AHA慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明

1、慢性肾脏病（CKD）患者容易出现急性冠脉综合征（ACS），近期，美国国家心血管资料注册系统急性冠脉综合征治疗和干预结果网络（NCDR-ACTION）的数据显示，30.5% 的 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者合并 CKD（肌酐清除率 CrCl2），42.9% 的非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者合并 CKD。CKD 患者出现急性冠脉综合征会恶化预后，增加死亡率和出血风险，然而，这类患者不太可能循证治疗，这也包括药物循证治疗。此外，CKD 患者很少被纳入有关急性冠脉综合征药物治疗的随机对照试验。因此，美国心脏协会（AHA）就上述问题作出了科学声明，旨在为合并 CKD 的急性冠

2、脉综合征患者提供循证药物治疗的推荐，全文详细内容于 2 月 23 日发表在 AHA 的官方杂志 Circulation。一、慢性肾脏病分期和背景慢性肾脏病是心血管发病率和死亡率以及全因死亡率的强独立预测因素。K/DOQI 临床实践指南最初将慢性肾脏病分为 5 期：1 期：eGFR（估计肾小球滤过率）2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；2 期：2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；3 期：2；4 期：2；5 期：2；随后，进一步的修正版将 3 期细分为 3a 期（2）期和 3b 期（2）。最近，基于蛋白尿与 CKD 进展、心血管死亡率和再死亡率增加的逐步回归关系，KDIGO 建议将白蛋白排泄率纳入 CKD

3、 的分类表。随着肾功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加，与2的患者相比，2 患者的校正后死亡风险增加了 3 倍，2 患者的校正后死亡风险增加了近 6 倍。因此，有学者建议将慢性肾脏病以“冠心病等危症”看待。对全美健康与营养调查和阿尔伯特肾脏病网络数据库 2003-2006 的数据分析显示，在既往出现心肌梗死的患者中，糖尿病患者出现再次心梗的风险低于慢性肾脏病患者。二、CKD 患者出现 ACS 的特异临床特征1. 胸痛发生频率和心电图的不同慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征的临床表现与一般人群截然不同。首先，急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈

4、负相关关系，随着 eGFR 的的降低，胸痛的频率则逐级递减。USRDS 研究和 NRMI 研究的合作项目中，研究者纳入了大量合并 CKD 的心梗患者，包括 2390 例透析患者、29319 例终末期肾脏病（血肌酐2.5 mg/dL）患者和 274777 例非 CKD 患者。与无 CKD 的患者（61.6%）相比，终末期肾脏病和透析患者出院时更不容易出现胸痛（分别为 40.4% 和 41.1%）。SWEDEHEART 研究所得出的结果与上述研究类似，但 2/3 CKD 4 期和 5 期患者出现胸痛。USRDS-NRMI 研究也发现，与无 CKD 的患者（25.8%）相比，合并终末期肾脏病（44%

5、）或透析治疗（47.7%）的心梗患者在发病时更常诊断为心梗，而不是急性冠脉综合征；与无 CKD 的患者相比，终末期肾脏病患者更不容易出现 ST 段抬高（32.5% VS 15.9%），更有可能以心力衰竭为表现（15.9% VS 32.5%），住院死亡率也增加（12.6% VS 23%）。此外，心电图的表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐恶化，STEMI 越来越少，但 NSTEMI 和和左束支传导阻滞则越来越多。2. 心肌标志物的不同诊断慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征还需要考虑到如何解读心肌标志物。临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但很有可能是非心肌缺血损伤所导致。尽管

6、慢性肾脏病患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但 CKD 患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，美国临床生物化学检验医学协会的临床指南仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断。指南与其它专家协作组建议，在鉴别终末期肾脏病患者是否出现急性心肌梗死时，观察肌钙蛋白的动态改变非常重要。慢性肾脏病患者临床表现和心电图的明显差异对正确诊断和随后的治疗具有重要意义。这也是人们非常关注的话题CKD 患者接受循证治疗较少。不仅 CKD 合并 ACS 的患者不太可能接受循证治疗，就算是典型临床表现的患者也不太可能正确地诊断为急性冠脉综合征，更不用说合适的治疗干预。三、如何根据肾功能调整药物剂量尽管肾脏病饮食改良（MDRD）

7、方程广泛用于慢性肾脏病的诊断和分期，但在估计肾功能调整药物剂量时，Cockcroft-Gault（CG）方程仍是最常用的方程。尽管这些方程都各有局限，且 CG 和 MDRD 在估算肾小球滤过率（GFR）时具有良好的关联性，但二者在药物推荐剂量上仍存在差异。对 CRUSADE 研究的分析显示，CG 和 MDRD 方程对 CKD 分类的差异达 20%，二者根据肾小球滤过率分期 CKD 时仍存在差异。此外，二者在推荐需要调整药物剂量的患者比例方面存在明显差异。过去数 10 年来，在抗栓药物的随机对照试验中，通过评估肾功能进行药物剂量调整时，CG 方程一直是较好的方法，直到进一步数据验证了 MDRD

8、方程可用于心血管药物的剂量调整。现有的数据仍支持使用 CG 方程用于心血管药物剂量的调整（详见表 1）。表 1：非口服抗栓药物剂量四、CKD 患者出现 ACS 的药物治疗1. 溶栓治疗在近期美国心脏病学会（ACC）/ 美国心脏协会（AHA）STEMI 指南中，如果预估直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）不能在 120 分钟内开始，推荐在无禁忌症且缺血症状 12 小时内进行溶栓治疗（I 级推荐）。尽管直接 PCI 是 STEMI 患者优先选择的再灌注策略，但近期从 NCDR-ACTION 研究的数据显示，约 10% 的美国患者接受溶栓治疗作为初始再灌注策略。由于初始的

9、随机对照试验并未评估 CKD 患者接受溶栓治疗的治疗效果，故缺少这部分患者的相关数据。但从其它临床试验和观察性研究中，我们还是可以观察到合并 CKD 的 ACS 患者接受溶栓治疗后的转归。TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II 研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅内出血率随着肾功能下降逐渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损的颅内出血率分别为 0.6%、0.8%、1.8% 和 3.0%。在一项评估基线 SCr 对 352 例 STEMI 患者溶栓治疗预后影响的研究中，基线 SCr 与

10、溶栓治疗后 TIMI 血流分级和大出血无关，但肾功能不全患者的死亡率明显增加。加拿大一项平均随访 5.6 年的研究发现，中 - 重度慢性肾脏病（2）是死亡的独立预测因素，而降低死亡率的因素包括血栓溶解和心导管治疗。对 GRACE 研究中 12532 例 ST 段抬高或左束支传导阻滞患者的研究显示，随着肾功能的恶化，住院死亡率上升，再灌注治疗的使用逐渐减少。与未接受再灌注治疗的患者相比，溶栓治疗与肾功能正常或严重肾功能不全患者的住院死亡率无关，但与中度肾功能不全患者死亡率上升有关。而 ACSIS 研究对 132 例合并肾衰竭的 STEMI 患者分析显示，24 例患者接受了溶栓治疗，35 例患者接

11、受直接 PCI 治疗，73 例患者未接受再灌注治疗，尽管 3 组患者的 7 天死亡率无明显差异，但溶栓治疗 30 天的死亡率（8%）低于直接 PCI（40%）和未灌注治疗（30%）。总的来说，尽管上述数据显示肾功能恶化增加不良结局，但评估 CKD 患者溶栓治疗效果的数据仍然较少且差异较大。对早期溶栓治疗试验的汇集分析显示，接受溶栓药物后随着肾功能的恶化，颅内出血率上升，该发现值得引起注意，因为近期估计颅内出血率的模型并未将慢性肾脏病作为一项危险因素。尽管既往研究有诸多局限性，但总体来看，现有的数据支持在直接 PCI 不可行的情况下，慢性肾脏病患者出现 STEMI 可以考虑将溶栓治疗作为治疗策略

12、。然而。考虑到肾功能下降增加颅内出血率，这部分人群接受溶栓治疗时需要谨慎权衡利弊。2. 抗血小板治疗2 1. 阿司匹林指南推荐在可疑急性冠脉综合征出现时应尽快给予阿司匹林，并且无限期继续服用，除非出现禁忌症。考虑到肾功能不全患者出血风险增加，这部分患者在接受抗血小板治疗时会有所顾忌。尽管慢性肾脏病患者未参与大部分 ACS 中阿司匹林治疗的随机试验，但观察性研究评估了肾功能不全患者阿司匹林治疗的情况。一项纳入 287 项随机试验共 13500 例患者（包括透析患者）的 Meta 分析显示，抗血小板治疗可使透析患者的严重血管事件风险（非致命性心梗、非致命性卒中或血管性死亡）降低 41%，颅内出血并

13、未明显增加。大部分观察性数据显示，不同肾功能的 ACS 患者接受阿司匹林治疗的获益相似。英国的两项研究尽管未纳入 ACS 患者，但二者均发现阿司匹林并未增加透析患者的出血风险，从而进一步支持阿司匹林在慢性肾脏病患者中的安全性。总的来看，现有的数据认为，阿司匹林在合并慢性肾脏病的 ACS 患者中安全有效，可以降低这部分患者死亡和血管事件的风险。2 2. 氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷指南推荐 ACS 患者可以使用 P2Y12 受体抑制剂，但有关终末期肾脏病患者使用 P2Y12 受体抑制剂的试验数据很少，这方面主要为中度 CKD 或无 CKD 的患者的相关数据。CURE 研究纳入

14、了非 ST 抬高型 ACS 患者，所有参与者给予负荷剂量 300mg 氯吡格雷，随后给予每日 75mg 或安慰剂，将患者的基线肾功能三等分，发现，上、中、下肾功能三分位数与氯吡格雷有关的主要复合终点相对风险分别为、。CREDO 研究和 CLARITY-TIMI 研究发现，随着肾功能的下降，氯吡格雷的有效性呈现出定性下降的趋势，CREDO 研究中肾功能上、中、下三等分患者相对风险分别为、；CLARITY-TIMI 研究相对风险分别为、。在安全性方面，氯吡格雷的导致的出血多于安慰剂，但上述研究中基于肾功能并无明显的相互作用。对 CHARISMA 研究的分析发现，氯吡格雷和安慰剂对糖尿病肾病患者的严

15、重出血（根据 GUSTO 定义）并无明显差异（2.6% VS1.5%）；在无糖尿病肾病的患者中，氯吡格雷和安慰剂对严重出血的影响并无差异（1.5% VS1.3%）。普拉格雷和替格瑞洛作为起效更快的 P2Y12 受体抑制剂，其抗血小板作用更强，对不同病人的稳定性也优于氯吡格雷。TRITONTIMI 38 试验发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷使 CrCl60 mL/min 和 CrCl<60 mL/min 患者的血栓事件风险分别降低 20% 和 14%。在随机比较替格瑞洛和氯吡格雷的 PLATO 研究中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛组中 CrCl 60 mL/min 和 CrCl<

16、60 mL/min 患者主要复合终点的危害比（HR）分别为 0.90 和；两组不同肾功能患者大出血事件的 HR 分别为 1.08 和。因此，不论是肾功能正常或降低的患者，普拉格雷和替格瑞洛的有效性均优于氯吡格雷。氯吡格雷用于 ACS 合并 CKD 患者的主要试验数据来源于未接受早期侵入治疗或直接 PCI 的患者，这部分患者可以考虑使用氯吡格雷。此外，尽管观察到氯吡格雷在 CKD 患者中的出血率高于安慰剂，但由于缺乏治疗的影响，氯吡格雷并不会明显增加 ACS 合并 CKD 患者的出血风险。不论患者肾功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷，如果 CKD 患者的

17、出血风险不是高危，可以考虑使用这些药物。2 3. 血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂对给予普通肝素并接受直接 PCI 治疗的 STEMI 患者，近期指南对血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂的推荐级别为 IIa 级。对拟择期行初次侵入治疗的中高危 UA/NSTEMI 患者，近期的指南推荐早期启动或在 PCI 开始时使用这类药物。此外，指南倾向于早期使用的择期策略，而由于出血风险过高，不推荐三联抗抗血小板疗法。依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏清除率，替罗非班在 CrCl 60 mL/min 时需要调整使用剂量，依替巴肽则为 CrCl<50 mL/min，但禁止用于接受透

18、析治疗的患者。阿昔单抗通过网状内皮系统清除，指南未对 CKD 患者的剂量调整作出推荐。对合并 CKD 并接受 PCI 治疗的 ACS 患者的研究显示，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂对转归的影响不一。ESPRIT 研究的亚组分析显示，依替巴肽并不会增加 CKD 患者的出血风险。一项对接受 PCI 治疗的 ACS 患者参与的注册研究显示，阿昔单对 CrCl 和大出血、死亡和心肌梗死的影响并未达到统计学意义。但也有观察性研究发现，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂可降低住院死亡率，但增加大出血事件的风险。对 PRISM-PLUS 研究的分析显示，替罗非班可有效降低缺血事件

19、，未发现替罗非班和 CrCl 之间有相互作用。尽管肾功能降低和使用替罗非班均与出血事件风险增加有关，但替罗非班治疗并不会进一步增加 CKD 患者的颅内出血风险。EARLY ACS 试验的亚组分析比较了早期使用和延迟使用依替巴肽对合并 CKD 的非 ST 段抬高型 ACS 患者的影响，CrCl50 mL/min 组患者使用剂量为 2 g/kg/min，CrCl<50 mL/min 组患者使用剂量为 1 g/kg/min，研究发现，在 CrCl <50 mL/min 患者中，早期使用并不能降低 96 小时或 30 天缺血复合终点；而在 CrCl <50 mL/ min 中，早期使

20、用明显增加非冠脉旁路移植相关的大出血和 GUSTO 中重度出血风险。总的来看，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂可以降低合并 CKD 的 ACS 患者缺血事件，但也会增加出血风险。近期的一项研究更是发现早期使用血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂不仅不能降低 CKD 患者缺血事件的风险，还可增加了出血风险。3. 抗凝治疗3 1. 普通肝素过去几十年来，普通肝素一直是 ACS 治疗的主要药物。近期指南推荐将普通肝素作为 ACS 抗凝的选择之一。普通肝素的主要清除途径为网状内皮系统，肾脏清除只占很小部分。尽管对 CKD 合并 ACS 患者的随机安慰剂研究较少，但普通肝素经常作

21、为标准抗凝与新型药物比较，因此，CKD 患者中普通肝素的相关数据在下文中将会提及。3 2. 低分子肝素：依诺肝素依诺肝素是 ACS 中研究最广泛的低分子肝素（LMWH）。近期的指南推荐，依诺肝素可以作为 UA/NSTEMI 患者侵入治疗（I 级推荐）或保守治疗（I 级推荐）的抗凝选择，而在 STEMI 患者中，依诺肝素可以作为溶栓治疗的辅助抗凝选择（I 级推荐）。依诺肝素主要经肾脏清除，一次剂量约有 40% 经肾小球清除。FDA 对 CrCl<30 mL/min 的 ACS 患者的推荐剂量为 1 mg/kg，皮下注射，每 24 小时一次。由于 CrCl <30 mL/min 的患者

22、通常未参与 ACS 患者有关依诺肝素的随机试验，因此，有关这部分人群使用依诺肝素的随机对照试验数据有限。TIMI 11A 试验的分析发现，CrCl 是影响依诺肝素药代动力学和药效参数的最大影响因素，CrCl<40 mL/min 组患者较 CrCl40 mL/min 患者更容易出现大出血事件。对 CKD 患者的汇集分析显示，依诺肝素和普通肝素对 CrCl30 mL/min 患者大出血（7.5% VS 5.8%）和主要复合终点（18.8% VS 32.4%）的影响并无明显的统计学差异。对 GRTACE 研究的一项分析也显示，与普通肝素相比，低分子肝素与 30 天死亡率和住院大出血降低有关，但

23、死亡率和住院大出血率的获益在 CrCl <30 mL/min 患者中并不明显。在 ExTRACT-TIMI 25 研究中，溶栓治疗的 STEMI 患者接受依诺肝素或普通肝素治疗，研究发现，依诺肝素可明显降低 CrCl >60 mL/min 组患者主要复合终点事件（死亡和非致命性心梗）的风险，但 CrCl60 mL/min 的患者没有获益，并且可增加这部分患者大出血风险。ACS 患者使用依诺肝素需要根据肌酐清除率进行剂量调整，这也是临床实践中需要应对的挑战。一项对 33094 例非 ST 段抬高型 ACS 患者的研究发现，40% 的患者使用依诺肝素，而其中只有 20% 的患者根据肾功

24、能接受推荐剂量治疗，过量治疗患者的大出血和住院死亡率高于推荐剂量治疗的患者。3 3. 凝血 Xa 因子抑制剂：磺达肝癸钠磺达肝癸钠是一种凝血 Xa 因子间接抑制剂。指南推荐磺达肝癸钠可作为 UA/ NSTEMI 患者侵入治疗（I 级推荐）或保守治疗（I 级推荐）的抗凝选择，也可用于 STEMI 患者溶栓治疗的辅助抗凝（I 级推荐）。此外，指南认为磺达肝癸钠应作为出血风险增加且选择保守治疗的 UA/ NSTEMI 患者的首选抗凝药。磺达肝癸钠主要以原型经肾脏排泄，在美国禁用于严重 CKD 的患者（CrCl<30 mL/min）。3 4. 直接凝血酶抑制剂：比伐卢定比伐卢定是一种二价的直接凝

25、血酶抑制剂。指南推荐比伐卢定可作为接受直接 PCI 的 STEMI 患者或择期行侵入治疗 UA/NSTEMI 患者的抗凝选择（I 级推荐）。比伐卢定的清除包括蛋白质水解和肾脏清除。在肾功能正常或轻度受损（CrCl >60 mL/min）的患者中，比伐卢定的药代动力学呈线性，清除的半衰期为 25 分钟；而在中重度肾功能受损（CrCl 10-59 mL/min）的患者中为 34-57 分钟；在需透析治疗的肾衰竭患者中约为 3.5 个小时。在该药物的说明书中，比伐卢定的首次剂量不需要根据肾功能调整，但静滴剂量需要减量，肾功能不全患者需要监测抗凝状态。4. 抗缺血治疗受体阻滞剂所有的 ACS 患

26、者均应接受受体阻滞剂治疗，除非存在禁忌症。阿替洛尔经肾脏清除，CrCl<35 mL/min 的肾功能不全患者使用时须调整剂量，CrCl 1535 mL/min 患者调整剂量为 50 mg 每日一次；CrCl <15 mL/min 患者调整剂量为 25 mg，每日一次。普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛主要经肝脏代谢，只有 5% 以下的口服剂量在尿液中以原型排出，肾功能不全的患者不需要调整剂量。总的来看，在没有禁忌症的情况下，来自随机研究和观察性研究的支持合并 CKD 的 ACS 患者常规使用受体阻滞剂，4 2. 血管紧张素阻滞剂指南认为 ACS 患者在发病开始应服用血管紧张素转换酶（AC

27、E）抑制剂，而所有左室射血分数 <40%、合并高血压、糖尿病和 CKD 的患者应继续服用，除非存在禁忌症。对于不耐受 ACE 抑制剂的患者，可使用血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）替代。指南所作出的 I 级推荐均基于许多大型随机试验和 Meta 分析，这些研究均显示这类药物可以降低 ACS 患者的死亡率，而在心梗发作 24 小时内使用的或已最大。人们对使用 ACE 抑制剂和 ARBs 最常见的顾虑为肾功能恶化和高钾血症。实际上，使用这类药物并没有绝对的血清肌酐水平限制，但当血肌酐超过 2.5 mg/dL 时需要警惕。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者（SCr >1.4 mg/dL）

28、初始使用 ACE 抑制剂 2 个月可使肾脏病进展的风险减少 55%-75%。从临床上来看，CKD 患者可以考虑一直使用 ACE 抑制和 ARBs，只要患者的血肌酐不超过 SCr>1.4 mg/dL、血钾。长期透析治疗患者使用 ACE 抑制和 ARBs 与高钾血症风险的增加有关，尽管部分研究未发现这种风险。对这类药物的研究的参与者主要为心梗后左室功能不全的患者，一般不纳入终末期肾脏病患者（血肌酐）。尽管如此，不应忽略这类药物可预防心室扩大，并且可降低心功能受损患者的死亡率。FOSIDIAL 研究评估了福辛普利对终末期肾脏病患者心血管事件的影响，尽管符合方案集分析显示福辛普利可能有益，但意向

29、性治疗分析并未发现福辛普利可降低复合心血管事件的风险。然而，也有研究显示，对于左室射血分数下降的 ACS 患者，合并肾功能不全的患者使用 ACE 抑制或 ARBs 的获益更多。从总的数据来看，ACE 或 ARBs 可改善心梗后左室功能不全且合并 CKD 患者的临床转归，但在开始使用时需注意监测血肌酐和血钾。4 3. 醛固酮受体拮抗剂根据 AHA/ACC 指南的推荐，心梗后接受 ACE 抑制剂和受体阻滞剂、射血分数 <40%、合并糖尿病或心衰的患者可以使用螺内酯或依普利酮等醛固酮受体拮抗剂（IA 级）。指南的推荐依据主要来源于 EPHESUS 试验，该研究发现，接受标准心衰治疗、射血分数4

30、0% 的心梗后患者使用依普利酮（25-50 mg/d）可使全因死亡风险降低 15%、心血管相关的死亡风率降低 13%。但该试验排除了 SCr>2.5 mg/dL 或血钾 >5.0 mmol/L 的患者。与安慰剂相比（3.9%），5.5% 的患者出现了严重的高钾血症（6.0 mmol/L）；而在 CrCl<50 mL/min 的患者中，依普利酮组严重高钾血症的患病率升至 10.1%，安慰剂组这一数字为 5.9%。自从 RALES 试验的结果发表以来，人们对醛固酮受体拮抗剂增加致命性高钾血症的风险越来越关注。因此，AHA/ACC 指南反对在明显肾功能不全（男性 SCr >2.5 mg/dL 或女性 >2.0 mg/dL）或高钾血症（血钾 >5.0 mmol/L）存在的情况下使用醛固酮受体拮抗剂。此外，在对 EPHESUS 试验中 ACS 患者的事后分析发现，依普利酮组患者的 eGFR 安慰