抗癌药物发展策略课件

1、到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!美罗华（Rituxan），该药物主要是用来治疗类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年销售额为22亿美元。其他的“重磅炸弹”还包括：销售额为12亿美元的赫赛汀（Herceptin）、24亿美元的阿瓦斯丁（Avastin） 肿瘤分子靶向治疗：肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。 Limitless replicativepotentialTissue invasion& meta

2、stasisSustainedangiogenesisInsensitivity toanti-growth signalsSelf-sufficiency ingrowth signalsEvadingapoptosisTargets for classical drugs?Targets for novel drugs?Hanahan & Weinberg,Cell 100:57 (2000)单克隆抗体是近几年研发的热点和全球批准上市最多的一类生物技术药物，占在研生物技术药品的31%。美国FDA 已批准了24 个抗体药物上市。全球有200 多家公司正在研发335 个治疗用单抗药物，

3、其中100 多个已进入临床研究。全球抗体药物市场增长迅猛，1999 年销售额仅12 亿美元，2004 年飙升到105 亿美元，年均复合增长超过50%，成为生物制药增长最快的领域。年销售额最大的利妥昔单抗已超过33 亿美元。预计2010 年全球抗体药物年销售额可望达到800 亿美元.受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）表皮生长因子受体家族：表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；胰岛素受体家族胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受

4、体体(IGFR)、胰岛素相关受体、胰岛素相关受体(IRR), 血液细胞肿瘤中此血液细胞肿瘤中此类受体高表达；类受体高表达；血小板衍生的生长因子受体家族血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；血液细胞肿瘤中高表达；成纤维细胞生长因子受体家族成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；成方面起重要作用；血管内皮细胞生长因子受体血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的，

5、血管生成的重要的正性调控因子。重要的正性调控因子。EGFR家族(或称HER家族)由4个成员组成:HER1 ( erbB1, EGFR ) 、HER2 ( erbB2, neu ) 、HER3( erbB3) 、HER4 ( erbB4) 。它们在结构上均由胞外结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶域构成。EGFR是一种分子量约为170kD的糖蛋白,广泛分布于人体各组织的细胞膜上,它的跨膜区为单向一次性的,故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点,对调节细胞增殖及分化至关重要。当配体与EGFR结合,形成二聚体复合物,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)自身磷酸化而

6、活化。活化的EGFR-TK主要与以下3条信号传导途径偶联: 丝裂原活化蛋白激酶2细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)途径:依赖Ras-GTP激活MAPK系统,MAPK进入胞核诱导特异性转录因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的转录因子与DNA序列结合,启动DNA复制,导致细胞增殖和分化。磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶( PI3K) 2抗凋亡激酶(AKT)途径:产生磷酯酰肌醇-3-磷酸( PI3P)第二信使,通过P I3K激活下游的AKT和多个转录调节因子,抑制细胞凋亡。活化下游的VEGF,促进微血管网的生成。原癌基因ras家族编码是与细胞增殖和生长有关的一些重要细胞信号途径的上游产物。目 前

7、研 制的FTIs共有三大类:(1)CAAX肽类似物，如L731734L739734,FTI-277, SCH66336,BZA5B等，可与CAAX肤竞争性结合FTase，从而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylp yrophosphate,FPP)类似物，如R115777和手霉素(manumycin )等，通过与FPP竞争性结合FTase，而抑制FTase的活性;(3) CAAX肽,FPP双底物抑制剂，如BMS185878和BMS186511等，可与CAAX肤及FPP竞争性结合FTase，抑制FTase的活性临床实验临床实验目前有三种FTIs 在进行临床试验, 包括SC

8、H66336 (Sarasar Lonafarnib )、R115777 (Zarnestra Tipifarnib)和BMS214662期临床研究显示FTI-R115777对进展期乳腺癌的治疗有效。FTIs的I,II, 期临床资料来看，单药治疗进展期实体瘤的效果并不理想， 对于Ras突变率很低的乳腺肿瘤，FTIs不论单药还是联合化疗药物或TAM对乳腺癌治疗都有效。缺点：肿瘤细胞对FTIs可产生耐药性。但这种现象不是由于法尼基转移酶亚基的突变或细胞内药物积蓄浓度的变化以及多药耐药基因的扩增等原因导致的，迄今为止对FTIs耐药的发生率及机制还不十分清楚。配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触

9、反应区ATPPGlivecN1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400600mg/天急变期260例400600mg/天慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% Production ofmonoclonalantibodiesMyeloma cellsImmortalhybridomaAssay fo

10、rantibody production,selection of a single cell,multiplicationSpleenCell fusionB cellslHigh affinity (Kd=0.1nM) and specificityl95% human, 5% murinedecreased potential for immunogenicityDr. Herbert Boyer Dr. Herbert Boyer加州大学的生化学家、DNA重组领域的奠基人可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断Gemtuzumab ozogamicin90 %的

11、幼稚白血病粒细胞表达 (骨髓干细胞不表达) 。,2000 年,美国FDA 批准使用于60 岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患者的白血病原始细胞计数少于30000/ mL 。Y-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时20 世纪70年代初，Folkman 首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。这为靶向血管的抗肿瘤研究奠定了坚实的基础实体肿瘤生长必须依赖持续和广泛的血管生成。血管生成为肿瘤组织提供营养物质和氧气，血管又是发生转移的主要途径。针对血管形成的某些因子及其关键步骤进行干预，可切断肿瘤血供及其转移途径，对肿瘤的治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义

12、。可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断 COX-2 晶体结构晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白美丽的蝴蝶型蛋白 1971 年年 John Vane 报道了研究的结论报道了研究的结论 Aspirin-like drugs 的的 作用机制作用机制 是抑制是抑制 前列腺素的合成前列腺素的合成, ,NSAID 的治疗作用及其的治疗作用及其 主要的副作用都是阻碍主要的副作用都是阻碍PGE形成的结果形成的结果. . 因为他这个伟大的发现因为他这个伟大的发现 Sir John Vane 获得获得 1982年年 诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖 恶性肿瘤恶性肿瘤 浸润转移浸润转移North GL - Ann

13、Pharmacother 35 (12) 1638-43 Dec 2001 0.4380.212抑瘤率抑瘤率对照组对照组治疗组治疗组移植瘤近似体积移植瘤近似体积(cm3)0.20.4P0.05结结 果果 谢传高等，世界华人消化杂志谢传高等，世界华人消化杂志 2003年年 7月月;11(7):979-981Crane CH,et al. Am J Clin Oncol. 2003 Aug;26(4):S81-4结论结论: COX-2 可能参与了肿瘤新生血管生成可能参与了肿瘤新生血管生成1 而而 PGE2可能在该过程中起着重要的可能在该过程中起着重要的 介导作用介导作用1 COX-2 抑制剂塞来昔

14、布具有抑制肿瘤抑制剂塞来昔布具有抑制肿瘤 生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用生长和对抗肿瘤新生血管生成的作用1 塞来昔布塞来昔布 可以增加胰腺癌对放化疗的可以增加胰腺癌对放化疗的 敏感性敏感性, 即具有协同治疗的作用即具有协同治疗的作用2 J. Bio - Chem 77 (41): 38915-38920 2002resistance reversal agents, 同工酶异常的表达与肿瘤对抗癌药物的耐受性的发生有一定联系。以以P-gp为靶点：为靶点：第一 代逆转剂维拉帕米和环抱素A虽然有一定效力，但它们是P-gp的底物，是P-gp较弱的抑制剂.第二代逆转剂主要有dex一维拉帕米、valso

15、dar (PSC833), bricoda(VX-710)等。缺点在于逆转剂在MDR1/P-gp和CYP3A4的底物特异性方面有显著的重叠，抑制了抗癌药物的肝代谢和肠代谢，能明显地改变同时应用的抗癌药物的药物动力学。第三代逆转剂第三代逆转剂，目前处于临床试验阶段的有，Tariquidar(XR9576),Zosuquidar(LY335979),Laniquidar(R101933),ONT-093,Elacridar(GF1210918)等。研究表明，这些逆转剂通过直接与P-gp结合，使P-gp丧失外排药物功能，从而抑制抗癌药物自胞内泵出细胞外，增加细胞内抗癌药物的积聚，逆转MDR。它们不是

16、P4503A4的底物，也就不改变合用的抗癌药物的药代动力学。依他 尼 酸 EA是第一个用于临床的GST抑制剂，它通过与GSH的结合来抑制GST。EA作为化疗增敏剂与塞替派合用治疗晚期肿瘤曾进人工期临床，但其利尿作用和缺乏对GST同工酶的专属性限制了其在临床上的应用。TLK 199是一个多肽类小分子GSH类似物，与EA不同的是,TLK199可以专属性抑制GST。目前，美国FDA已经批准其用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的I/期临床试验。TLK 286是目前研究最成熟的由肿瘤细胞内GSDr激活的前药，该药由Telik公司开发。其作用机制是药物进人体内后由GST活性部位酪氨酸-7残基催化TLK2

17、86的消除反应，生成GSH类似物和活性药物氮芥类烷化剂。，单独使用TLK286治疗晚期铂耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)、铂耐药的卵巢癌、转移性乳腺癌的期临床正在进行中，美国FDA已经批准Telik公司进行治疗铂耐药的卵巢癌、晚期非小细胞肺癌的期临床试验。反义技术(antisense technology) 是近20 年 来发展的一种全新的药物设计方法,主要是根据碱基互补配对原则和核酸杂交原理,利用人工合成、天然存在的互补寡核苷酸片段,与目的基因(单链、双链DNA) 或信使核糖核酸(mRNA) 的特定序列相结合,从基因复制、转录、剪接、转运翻译等水平上调节靶基因的表达,干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递,从而达到抑制、封闭或破坏靶基因的目的。利用这一技术研制的药物称为反义药物( antisense drugs) , 通常指反义寡核苷酸( antisense oligonucleotides) , 主要包括反义DNA (ASODN) , 反义RNA(ASORN) ,多肽核酸(PNA) ,核酶(ribozyme) 等。福米韦生(fomivirsen) 是FDA 批准上市的第一个反义药物,由21 个硫代脱氧核苷酸组成。通