尾加压素Ⅱ及其在缺血-再灌注损伤中的作用(一)

1、尾加压素及其在缺血-再灌注损伤中的作用(一)【摘要】 尾加压素(U)参与器官的缺血-再灌注损伤的病理生理过程，但其机制仍未阐明。本文就U的结构、分布、生物学效应及在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。 【关键词】 尾加压素；血管效应；缺血-再灌注损伤自首次从人体中克隆出尾加压素(Urotensin,U)以来，又发现人体中的G蛋白偶联受体-14(GPR-14)是U的特异性受体(UT),其主要存在于心血管系统1，2。U同其受体结合后引起多种生物效应，其中的舒血管效应可能对器官缺血-再灌注损伤有保护作用。本文就U的结构、分布、生物学效应及其在器官缺血-再灌注损伤中的作用作一综述。1 U及其UT的结

2、构与分布鱼的U由12个氨基酸残基组成，C末端611位环状六肽序列为半胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸、半胱氨酸,是收缩血管的最小活性中心3。蛙的U由13个氨基酸残基组成,人的U仅有11个氨基酸残基,且其6肽结构十分保守1。研究发现,U环形区域中的苯丙氨酸、色氨酸和赖氨酸是其受体的识别部位4。UT有7个跨膜段的膜受体，人U第6位的苯丙氨酸可以和UT第4跨膜段第184和185位的蛋氨酸相互作用，后者可能是U结合UT的一个作用位点5。U主要分布于中枢神经系统和心血管，而人类主要分布于脊髓的运动神经元、骨骼肌和大脑皮质,在肾皮质和左心室分布水平较低，心房、心脏传导组织及肺实质分布量少6。进一步

3、研究表明，在心肌细胞和冠状动脉粥样硬化斑块中可见U高表达；在心室、心房、主动脉、冠状动脉、胰腺、丘脑枕叶及皮质和黑质等组织中均有UT表达7。2 U的生物学效应及机制2.1 缩血管效应U收缩人冠状动脉、乳动脉、隐静脉及脐静脉，其缩动脉血管作用是内皮素-1的50多倍，缩静脉血管作用约为内皮素-1的10倍，而血管对U的最大反应约为KCl对照反应的20%，明显低于内皮素-1(约为KCl的80%)7。此种低效的缩血管作用也被Maclean等8所证实，他们研究U对人和鼠肺动脉的不同效应，发现U是直径23mm肺动脉的强缩血管剂；但是,U不能收缩直径更小的肺动脉。U缩血管作用机制,目前认为是U与其受体结合诱导

4、细胞内Ca2+增加。Gibson等9发现U能促进大鼠胸主动脉摄Ca2+增加,这种摄Ca2+增加和血管收缩作用能被Ca2+通道阻断剂尼群地平阻断,推测U主要通过电压依赖性Ca2+通道促进Ca2+内流。U还可以激活磷脂酶C,诱导第二信使,如三磷酸肌醇、四磷酸肌醇、甘油二酯等增多,明显增加细胞内Ca2+浓度。在U发挥缩血管效应时蛋白激酶C(PKC)的活性增强，PKC/和肌球蛋白轻链出现磷酸化，而PKC抑制剂可以削弱U的缩血管效应10。在一定情况下,U需要和其它因素联合运用才具有收缩血管作用。Gray等11在离体大鼠冠状动脉的研究中发现,U单独作用不能使冠状动脉产生收缩效应,但当其与一氧化氮合酶抑制剂

5、左旋硝基精氨酸(L-NAME)或环氧合酶抑制剂吲哚美辛共同作用时,则可明显增加其对冠状动脉的收缩作用，说明U对血管平滑肌的收缩作用受舒张因子释放的调控,包括NO和前列环素。2.2 舒血管效应Stirrat等12研究了U对人类肺小动脉(内径约70m)和腹部阻力动脉(内径约20m)的生物效应,并与已知的舒张药物肾上腺髓质素、硝普钠、乙酰胆碱作对照,发现U不但没有引起这些血管的收缩,反而有一个强有力的舒张作用,其舒张血管的强度等于肾上腺髓质素而大于硝普钠。但其机制尚不明确。Lacza等13发现U能以剂量依赖方式扩张直径100120m的新生小猪脑血管，而该效应可被L-NAME完全阻断，表明U的舒张血管

6、效应可能是通过内皮源性NO介导的。U的舒血管效应提示其有可能会减轻缺血缺氧对器官的损伤作用。2.3 其它生物效应U亦有调节心肌功能和促进细胞增殖等效应。体外实验表明，U对人的心房和心室有正性肌力作用，可增加右心房肌小梁收缩力14，能以剂量依赖性的方式通过与UT结合，激活PKC、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及钙调磷酸酶途径,引起细胞内Ca2+浓度升高,最终导致气道平滑肌细胞增殖15。3 U在缺血-再灌注损伤中的作用缺血-再灌注损伤是临床常见的严重并发症，其发病机制尚未阐明，包括氧自由基生成、细胞内Ca2+超载、心血管活性物质分泌紊乱等多因素参与，血管紧张素、内皮素和NO在这一病理过程中的病

7、理生理学意义已获证实。作为内源性血管活性物质的U，由于具有双重血管效应及其他多种生物学效应，引起了众多研究者探讨其对缺血-再灌注损伤作用的兴趣。3.1 U在缺血缺氧组织中的表达水平有人采用放射免疫法测定心血管疾病患者血浆U含量,发现冠状动脉轻度粥样硬化和冠心病患者血浆U水平明显低于冠状动脉粥样硬化患者16。稳定性心绞痛和心肌梗死患者血浆U明显下降,并且在心肌梗死发病2周内持续保持在低水平17。而在慢性缺氧大鼠心肌，U的表达水平显著增加18，提示U参与心肌缺血缺氧损伤的病理过程。3.2 U预处理对缺血-再灌注损伤的保护作用刘秀华等19发现U预处理与经典缺血预处理效果相似，能减轻缺血-再灌注对离体

8、大鼠心脏所造成的损伤：心肌收缩力增高与舒张功能的恢复、心肌组织Ca2+超载及脂质过氧化的减轻、高能磷酸化合物的消耗减少、细胞膜稳定性的升高等；而且发现U可明显改善冠状动脉循环、增加冠状动脉流出量、升高心肌组织NO代谢产物NO2/NO3含量，从而推测U可能通过NO介导的冠状动脉扩张效应而发挥心肌保护作用。这一观点与Katano等20的不谋而合。Prosser等21的研究证实U预处理可降低再灌注心肌的肌酸激酶水平和心房利钠肽的分泌，认为U除了扩张冠状动脉、改善冠状动脉循环外还可降低心肌的能耗，从而发挥对缺血-再灌注心肌的保护作用。3.3 U对缺血-再灌注损伤的加重作用周萍等22发现：在正常灌流的离

9、体大鼠心脏，U使冠状动脉血流减少、心功能抑制，并引起心肌损伤；在缺血-再灌注心脏，U受体上调，U与受体结合后引起冠状动脉强烈收缩，减少冠状动脉血流、加重心功能抑制和心肌损伤。而这种缩血管效应可能与细胞外Ca2+内流、PKC的激活以及Roh激酶的激活等多通路有关23。目前，关于U与缺血-再灌注损伤关系的研究尚处在起步阶段，主要集中在动物实验和心脏缺血-再灌注损伤方面，而在人体实验及其他器官的缺血-再灌注损伤方面则未见相关报道。U在心脏缺血-再灌注损伤中的作用及机制尚存争议，有待进一步研究。因此，研究U与缺血-再灌注损伤的关系对进一步阐明缺血-再灌注损伤的病理机制、探索有效保护途径有重要意义。【参

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