糖尿病肾病诊断与治疗新进展

1、糖尿病肾病诊治进展厦门中山医院肾内科厦门中山医院肾内科 关天俊关天俊 v 糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一 v 肾脏病理表现以肾脏病理表现以肾小球周边部位出现嗜酸性肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节（糖尿病结节（糖尿病性节段性肾小球硬化症）为特征，性节段性肾小球硬化症）为特征，v 临床上可表现为蛋白尿、水肿、高血压、贫血、肾功能不全等临床上可表现为蛋白尿、水肿、高血压、贫血、肾功能不全等v 在美国和欧洲许多国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要在美国和欧洲许多国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要病因病因糖尿病肾病糖尿病肾病v Mog

2、ensen 将糖尿病肾病分为将糖尿病肾病分为5期期 v 期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率增高和肾体积增大期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率增高和肾体积增大为特征为特征 v 期：正常白蛋白尿期，肾小球已出现结构改变，包括基底期：正常白蛋白尿期，肾小球已出现结构改变，包括基底膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加 v 期 ： 早 期 糖 尿 病 肾 病 期 ，期 ： 早 期 糖 尿 病 肾 病 期 ， U A E 持 续 高 于持 续 高 于 2 0 200g/min(相当于相当于30300m g/24h) v 期：临床糖尿病肾病期或

3、显性糖尿病肾病期，期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期，UAE200 g/min或持续尿蛋白或持续尿蛋白0.5g/d，为非选择性蛋白尿，为非选择性蛋白尿v 期：肾功能衰竭期期：肾功能衰竭期 糖尿病肾病分期糖尿病肾病分期1.1.糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。 1 1型糖尿病在确诊型糖尿病在确诊5 5年年后进行初筛。后进行初筛。 2 2型糖尿病型糖尿病确诊后确诊后应该立即开始筛查应该立即开始筛查。2.2.尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐比值（肌酐比值（ACRACR）增高时应）增高时应排除尿路感染排除尿路感染，并在接下来，并在接下来3636个个月

4、收集月收集2 2次晨尿标本重复检测。次晨尿标本重复检测。3.33.3次尿标本检测结果有次尿标本检测结果有2 2次达到标准则可确诊次达到标准则可确诊。4.4.晨尿晨尿为最佳检测标本。为最佳检测标本。5.5.ACRACR 较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值。 重视糖尿病肾病早期筛查重视糖尿病肾病早期筛查KDOQI. KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am. J. Kidney

5、Dis. 49, S12S154 (2007).6 平均DM病程已超过超过 5年，年，出现微量白蛋白尿 UAE 20 200 g/min（30300mg/24hr） 即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DKD 伴有特异性视网膜病变特异性视网膜病变，DKD诊断确定 DM病人排除其他原因引起的肾脏损害，出现蛋白尿或肾功能不全即要考虑 DKD。糖尿病肾病糖尿病肾病 临床诊临床诊断断v 患者有无糖尿病视网膜病变也很重要，这是因为糖尿病视网膜患者有无糖尿病视网膜病变也很重要，这是因为糖尿病视网膜病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索 v 同时应对糖尿病

6、的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的发病率及死亡率有关发病率及死亡率有关 v 肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标其他其他 DKD基本病理改变分两种：弥漫性肾小球硬化弥漫性肾小球硬化结节性肾小球硬化结节性肾小球硬化 糖尿病肾病病理诊断糖尿病肾病病理诊断Tervaert, T. W. et al. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556563 (2010).糖尿病

7、肾病的病理分类糖尿病肾病肾小球分类糖尿病肾病肾小球分类I类 轻度或非特异性的LM改变和基底膜增厚IIa类：轻度系膜扩张IIB类：重度系膜扩张III类：结节性硬化症IV类：晚期糖尿病肾小球硬化糖尿病肾病间质和血管的分类糖尿病肾病间质和血管的分类间质病变间质纤维化及肾小管萎缩血管病变小动脉玻璃样变大血管动脉硬化的存在Tervaert, T. W. et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556563 (2010).1 1、胱抑素C（ cystatin c） 胱抑素C.是一种

8、半胱氨酸蛋白酶抑制剂, 广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.3KD,由122个氨基酸残基组成 。 循环中的胱抑素c仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率变化的内源性标志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液； 因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物。l 研究显示CysC检出糖尿病肾病的灵敏度为40%，特异性为100%，因此有必要在诊断糖尿病而无证据有肾病患者中定期检测CysC浓度变化以观察其与糖尿病微血管病变的关系。Krolew

9、ski, A. S. et al. Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes. Diabetes Care 35, 23112316 (2012).糖尿病肾病早期生化指标研究新进展2、hs-CRPhs-CRP是急性时相反应蛋白中最敏感的指标。正常人血清中hs-CRP含量极微。据报道hs-CRP与糖尿病患者微量清蛋白、内皮功能紊乱以及慢性低水平炎症相关联6。hs-CRP能通过影响内皮细胞使内皮功能受损，微血管病变会加速动脉硬化进展。hsCRP致DIN的可能发病机制为慢性炎症，

10、慢性炎症可通过造成肾血管内细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾脏损伤。在糖尿病及其并发症的发生、发展中，炎症反应起着重要的作用Hansen, T. K. et al. Association between mannose-binding lectin, high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetologia 53, 15171524 (2010).骨形态发生蛋白属于转化生长因子B(transforming growth fac

11、torB，TGF-B)超家族成员之一，它是一组具有类似结构的高度保守功能蛋白，主要表现在体内诱导骨和软骨形成。在链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠中用免疫组化及RTPCR来检测蛋白的表达，结果表明在糖尿病肾病早期BMP-7表达增加Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et a1The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced odatire stress in mesangial cellsBiochem Biophys Res Commun，2009，382(2)：2

12、92-2973、骨形态发生蛋白、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)4、甘露糖结合蛋白-C(Mannose binding protein-C)l 甘露糖结合蛋白(Mannose binding protein MBP)也称为甘露糖结合凝集素，是ca2+依赖型(C型)凝集素家族一员。l FinnDiane 试验对156名1型糖尿病患者进行研究，研究发现MBP-C随着蛋白尿的增加而显著增加Hovind, P. et al. Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type

13、1 diabetes: an inception cohort study. Diabetes 54,15231527 (2005).u 转铁蛋白的等电点比白蛋白高。一般来说，具有较高等电点的蛋白质更易滤入肾小球囊。u 所以从理论上讲当肾小球发生损害时Tr要比Alb更早从尿中排出。 u UTr既反映肾小球滤过功能，也反映了肾小管吸收功能的损害，可能是较UAlb更早地反映肾损害的标志物。 5、转铁蛋白（ Tr Tr ）6、Lp（a）在糖尿病患者中发现Lp（a）血清水平明显高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并发微血管病变、冠心病的一个重要因素，其作用方式与Lp（a）致动脉粥样硬化相似；研究

14、显示DN早期LP（a）也是升高的。Makinen, V. P. et al. Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes (The FinnDiane Study). Metabolomics 8, 369375 (2012).16DKD 治疗（一） 控制血糖（二） 降压、降蛋白尿（三） 降血脂，改善高凝状态（四） 肾脏替代治疗 HbA1C 7.0% 餐前血糖 70130 mg/dl (3.97.2 mmol/l) 餐后随机血糖 180 mg/dl (10.0 mmol/l)17 ADA指南(成人目标)

15、Diabetes Care January 2013 36:S11-S61严格控制血糖DKD早期和进入ESRD前的治疗尤为重要 严格控制血糖在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用 对已有临床DKD的患者维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展应高度认识早期防治的重要性应高度认识早期防治的重要性Perkovic, V. et al. Kidney Int. 83, 517523 (2013).Glucose lowing 强化血糖控制改善2型糖尿病患者的肾脏预后20ACCORDAction to Control Car

16、diovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559, 200821多中心随机对照多中心随机对照(RCT)(RCT)1025110251例例 2 2型糖尿病，平均年龄型糖尿病，平均年龄62.262.2岁，岁，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1强化治疗组：强化治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 6.0% 6.0%标准治疗组：标准治疗组：HbA1cHbA1c目标值目标值 7.07.07.97.9主要复合终点：主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡的死亡

17、22结结 果果强化治疗组强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组标准治疗组HbA1c 年中复合终点事件发生：年中复合终点事件发生：强化治疗组强化治疗组352例，标准治疗组例，标准治疗组371例（例（p = 0.16）3.53.5年中死亡：年中死亡：强化治疗组强化治疗组257例，标准治疗组例，标准治疗组203例（例（p = 0.04）需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组化治疗组 （P P0.0010.001）23结结 论论与与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未

18、明显减少。主要的心血管事件并未明显减少。2425HbA1c26DKD 防治（一） 控制血糖（二） （三） 降血脂，改善高凝状态（四） 肾脏替代治疗2013 ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合并 高血压患者的降压目标值为140/80mmHg27In a recentnonrandom i zed st udy of66peopl e w i t h BM I of30 35 kg/ m2,88%of parti ci pants had rem i ssi on of thei rt ype 2 di abetesup t o 6 yearsaf t ersurgery(235).Bari a

19、tri csurgeryi scostl yi n t heshort -t erm and has som e ri sks.Rates ofm or-bi di t yand m ort al i tydi rect l yrel at ed t o t hesurgery have been reduced consi derabl yi n recent years, w i t h 30-day m ort al i t yrates now 0. 28% , si m i l ar to those ofl aparoscopi c cholecystectom y (236).L

20、onger-term concerns i ncl ude vi tam i nand m i neraldef i ci enci es,osteoporosi s,and rare butof ten severe hypogl ycem i afromi nsul i n hypersecreti on. C ohortstudi es attem pti ng to m atch subj ectssuggest that the procedure m ay reducel onger-term m ort al i t y rates(237).Recentretrospecti

21、ve anal yses and m odel ingstudi es suggest that these proceduresm aybecost -ef f ect i ve,w hen oneconsi dersreducti on i n subsequentheal th carecosts(238 240).Som e cauti on about the benef i ts ofbari atri c surgery m i ghtcom ef rom recentstudi es.Propensi ty score adj usted anal -ysesofol ders

22、everel y obesepati entsw i thhi gh basel i ne m ortal i ty i n Veterans Af -f ai rs M edi calCenters f ound thatthe useofbari atri c surgery w as not associ atedw i th decreased m ortal i ty com pared w i thusualcare duri ng a m ean 6. 7 years off ol l ow -up (241).A study that f ol l ow edpati ents

23、 w ho had undergone laparo-scopicadjustablegastricbanding(LAG B) for 12 years found that 60%w eresati sf i ed w i th theprocedure.N earl yone out of three pati ents experi encedband erosi on,and al m osthal frequi redrem ovalofthei rbands.Theauthors con-cl usi on w asthat“ LAGB appearsto resul ti n

24、rel ativel y poor l ong-term outcom es”(242).Studi esofthe m echani sm s ofgl y-cem i ci m provem entand l ong-term bene-f its and ri sks of bari atri c surgery i ni ndi vi dual s w i th type 2 di abetes,espe-ci al l y those w ho are notseverel y obese,w i l lrequi re w el l -desi gned cl i ni caltr

25、i al s,w i th opti m alm edi caland l i f estyl e ther-apy ofdi abetes and cardi ovascul ar ri skf actorsasthecom parator.M .Im m uni zati onRecom m endati onscAnnual l y provi de an i nf l uenza vacci neto al ldi abeti c pati ent s $ 6 m ont hs ofage.(C)cAdm i ni st erpneum ococcalpol ysacchari dev

26、acci net o al ldi abet i cpat i ent s$ 2 yearsofage.A one-t i m e revacci nat i on i srec-om m ended f ori ndi vi dual s. 64 yearsofage previ ousl y i m m uni zed when t heyw ere , 65 years ofage i fthe vacci new asadm i ni stered . 5 yearsago.O theri ndi cati ons f or repeat vacci nati on i n-cl ud

27、e nephroti c syndrom e, chroni crenaldi sease,and otheri m m unocom -prom i sed states, such as af ter trans-pl antati on.(C)cAdm i ni ster hepati ti s B vacci nati on tounvacci nated adul t sw i th di abetesw hoareaged 19 t hrough 59 years.(C)cConsi deradm i ni st eri ng hepat i t i sB vac-ci nat i

28、 on t o unvacci nat ed adul t s wi t hdi abet eswho areaged $ 60 years.(C)Inf l uenzaand pneum oni aarecom m on,prevent abl e i nf ect i ousdi seases associ atedwi t h hi gh m ort al i t y and m orbi di t y i n t heel derl y and i n peopl e wi th chroni c di s-eases. Though t here are l i m i t ed s

29、t udi esreport i ng t he m orbi di t y and m ort al i ty ofi nf l uenza and pneum ococcalpneum oni aspeci f i cal l y i n peopl e wi t h di abet es,ob-servat i onalst udi es ofpat i ent s wi t h a va-ri ety of chroni c i l l nesses, i ncl udi ngdi abet es,show t hatt hese condi ti ons areassoci ated

30、 wi t h an i ncrease i n hospi t al -i zat i ons f or i nf l uenza and i t s com pl i ca-t i ons. Peopl e wi t h di abet es m ay be ati ncreased ri sk oft he bact erem i c f orm ofpneum ococcal i nf ect i on and have beenreport ed t o haveahi gh ri sk ofnosocom i albact erem i a,whi ch hasa m ort al

31、 i t y rate ashi gh as50% (243).Saf e and ef f ecti ve vacci nes are avai l -abl e t hat can greatl y reduce t he ri sk ofseri ouscom pl i cat i onsf rom t hesedi seases(244, 245).In a case-controlseri es,i nf l u-enza vacci ne w as show n to reduce di a-betes-rel ated hospi taladm i ssi on by asm u

32、ch as 79%duri ng f lu epidem i cs(244).Therei ssuf f i ci entevi denceto sup-port that people w ith diabetes haveappropri ate serol ogi caland cl i ni calre-sponses t o these vacci nati ons.The Cen-ters f or Di sease Controland Preventi on(CD C)Advi sory Com m i t tee on Im m uni -zati on Practi ces

33、 recom m ends i nf l uenzaand pneum ococcalvacci nesf oral li ndi -vi dual s w i th di abetes (http: / / w w w . / vacci nes/ recs/ ).Late i n 2012,the Advi sory Com m i t -t eeon Im m uni zati on Pract i cesoftheCDCrecom m ended t hatal lprevi ousl y unvac-ci nated adul ts w i th di abetes a

34、ged 19through 59 years be vacci nated agai nsthepat i ti sB vi rus(H BV)assoon aspossi bl eaf t era di agnosi sofdi abetesi sm ade andt hatvacci nat i on be consi dered f or t hoseaged $ 60 years,af t erassessi ng ri sk andl i kel i hood ofan adequate i m m une re-sponse (246). At l east 29 outbreak

35、s ofH BV i n l ong-term care f aci l i t i esand hos-pi tal s have been reported to the CD C,w i th the m aj ori ty i nvol vi ng adul ts w i thdi abetesrecei vi ng“ assi sted bl ood gl ucosem oni t ori ng, ” i n w hi ch such m oni tori ngi sdone by a heal th care prof essi onalw i thresponsi bi l i

36、t y f orm ore than one pat i ent.H BV i shi ghl yt ransm i ssi bl eand stabl ef orl ong peri odsofti m e on surf aces such asl anci ngdevi cesand bl ood gl ucosem eters,even w hen no bl ood i svi si bl e.Bl ood suf -f i ci entt o t ransm i tt hevi rushasal so beenf ound i n the reservoi rs ofi nsul

37、i n pens,resulti ng i n w arni ngs against shari ngsuch devi cesbetw een pati ent s.The CD C anal yses suggest that ,ex-cl udi ng persons w i t h H BV-rel ated ri skbehavi ors,acute H BV i nf ecti on i s aboutt w i ceashi gh am ong adul t sw i th di abet esaged $ 23 years com pared w i th adul tsw i

38、 t houtdi abetes.Seropreval ence ofanti -bodytoH BV coreanti gen,suggesti ngpastorcurrenti nf ect i on,i s60% hi gheram ongadul tsw i t h di abetes t han t hose w i thout,and there i ssom e evi dence thatdi abet esi m parts a hi gher H BV case f atal i ty rate.Theagedi f f erenti ati on i n therecom

39、 m en-dat i onsst em sf rom CD C econom i cm od-el s suggesti ng thatvacci nati on ofadul t sw i t h di abetesw ho w ereaged 20 59 yearsw oul d cost an esti m ated $75, 000 perqual i ty-adj usted l i fe-year saved, w hi l ecost per qual i ty-adj usted l i f e-year savedi ncreased si gni f i cant l y

40、 athi gher ages.Inaddi ti on t o com pet i ngcausesofm ort al i tyi n ol deradul t s,the i m m une response tot hevacci ne decl i nesw i t h age(246).Thesenew recom m endat i onsregard-i ng H BV vacci nat i onsserveasarem i ndert o cl i ni ci ansthatchi l dren and adul tsw i t hdi abetes need a num

41、ber ofvacci nati ons,bot h t hose speci f i cal l y i ndi cated becauseofdi abetesasw el last hoserecom m endedf or the generalpopul at i on (ht t p: / / w w w .cdc. gov/ vacci nes/ recs/ ).V I. P R EV EN TIO N A N DM A N A G EM EN T O F D IA B ETESCO M P LICA TIO N SA.CVDCVD i st hem aj orcauseofm

42、orbi di ty andm ort al i t y f or i ndi vi dual s w i t h di abetesand the l argestcont ri butor to t he di rectand i ndi rectcost sofdi abet es.Thecom m oncondi t i onscoexi st i ng wi t h t ype 2 di abet es(e. g. , hypert ensi on and dysl i pi dem i a) arecl ear ri sk f act ors f or CVD, and di ab

43、et esi t sel fconf ersi ndependentri sk.N um erousst udi es have show n t he ef f i cacy ofcon-trol l i ng i ndi vi dual cardi ovascul ar ri skf act ors i n prevent i ng or sl owi ng CVD i nS28DIABETESCARE,VO LU M E36,SU PPLEM EN T1,JAN UARY2013care. di abetesj ournal s. orgPosi ti on Statem ent1. H

44、ypertension/blood pressure controlRecommendationsScreening and diagnosis Blood pressure should be measured at every routine visit. Patients found to have elevated blood pressure should have blood pressure confirmed on a separate day. (B)GoalsPeople with diabetes and hypertension should be treated to

45、 a systolic blood pressure goal of ,140 mmHg. (B) Lower systolic targets, such as ,130 mmHg, may be appropriate for certain individuals, such as younger patients, if it can be achieved without undue treatment burden. (C)Patients with diabetes should be treated to a diastolic blood pressure ,80 mmHg.

46、 (B) 糖尿病合并高血压：糖尿病合并高血压： 140/80mmHg 140/80mmHg 年龄较轻患者：年龄较轻患者： 130/80mmHg 130/80mmHgRASI被推荐作为糖尿病患者首选的降压药物，源于其在延被推荐作为糖尿病患者首选的降压药物，源于其在延缓肾脏进展和改善代谢方面具有独特的优势缓肾脏进展和改善代谢方面具有独特的优势各国高血压指南：各国高血压指南：RASI在保护肾脏和改善代谢方面具有独特的优势在保护肾脏和改善代谢方面具有独特的优势2013年年ESH/ESC高血压高血压指南指南糖尿病患者需将糖尿病患者需将RASI作为基础降作为基础降压药，因其在减少或延缓肾病进压药，因其在减

47、少或延缓肾病进展方面具有独特的优势展方面具有独特的优势q尿白蛋白在尿白蛋白在30-299mg/30-299mg/天或天或300mg/300mg/天建议天建议ACEI/ARBACEI/ARB （A A级）级）q使用使用ACEI/ARBACEI/ARB或利尿剂同时需监测或利尿剂同时需监测eGFReGFR和血肌和血肌酐，需复查尿蛋白以了解病情变化酐，需复查尿蛋白以了解病情变化 （E E级级) )Diabetes Care January 2013 36:S11-S61; 20132013年年AHA/ADAAHA/ADA指南指南q 对糖尿病不伴肾病的患者对糖尿病不伴肾病的患者ACEIACEI能够延缓新发微量白蛋白尿的产生能够延缓新发微量白蛋白尿的产生并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡并且能够降低糖尿病肾病患者的全因死亡q 糖尿病