第三节 片剂制备过程

1、第三节第三节 片剂的制备过程片剂的制备过程 片剂的制备可分为：处方的拟定、物料的准备、粉碎与过筛、称量与混合，制软材和制颗粒、干燥、整粒与总混、压片与包衣等步骤。 一、处方的拟定老产品如因个别条件的改变，应需少量试制，取得经验后，再大批生产。 开发的新产品，在尚无处方时，应根据主药的性质、分剂量的要求，选择适宜的赋形剂，拟出试行处方，通过少量试验，调整赋形剂的比例量，或调换某一赋形剂，改进生产工艺条件等，直至生产出各方面均符合要求的片剂，再确定处方，处方一旦确定，就不得随意变更，即可大批生产了。 二、物料的准备片剂所用的原辅材料，均应符合质量规定，检验不合格的原辅材料，不准投入生产。车间领取的

2、原辅材料，在指定地方拆包，擦拭洁净后，放入配料室。 检查各种设施和设备，运转是否正常，发现问题应及时维修，使设备处于完好状态。 三、粉碎与过筛对领取的原辅材料，进行物理性状和粒度的检验，如是大的结晶颗粒、不是结晶但颗粒在80目以下，均应进行粉碎，如药物结晶是鳞片状或单斜晶则更应粉碎，过100目以上的筛子，以保证原辅材料应有的细度，以利混合均匀。 原辅材料原本就是极细粉末，里边没有什么杂质，也就不需要粉碎了。但里边有杂质的就需要过筛了，如淀粉就应过100目振动筛后再用。 四、称量与混合根据处方称取原辅材料，放入混合搅拌机中，有液体成分时，应先用辅料吸收并混匀，如果加入有挥发油或挥发性药物时，应在

3、颗粒干燥后加入。各种原辅材料称完放入后，混合30min，中间停两次，每次把搅拌机中死角的部位的药物翻动一下，以利混合完全均匀。 五、制备软材和颗粒除少数颗粒型结晶药物直接压片外，一般均必须制成颗粒后，才能压片。制粒的方法有干法和湿法两种，新发展的有沸腾制粒法。 （一）干法 1、直接筛选法 对于结晶型药物其晶型适宜、颗粒大小合适者，可直接过1220目筛网，必要时干燥一下，加入润滑剂后，即可直接压片了，如氯化钾片的制备。 2重压法 对于非结晶型药物粉末，遇湿遇热易分解失效时，可直接加人适宜赋形剂，压片，如维生素C片，便是维生素C粉末与羧甲基纤维素钠和少量润滑剂混合后，直接压成的片剂。或先压成大片，

4、再粉碎成颗粒，必要时加入一些崩解剂和润滑剂，混合均匀后，即可压片。 （二）湿法 湿法是目前片剂生产中的一种主要的常用方法，即将已混合均匀的原辅材料，用湿润剂或粘合剂湿润或粘合，搅拌均匀，制成软材。好软材的标准：捏之成团，压之易散。 将制好的软材，通过适宜的筛网（1020目）即得所需颗粒。由筛孔下来的颗粒应无条状、块状和粉末。 六、湿颗粒干燥 湿颗粒制成后应立即干燥，不宜放置过久，以免湿粒受压变形。结成硬块。将湿颗粒放置在烘盘内的绢布上，厚度不直超过2.5cm。干燥温度不宜太高，一般5060，某些耐热的药物可以在8090干燥、干燥过程中每3060min，翻动1遍，水分控制在13%，含结晶水的药物

5、颗粒，应保持含全部或适量的结晶水为宜。 七、整粒与总混颗粒在干燥的过程中，由于叠压的原因，部分粘联成块，因而在干燥后，必须重新过一遍筛，未通过筛网的硬块或粗粒，应加以适当的捣碎，再过一次筛网。 整好后的颗粒，加入适宜的润滑剂和其他赋形剂。总体混合均匀后，方可压片。 八、压片与包衣 根据片重，选择冲模的大小。根据包不包衣，选择平冲模还是深凹冲模。将适宜的冲模安装在压片机上，先调试片重，再调节压力。在片子的片重合乎规定、硬度能承受l.96105Pa以上的压力、崩解时限符合要求、片面光洁完整、色泽均匀时，便可大量压片了。药物因受空气、目光、温度等影响，易引起氧化、潮解、变色或臭味不佳、对胃肠有刺激时

6、，均需在片剂外层包衣。包衣有三种形式。包糖衣、包肠溶衣、喷膜包衣。 第四节第四节 片剂生产工艺规程片剂生产工艺规程 为了健全生产秩序，建立岗位生产责任制，统一操作方法，巩固和提高产品质量，消灭差错事故，制订“片剂生产工艺规程”是十分必要的。 一、生产设施和设备的检查与处理在开工生产前，首先对生产设施（空气净化系统、供热系统、电力照明系统、消防系统、给排水系统等）和生产设备。（计量器具、混合搅拌机、颗粒摇摆机、沸腾床或干燥室、压片机、糖衣锅等）运转是否正常，发现问题应及时解决，一切故障均应在投产前排除和检修好，基本上不允许在生产中再检修设备。 凡直接与药品接触的机械部件，均应擦拭洁净，最后用75

7、乙醇液再擦拭一遍，以达洁净度的要求。 二、生产房间的处理片剂虽不属于无菌和灭菌制剂的生产，但也必须注重环境和生产房间的卫生，因为，普通制剂也有杂菌限度要求，并不得在药品中检出金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等致病菌。全生产车间均应达到大于10万级洁净度要求。 （1）对天棚、四壁、门窗、台面和地面，进行清扫，达到洁净无尘。 （2）室内用75乙醇液喷雾灭菌。 三、原辅材料的粉碎与过筛 如果原辅材料粒度过粗，或结晶晶到属于鳞片状单斜晶系等，投料前均应粉碎过筛，粉末应通过100目以上的筛网，以达到对细度的要求。否则，混料不均匀，主药含量很难合格。 由于工艺的需要，如蔗糖必须粉碎过筛后。才能得到糖粉。

8、 有的原辅材料如淀粉，细度合乎要求，但淀粉内部含有小黑点、麸皮等杂质，肉眼又不好检查，只有通过100120目振动筛，才能将杂质除去，保证压出的片面光滑元黑点等现象发生。 四、配料 1称量 根据生产传票（或处方），逐一称取原辅材料，放入混合搅拌机中，称量时，一定要由另一人核对无误方可进行操作。 打浆用淀粉需单独称取。 称量前要核对好天平、磅秤，称后处理洁净，放归原处。 剩余原辅材料应封严存放。 2打浆 目前片剂生产所需的粘合剂，从经济成本核算角度看，淀粉浆仍然较为实用。浆糊浓度可制成5、7.5、10、15、20、27、（WW）等各种浓度，根据需要来决定。 打浆具体操作方法： 称取已过筛的淀粉，放

9、入打浆筒中。 加入与淀粉等量的温蒸馏水（4050），搅拌，将淀粉解开。 将打浆用蒸馏水余水加热至沸。 在不断地搅拌下，将沸水冲入浆筒中，将已解开的淀粉冲成浆糊。 放冷至50以下，方可使用。 其他粘合剂的制法，羧甲基纤维素钠（CMCNa）粘合剂的制法： 先将蒸馏水称重并放人盛器中，再称取羧甲基纤维素钠，将其撤布于蒸馏水表面上，使其胶溶，过一段时间，再用搅拌棒轻轻搅拌，便制成粘合剂。 3混合 原辅材料全部加入混合搅拌机后，放下机盖，先打声招呼，后启动开关，搅拌混合1530min，中间停两次，用不锈钢刮刀翻动搅拌机中死角部位，使混料均匀。 4制软材 在搅拌机不停的情况下，将适量的粘合剂（或湿润剂），

10、加入已混合均匀的原辅材料中，搅拌制软材，制成的软材应当是“捏之成团，压之易散”。工作完毕后，将搅拌机清洗干净，用布罩罩好。 五、制粒1、根据生产片剂的轻重或大小，选择目数合适的筛网，一般片重在0.3g以下者，选择在1620目的筛网；在0.3g以上者，选择1014目的筛网。 2、按颗粒摇摆机放网处的尺寸，将尼龙筛网剪成宽窄长短合适的网片，用水冲洗干净。再放人75乙醇液中浸泡1530min。 3、取出尼龙筛网，安装在颗粒摇摆机上，松紧要适度，并试转几下，可行，便可制粒了。 4、出湿粒的下部，联接在沸腾床上；或是放一盛接湿颗粒的大不锈钢料盘。 5、启动摇摆颗粒机，将软材不断地加人，便从筛网孔中落下湿

11、颗粒了。如有条状或块状软材落下，应暂停制粒，更换筛网后再进行。 6、将湿颗粒放入已铺好洁净绢布的干燥盘中，厚度不超过3cm。放入干燥室干燥。 制粒工作完毕，将尼龙筛网拆解，将颗粒摇摆机清洗洁净，并罩以布罩。 六、干燥干燥分干燥室内蒸汽排管干燥和电烘箱干燥两种。沸腾床是利用洁净的热风干燥，属另一种形式。 1、将干燥器予热，有利于加快干燥速度。 2、放湿颗粒盘的原则是先上后下，即从最上面的第1层摆放开始，接着第2层、第3层。翻动湿颗粒并倒盘时，先下后上，即先从最底层将干燥盘抽出，翻动湿颗粒，再抽倒数第2盘、倒数第3盘。 3、干燥的温度，应根据药物的性质而定，不耐热药物干燥的温度低些，耐热药物干燥的

12、温度高些。每干燥3060min，应翻动倒盘一次，直至干燥完成为止。每次排风35min。 4、干燥到颗粒中水分含量在5左右即可，个别药品要求水分含量更少或更多，则当别论。可利用“水分快速测定仪”经常测试颗粒干燥的程度，或凭经验靠手感检测颗粒中含水分情况，但不规范。 七、整粒与总混 1、将与制粒时相同目数的筛网安装在摇摆颗粒机上。 2、如有挥发油或其他挥发性成分，将其喷入颗粒中，并密闭闷30min，使其进人颗粒内。 3、将已干燥好的颗粒，倒入塑料筒中或其他器皿内，称重后再倒入大不锈钢盘内或混合搅拌机中，加入干颗粒重量的0.51硬脂酸镁或其他润滑剂、助流剂、外加崩解剂等。 4、实行手工掺拌或机械混合

13、，均应使润滑剂等与干颗粒混合均匀。 5、将总混后的干颗粒，通过颗粒摇摆机进行整粒。 6、将整理完毕的干颗粒装人塑料筒中，放入标签，旋紧简盖，转入下道工序，或送车间中转站。标签应标明产品名称、批号、重量、经手人等。 八 、压片根据生产的计划安排、压制片剂的大小、包不包衣来选择适宜的冲模。安装的顺序是：先上冲模，再上下冲，最后上上冲。拆解冲模的顺序是：先拆解上冲，再拆解下冲；最后拆解冲模。 压片的程序是： 1、根据生产要求，向工具室借适宜冲模。领回后逐一检查；上、下冲长短是否一致；冲头有无卷边豁口等破损，有无锈迹；冲模内壁是否光滑；冲头与冲模之间的间隙是否太大。这些全无问题，方可安装。安装时一定要

14、小心谨慎，避免把冲头碰坏。冲头用75乙醇擦拭； 2、安装冲模按着安装冲模的顺序，先将冲模（模圈）依次装人转盘孔穴中，用打棒将冲模敲入孔穴中，使与转盘一个水平面，用外六角搬手把固定螺丝拧紧。再将下冲依次装入旋转盘的孔内，将底盘垫孔板放好，试旋转时，下冲的升降必须灵活。最后安装上冲，打开装拆轨道口，依次将上冲装入上盘孔中，放下轨道口，上轨道涂少许凡士林油作润滑用。轻轻转动扳手轮，检查上、下冲头与冲模（模圈）是否吻合，上、下冲头在轨道上转动是否灵活，有问题应及时排除。 3、往压片机的油壶中注入润滑油。 4、装料斗（饲粒器）旋转压片机上有加料斗和刮粉器，刮粉器与中间旋转盘在同一平面上吻合，以不漏粉粒和

15、摩擦不脱落金属屑为好。加料斗的装置高度要适宜，使颗粒下落的速度与颗粒流人冲模的速度相一致。 5、压片将颗粒加入料斗中，用手转动扳手轮，进行试压调试，直至片面光洁无黑点，片重、硬度合乎要求，崩解时限合格，即可开动机器，进行大批量的生产。在生产过程中，要经常检查片重，并进行调节，使片重合乎规定。 在片剂生产中，片重的计算最为重要，片重的计算的方法有以下三种： 每片颗粒的质量 =每片含主药的质量 /测得颗粒中主药的百分含量 片重= 每片颗料的质量+ 临压片前每片加赋形剂的质量 片重=（干颗粒的质量+ 临压片前加赋形剂的质量）/总片数 这三种片重计算，的计算式为最合理和科学；式最粗略，很难保证压出片剂

16、的主药含量能合格。式计算繁琐，也不方便。 片剂重量差异0.3g以下为7.5； 0.3g及0.3g以上为5。 片重差异的检查取药20片，精密称定总重量，求平均片重，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。对规定检查含量均匀度的片剂，可不进行重量差异检查。崩解时限素片在15min内应全部崩解。糖衣片、浸膏片、薄膜片应在60min内全部崩解；含有浸膏、树脂、油脂、糊化淀粉的片剂，有部分颗粒状物未通过筛网，但已软化或无硬性物质者，可认为符合规定。肠溶衣片，先在酸性溶液中检查2h，不得有裂缝、软

17、化或崩解现象，取出洗净后，再放在磷酸盐缓冲液中（PH=6.8），应在1h内全部崩解。泡腾片、舌下片5分钟内全部崩解。口含片、咀嚼片不需作崩解时限检查。片剂外观应完整光洁，色泽均匀，不得有斑点、麻面、缺边、卷沿、每片厚薄应一致。 片剂硬度一般应承受19.62104Pa以上的压力。 片剂压制完成后，应清理现场，拆卸冲模并擦拭洁净，上油后送回工具室保管，再打扫卫生，为下批生产做好准备。 九、包衣 在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣。包衣的作用有： 掩盖不良臭味，减少对胃肠的刺激。 使药品与空气、光线等隔绝，起防潮、防光、防变质的作用。 使药物发挥定向作用。 使药物发挥长效作用。 改善片剂外观。使患者

18、赏心悦目，乐于接受，起精神疗法的作用。 1. 包糖衣 包糖衣属传统的工艺。 包衣：用料10明胶液（或桃胶液）、7080单糖浆、食用色素（笕菜红、柠檬黄、胭脂红、靛兰）、滑石粉过100目筛、虫蜡刨成细粉。 设备检查：检查糖衣锅转动是否灵活。加热蒸气管阀门是否好用或加热电炉是否好使，吹风装置有无问题，如有故障应及时排除。 包隔离层：将片剂称重后放置在糖衣锅中，开动机械，加入糖浆或10明胶液（或桃胶液，）以片剂表面湿润为度，并用戴橡胶手套的手进行搅拌，使糖浆均匀的附着在片剂表面上。撒入适量滑石粉，用搅拌板继续搅拌，使滑石粉全部粘附于片剂表面上，加热或吹热风3550C，使糖浆中的水分蒸发，待片剂表面完

19、全干燥后，依法包第2层、第3层、直至包到看不见片剂原来颜色时止。 干燥检查法：从锅内取出数片，以竹片刮剔，应有坚硬感，不易轻易刮下为合格。 包粉底层：糖衣锅继续转动，停止吹风包隔层的方法交替加糖浆和滑石粉。加热或吹热风不超过50，如此操作，反复数次，滑石粉用量逐渐递减，直至片剂棱角消失，表面光滑为止（需包15层左右）。 包糖衣层：糖衣锅继续转动，只加单糖浆，搅拌均匀，加热4060C，干燥后再加第2次单糖浆，糖浆量逐渐增多，直至包到片剂表面光滑、细腻、无花斑为止（需 20层左右）。 包颜色层：糖衣锅继续转动，加入颜色糖浆（食用色素加入糖浆中），搅拌，加热，使片剂表面着色，干燥后再加第2次颜色糖浆

20、，如此反复操作，直至片剂表面色泽鲜艳均匀为止（需10层左右）、在包最后两层衣时，可停止加热。在片剂将要干燥时，糖衣锅可停止转动，每隔2min可用手或开动糖衣机即关闭，轻轻转动一下，直至片剂完全干燥为止。 打光：待片剂干燥、糖衣锅降至室温后，开动机械，使糖衣锅转动，加入虫蜡粉打光，直至片剂表面明亮光泽为止。 凉片：取出打光完毕的片剂，置凉片筛网内。在凉片室干燥1224h。 2、包薄膜衣 薄膜包衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮盖片面上的标志，故应用广泛。 薄膜包衣的材料为高分子化合物。 纤维素类羟丙基甲基纤维素（HPMC），

21、常用浓度为2%4%（WW）。羟基丙基纤维素（HPC），干燥过程中有极强粘性，常与其他包衣材料合用。甲基纤维素钠（CMCNa）粘度为100mPas常用浓度为2%5%（WW）甲基羟乙基纤维素（MHEC），性能与HPMC相似。其他还有二乙氨基甲基纤维素、苄氨基乙羧乙基纤维素等的10%有机溶剂。 均聚物类以聚乙二醇为最常用，中、高相对分子质量（100O6000、100001000000）的PEG被普遍使用。常用的有PEG6000 20%25%（W/W）乙醇溶液，其对高温敏感。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的5%（W/W）乙醇溶液与2（W/W） PEG乙醇溶液、5%（W/W）甘油单醋酸酯合用，即能克服PEG

22、6000的粘性。 共聚物类 此类为两种单体的共聚物。甲基丙烯酸丁酯与二甲氨乙酯的共聚物，聚甲基乙烯醚与马来酸的共聚物，共聚物类与胃酸成盐，有良好的胃溶性。 糖类多羟基酸类的氨基或对氨基苯甲酸的衍生物此类虽然难溶于水，在胃液中仍可崩解，木糖醇，果糖、乳精、甘露醇的对氨基苯甲酸的衍生物，其28%丙酮液，尚需加入滑石粉克服粘性。 3、包肠溶衣 肠溶衣在胃酸中（pH1.53.5）不溶解，在肠液中（pH 4.76.7）可溶解，这样就保证了药物在胃酸中不被破坏，不对胃产生刺激作用，而在肠液中崩解释放出药物，被肠道吸收，发挥疗效。 肠溶衣所用包衣材料有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻

23、苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸糖类衍生物、丙烯酸树脂、聚甲基乙烯醚马来酸酐共聚物（PVMMA）的部分酶化物、虫胶、甲醛明胶等。 十、包装 包装分内包装和外包装。内包装注重洁净严密，外包装注重结实美观。无论内包装还是外包装，均必须注明药品名称、规格、批号等重要内容。 1内包装 内包装材料与药片直接接触，因此，卫生标准一定要符合规定。内包装分为瓶包装、塑料膜包装、铝塑包装三种。瓶包装可手工或机械操作，包装瓶需刷洗干燥，并应适当灭菌，适于包多数片，价格相对便宜。塑料包装比较严密，使用方便。铝塑包装严密结实，使用便利，价格贵些，防潮性能好。 2、外包装 外包装分中纸盒和大纸箱；即将定量铝塑板、塑料条和瓶

24、装入中纸盒内，再将一定数量的中纸盒装人纸箱中，打包、固定结实即可。 十一、入库 将检验合格的成品，送入库房，交接清楚，车间送货人员与仓库保管人员在入库单上签字，以备存查。 第五节第五节 片剂生产中可能遇到的问题片剂生产中可能遇到的问题 一、含量不准 二、片重差异超限 三、崩解时限延长四、松片 五、花斑 六、黑点 七、麻面 八、缺边、卷沿 九、粘冲 十、顶裂 一、含量不准 每片含量不准，高低波动较大，而片重差异又合乎要求，这主要是在制软材前混料时间不足而使混料不够均匀或由于部分药品相对密度（比重）较大造成的。克服的办法：可适当延长混料时间，中间停23次，用不锈钢铲刀，刮动混合搅拌机中死角，使混料

25、均匀；用量小相对密度（比重）大的药物，事先粉碎成极细粉末，混合时按等量递加稀释法混合。 可溶性成分在颗粒之间的迁移：颗粒内部的可溶性成分的迁移可产生色斑、或花斑；颗粒之间的可溶性成分的迁移可造成片剂含量不均。产生原因：湿颗粒的干燥过程采用微波干燥或流化床干燥可以克服。二、片重差异超限出现这方面的问题有以下几种情况： 颗粒粗细悬殊，细粉过多； 颗粒流动性差； 冲模使用日久，造成长短不齐，粗细不等。 克服的办法： 筛去部分细粉，留待下批中加人； 干燥到水分含量在5以下（含结晶水药物除外），或酌情增加些助流剂或抗粘结剂； 定期检查冲模，不符合要求的一定要更换。 三、崩解时限延长造成崩解超限的主要原因是： 崩解剂选择不当或用量不足； 粘合剂（或滑润剂）使用不当或用量过大； 中草药浸育粘性特强； 压片时压力太大， 改善的办法： 增加崩解剂的用量或改换适宜的崩解剂。 更换适宜的粘合剂（或润滑剂）或适当减少用量； 在中草药浸膏中增加适量药材粉末，混匀后制粒； 压片时将压力调节适度。 四、松片所谓松片，一是片剂成型后不结实，稍加