-高磷血症的危害及药物治疗

1、高磷血症的危害及药物治疗高磷血症的危害及药物治疗 我国透析患者高磷血症发病率居高不下我国透析患者高磷血症发病率居高不下v肾脏是磷排泄的主要器官肾脏是磷排泄的主要器官。当肾功能受损时，排。当肾功能受损时，排泄磷的能力会逐渐降低，血清中的磷就会逐渐增泄磷的能力会逐渐降低，血清中的磷就会逐渐增加，最终导致加，最终导致高磷血症高磷血症的发生。的发生。v正常人体血磷浓度是相对稳定的，即在正常人体血磷浓度是相对稳定的，即在0.81-1.45mmol/L之间。当血清磷浓度之间。当血清磷浓度超过超过1.45mmol/L时，即可诊断为时，即可诊断为高磷血症高磷血症。v高磷血症好发于透析患者，在西方发达国家，透高

2、磷血症好发于透析患者，在西方发达国家，透析患者高磷血症的发生率在析患者高磷血症的发生率在50%以上，而我国患以上，而我国患者更是者更是高达高达78%！v我国高磷血症的治疗和控制形势严峻！我国高磷血症的治疗和控制形势严峻！高磷血症有哪些症状和体征？高磷血症有哪些症状和体征？v 多数情况下，高磷血症并多数情况下，高磷血症并无特异性症状无特异性症状，但对于透析，但对于透析患者如出现下列症状或体征应考虑高磷血症的存在。患者如出现下列症状或体征应考虑高磷血症的存在。骨折骨折心血管病变心血管病变肢体溃烂肢体溃烂皮肤瘙痒皮肤瘙痒骨痛骨痛抽搐抽搐透析患者血磷升高有哪些危害透析患者血磷升高有哪些危害矿物质与骨代

3、谢紊乱（矿物质与骨代谢紊乱（CKD-MBDCKD-MBD）临床危）临床危害害钙磷等指标异常钙磷等指标异常血管及软组织钙化血管及软组织钙化骨代谢异常骨代谢异常 骨痛 骨折 继发性甲旁亢 心血管事件增加 住院率增加 死亡率增加临床危害临床危害1.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.2.Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218.3.Kestenbaum B, et al. Eur J Clin Invest. 2007;37:607-

4、622.4.Goodman WG, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:572-579. 5.Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.v CKD-MBDCKD-MBD是由是由CKDCKD引起的引起的矿物质与骨代谢紊乱的系统性疾病矿物质与骨代谢紊乱的系统性疾病，包括下列一个，包括下列一个或一个以上表现：或一个以上表现：v普遍性普遍性v全身性全身性v致残性致残性v间接致死性间接致死性-高磷与高死亡率相关高磷与高死亡率相关 矿物质与骨代谢紊乱（矿物质与骨代谢紊乱（CKD-MBDCKD-MBD）疾病特点）疾病特点高磷血症是高磷

5、血症是CKD-MBDCKD-MBD钙磷代谢失衡的钙磷代谢失衡的中心环节！中心环节！v 高磷血症危害严重！高磷血症危害严重！死亡率增加死亡率增加磷排泄障碍肾功能下降骨化三醇继发性甲旁亢骨代谢异常低钙血症心血管钙化甲状旁腺功能亢进骨转换异常血磷升高血磷升高血磷升高对人体的危害血磷升高对人体的危害导致继发性甲状旁腺功能导致继发性甲状旁腺功能亢进，加重人体钙磷失衡亢进，加重人体钙磷失衡1 1导致心血管钙化，促进心血导致心血管钙化，促进心血管疾病发生，增加死亡风险管疾病发生，增加死亡风险2 2血磷升高易造成皮肤瘙痒血磷升高易造成皮肤瘙痒3 3造成软组织或关节钙化造成软组织或关节钙化4 4患者骨质脆弱，导

6、致骨痛、患者骨质脆弱，导致骨痛、骨折的发生骨折的发生5 5血磷每升高血磷每升高1mg/dL1mg/dL即可对人体造成严重危害即可对人体造成严重危害血磷每升高血磷每升高1mg/dl死亡风险死亡风险增加增加18%18%冠状动脉钙化冠状动脉钙化增加增加21%21%主动脉钙化主动脉钙化增加增加25%25%胸主动脉钙化胸主动脉钙化增加增加33%33%二尖瓣钙化二尖瓣钙化增加增加62%62%血磷每升高血磷每升高1 1mg/dlmg/dl，对对冠脉钙化冠脉钙化造成的危险相当于多透析造成的危险相当于多透析2.52.5年年注：要将mmol/l 转化为mg/dl，乘以3.1血磷升高是导致血磷升高是导致血管和软组织

7、钙化血管和软组织钙化的始动因素的始动因素血管钙化病例血管钙化病例组织钙化病例组织钙化病例血磷升高导致血管和软组织钙化血磷升高导致血管和软组织钙化主动脉瘤管壁钙化主动脉瘤管壁钙化( (箭头所示箭头所示) )肩部和肘部软组织钙化肩部和肘部软组织钙化( (箭头所示箭头所示) )血磷升高导致软组织钙化血磷升高导致软组织钙化软组织钙化导致关节变形软组织钙化导致关节变形钙化性尿毒症动脉病变（钙化防御钙化性尿毒症动脉病变（钙化防御) )一一种种罕罕见见的的致致死死性性钙钙化化综综合合征征 高磷血症被认为是刺激高磷血症被认为是刺激PTHPTH分泌的主要原因分泌的主要原因v高磷血症刺激高磷血症刺激甲状旁腺激素甲

8、状旁腺激素(PTH)(PTH)分泌的机分泌的机制如下：制如下：v高血磷可高血磷可直接直接刺激甲状旁腺分泌刺激甲状旁腺分泌PTHPTHv磷与钙结合形成磷酸钙，导致磷与钙结合形成磷酸钙，导致低钙血症低钙血症，刺激，刺激PTHPTH分泌增多分泌增多v高血磷能高血磷能抑制维生素抑制维生素D D的作用，降低其对甲状旁腺的负反馈抑的作用，降低其对甲状旁腺的负反馈抑制效应，导致制效应，导致PTHPTH的分泌增多的分泌增多血磷升高通过三种方式刺激血磷升高通过三种方式刺激PTHPTH分泌增多分泌增多血磷升高会促进血磷升高会促进继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进的发生发展的发生发展骨溶解病例骨溶解病例骨

9、折病例骨折病例血磷升高易导致骨溶解和骨折血磷升高易导致骨溶解和骨折血磷升高直接或间接引起或加重血磷升高直接或间接引起或加重骨代谢异常骨代谢异常指骨溶解指骨溶解( (箭头所示箭头所示) )股骨骨折股骨骨折 胫腓骨骨折胫腓骨骨折 椎体骨折椎体骨折CKD-MBDCKD-MBD患者骨骼病变患者骨骼病变v中轻度没有症状中轻度没有症状v重度可以出现：重度可以出现： 退缩人综合征 面部畸形 骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形v体征：体征： 骨骼触痛透析患者高磷血症需综合手段治疗透析患者高磷血症需综合手段治疗有人认为：“透析治疗能清除体内多余的废弃物，同时也能清除磷，因此，透析可以完全治疗高磷血症。”错错 误误

10、观观 点！点！单纯透析治疗不足以保持血磷平衡单纯透析治疗不足以保持血磷平衡v 食物是磷的主要来源食物是磷的主要来源，每餐都会有一定量的磷被人体吸收。，每餐都会有一定量的磷被人体吸收。v 虽然透析治疗在一定程度上能代替正常肾功能的作用，但由于血液透虽然透析治疗在一定程度上能代替正常肾功能的作用，但由于血液透析次数有限，腹膜透析清除磷的能力也有限，因此不能充分排出被人析次数有限，腹膜透析清除磷的能力也有限，因此不能充分排出被人体吸收的磷，体吸收的磷，最终使血磷浓度不断升高最终使血磷浓度不断升高，导致高磷血症的发生。，导致高磷血症的发生。透析治疗不能完全透析治疗不能完全替代正常肾功能替代正常肾功能单

11、纯透析治疗不足以保持血磷平衡单纯透析治疗不足以保持血磷平衡每日经食物摄入磷每日经食物摄入磷900mg900mg( (指南：指南：800-1000mg)800-1000mg)经胃肠道吸收经胃肠道吸收（吸收率（吸收率60-86%60-86%）600mg600mg肾功能正常人每日肾功能正常人每日经肾排出磷约经肾排出磷约600mg600mg血液透析平均每日清除血液透析平均每日清除血磷血磷343mg343mg( (按每周共透析按每周共透析3 3次计算次计算) )腹膜透析平均每日腹膜透析平均每日清除血磷清除血磷315mg315mg每日磷蓄积量每日磷蓄积量血液透析患者血液透析患者257mg257mg肾功能正

12、常人群肾功能正常人群0mg0mg腹膜透析患者腹膜透析患者285mg285mg透析清除血磷为透析清除血磷为“一过性的一过性的”v一次透析治疗只能清除大约一次透析治疗只能清除大约60%60%的磷，并且在的磷，并且在透析结束后很短的时间内细胞内的磷就会迅透析结束后很短的时间内细胞内的磷就会迅速转移至血液中，使血磷水平恢复至透析前速转移至血液中，使血磷水平恢复至透析前水平。水平。国内外权威指南建议使用磷结合剂治疗国内外权威指南建议使用磷结合剂治疗高磷血症高磷血症 对于通过限制饮食中磷对于通过限制饮食中磷的摄入和充分透析仍不的摄入和充分透析仍不能控制血磷水平的患者，能控制血磷水平的患者，权威指南均权威指

13、南均建议使用磷建议使用磷结合剂治疗结合剂治疗。磷结合剂治疗能显著增加透析患者生存磷结合剂治疗能显著增加透析患者生存+25%接受磷结合剂治疗的透析患者接受磷结合剂治疗的透析患者生生存率增加存率增加25%25%未接受磷结合剂治疗患者未接受磷结合剂治疗患者Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396.磷结合剂作用原理磷结合剂作用原理磷结合剂像磁铁一样在胃肠道将磷结合剂像磁铁一样在胃肠道将磷吸附磷吸附住，再住，再经粪便排经粪便排出出体外，从而体外，从而减少减少人体人体对磷的吸收对磷的吸收，起到，起到降低血磷降低血磷的目的。的目的。磷结合剂发挥作

14、用的时机依磷结合剂发挥作用的时机依药物种类药物种类及及胃肠道胃肠道pHpH值值不同不同而各异。而各异。 磷普遍存在于食磷普遍存在于食物中物中，当食物被摄入，当食物被摄入时，在胃部或肠道食时，在胃部或肠道食物中的磷被释放出来，物中的磷被释放出来，在小肠会被人体吸收在小肠会被人体吸收进入血液。进入血液。磷结合剂的磷结合剂的研发进展研发进展v 磷结合剂磷结合剂的研发的研发渐进演变过程：自渐进演变过程：自2020世纪世纪7070年代早期开始使用铝制年代早期开始使用铝制剂，继之为钙制剂，随后是更新的制剂，如司维拉姆和剂，继之为钙制剂，随后是更新的制剂，如司维拉姆和碳酸镧碳酸镧1 11.Hutchison

15、 AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906914;2.Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2007;12:355365;3.Spiegel M. Semin Dial 2007;20:333336;4.Brancaccio D, Cozzolino M. Kidney Int 2007;71:190-192.2020世纪世纪7070年代年代2020世纪世纪8080年代年代2020世纪世纪9090年代年代21 21世纪世纪含铝磷结合剂： 氢氧化铝 碳酸铝非钙非铝树脂类结合剂：司维

16、拉姆含钙结合剂磷： 碳酸钙 醋酸钙非钙非铝非树脂类磷结合剂：碳酸镧磷结合剂的进化演变1-4目前磷结合剂分为两大类：目前磷结合剂分为两大类：q传统传统磷结合剂：磷结合剂：o含钙含钙磷结合剂磷结合剂( (碳酸钙、醋酸钙碳酸钙、醋酸钙) )：长期服用有导致体内钙浓度升高、增加血管钙化、抑制PTH的风险，使用受限制。o含铝含铝磷结合剂磷结合剂( (氢氧化铝氢氧化铝) )：由于易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。q新一代新一代不含钙铝不含钙铝的磷结合剂：的磷结合剂：o碳酸镧碳酸镧o盐酸盐酸/ /碳酸司维拉姆碳酸司维拉姆下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂国内外权威指

17、南建议国内外权威指南建议持续或反复发作持续或反复发作的高钙血症患的高钙血症患者者甲状旁腺激素甲状旁腺激素(PTH)(PTH)水平持续过水平持续过低患者低患者无动力性骨无动力性骨病患者病患者动脉钙化患者动脉钙化患者含铝的磷结合剂含铝的磷结合剂v 优点：有效、短期迅速降磷优点：有效、短期迅速降磷v 缺点：缺点：铝中毒铝中毒：贫血、骨病、中枢神经系统损害：贫血、骨病、中枢神经系统损害v 仅作仅作短期短期治疗治疗脑部病变&痴呆小细胞性贫血软骨病非钙非铝树脂类磷结合剂非钙非铝树脂类磷结合剂v 树脂类磷结合剂（司维拉姆）是一种不含钙铝的磷结树脂类磷结合剂（司维拉姆）是一种不含钙铝的磷结合剂，其磷结

18、合力较弱，通常需要大剂量才能发挥降合剂，其磷结合力较弱，通常需要大剂量才能发挥降磷作用，磷作用，药片负荷较高药片负荷较高v 司维拉姆是一种大分子物质，不会被胃肠道吸收，最司维拉姆是一种大分子物质，不会被胃肠道吸收，最常见的不良反应为便秘，因此对常见的不良反应为便秘，因此对便秘患者便秘患者应慎用应慎用。v 司维拉姆还可司维拉姆还可抑制脂溶性维生素的吸收抑制脂溶性维生素的吸收，如维生素，如维生素A A、D D、E E等。等。非钙非铝非树脂类磷结合剂非钙非铝非树脂类磷结合剂-碳酸镧碳酸镧v 碳酸镧是碳酸镧是新一代新一代不含钙铝的不含钙铝的强效强效磷结合剂，在体内与磷磷结合剂，在体内与磷有高度的亲和力，降磷有高度的亲和力，降磷效果显著、快速效果显著、快速。v 碳酸镧碳酸镧药片负荷小药片负荷小，轻松降磷。，轻松降磷。v 常见的不良反应为常见的不良反应为胃肠道反应胃肠道反应（如恶心呕吐），多次服（如恶心呕吐），多次