5项核心 措施进行接触的预防：适当地安置患者、使用手套和隔离衣等个人防护用 品、限制转运、使用一次性或专人专用的诊疗用品、确定病房环境清洁和 消毒的优先顺序。目前暂无合适的方法进行CRE的去定植，美国CDC指出对于筛查阳性患者需接触预防至复查阴性为止。三、CRE感染治疗的策略1 .多药联合策略：随着

11、一些新型抗生素如头孢他啶 -阿维巴坦、美罗培南-瓦博巴坦的出现， 以及替加环素、多黏菌素、磷霉素等旧抗生素的新应用，CRE感染的治疗有了更多的选择。然而临床上使用单药治疗 CRE感染的效果有限，且易发 生肝肾毒不良反应、增加死亡率和产生耐药。2010年美国食品药品监督管理局(FDA)对替加环素发布了黑匣子警告 (black box warning)，在13 项3期和4期替加环素单药治疗试验的荟萃分析中观察到患者的死亡率增 加。陈爱凤等对替加环素单药或联合用药治疗21例CRE感染患者(平均年龄75岁、仅2例患者年龄<60岁)的效果进行回顾性分析，结果显示，替 加环素单药有效率为33.3%

12、;与其他抗菌药物联合治疗有效率为75.0%，治疗效果明显优于替加环素单药治疗(P<0.05)，总临床有效率为52.4% o多黏菌素虽早已运用于 CRE的临床治疗，然而由于其具有肾脏毒性和神经 毒性，在第3届国际多黏菌素会议上已将其退居为治疗CRE的第二线药物。与多黏菌素相比，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染虽较少发生急性 肾损伤，且可以明显降低患者的病死亡、缩短住院时长，但需注意的是， 使用头孢他啶-阿维巴坦易导致细菌耐药。另一方面，Cprek和Gallagher 用含厄他培南的双碳青霉烯类抗生素治疗(ECDCT)方案治疗耐碳青霉烯的肺炎克雷伯链球菌感染，结果显示，18例患者中有7例患者

13、治愈。Ku等对多黏菌素E、磷霉素、替加环素相互组合的协同作用进行分析结果显示，联合使用多黏菌素 E和替加环素治疗产超广谱B -内酰胺酶的肺炎克雷伯 菌，特别是对耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌具有最强的协同作用。联合用药 可以降低病死率，但对大多数联合用药方案来说，最佳治疗剂量尚不明确，且联合用药治疗易导致碳青霉烯类敏感细菌感染的发生，几种常用治疗 CRE感染的联合用药方案包括：（1）以替加环素为基础，联合氨基糖苷类抗 生素、或碳青霉烯类抗生素、或磷霉素、或多黏菌素，该方案的优点为对 各种CRE敏感、患者病死率低，缺点为机制不明、最佳剂量不明、药代动 力学差、不良反应随剂量增加而增加、第三代头孢菌素会

14、诱导耐药及诱导 其他碳青霉烯类敏感菌感染；（2）以多黏菌素为基础，联合碳青霉烯类抗生 素、或替加环素、或磷霉素；（3）其他联合用药方案包括磷霉素 +氨基糖苷 类抗生素、单酰胺抗生素+氨基糖苷类抗生素、替加环素+多黏菌素+碳青 霉烯类抗生素。对于不同耐药基因的CRE，联合方案可能会有较大差异的协同疗效，不同耐药基因可选择不同的联合治疗方案，见表1 o表1不同耐药基因可选择的联合方案耐药菌联合方案优点产KPC酶的CRE双碳青霉烯联合方案（美罗具有协同杀困作用，显者降低细困载培南+厄他培南）量、24 h协同杀菌活性达87.5%三联方案（多黏困素+双碳具有协同杀困作用，显者降低细困载青霉烯）量、24

15、h协同杀菌活性达100%三联方案（多黏困素+美罗联合抑菌指数（FICI）显示有较好的协培南+利福平）同杀菌效应产NDM酶的CRE菌株双碳青霉烯联合方案（美罗培南+厄他培南）显著减少细菌载量5log2倍，同时显著降低联合方案 MIC磷霉素-多黏菌素协同和杀菌双重效应利福平-美罗培南-多黏困素协同和杀菌双重效应产VIM酶的CRE菌株双碳青霉烯联合方案（美罗表现出协同和杀困效应（减少细困载培南+多尼培南）量 >3log2 倍）磷霉素-美罗培南-多黏困素协同和杀菌双重效应利福平-美罗培南-多黏困素协同和杀菌双重效应产OXA酶的CRE菌双碳青霉烯联合方案（美罗表现出协同效应（减少细菌载量2lo株培

16、南+厄他培南）g2倍）注：KPC:肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌，NDM : 新德里金属B -内酰胺酶，VIM : Verona整合子编码金属B -内酰胺酶，OXA : 苯唑西林水解酶，MIC :最低抑菌浓度2 .粪便菌群移植：近年来，粪便菌群移植 （fecal microbiota transplantation， FMT）被广泛运用于治疗难治性艰难梭菌感染。老年人因肠道免疫系统中性粒细胞与巨噬细胞吞噬活性下降、抗原提呈能力减弱，B细胞多样性减少，T细胞亚群比例改变等以致肠道免疫功能减退，从而使肠道微生物菌群紊乱。FMT对CRE的定植可能有效，Dinh等对17例耐碳青霉烯

17、肠杆菌或耐万古霉 素患者进行了 FMT，结果显示，1周后3/8的CRE组患者CRE定植被清 除，2周后4/8的CRE组患者CRE定植被清除。Saidani等以5 d抗生素 治疗（多黏菌素与氨基糖苷类抗生素联合）后灌肠行粪便菌群移植的方案对 10例CRE感染的住院患者进行治疗，结果显示，8/10的患者14 d后CRE 定植得以清除。粪便移植的流程包括：供应者的选择、粪便的处理、粪便移植途径的选择。 欧洲FMT共识提出对供应者的选择需符合以下条件：无不良生活习惯、 年龄60岁、无影响胃肠微生物的药物服用史、无传染病史、近12个月无血制品输入史、无胃肠道慢性疾病史。另一方面粪便处理的各个步骤均 可能影响粪便移植的质量，其中包括粪便的准备工作（无氧条件或是有氧条 件）、采用的粪便类型（冰冻或新鲜粪便）、是否有足够的细菌量。欧洲关于 粪便微生物移植临床实践的共识会议指出在粪便复杂的处理工作中，需要 注意的两个基本步骤是：（1）确保最短的处理时间来维持厌氧细菌的活力； （2）使用足够数量的厌氧细菌（粪便材料至少30 g） o对于粪便移植的途径， 传统的是通过鼻胃管、内镜或是灌肠，可能