统计矩原理及其在药物动力学中的应用

1、统计矩原理及其在药物动力学中的应用 统计矩理论基础 1978年先后有Yamaoka等及Culture发表了就将矩量的统计概念应用于药物动力学研究。1980年Riegelman等将统计矩应用与评价剂型在药物体内的溶出，释放及吸收过程。目前，统计矩分析已作为一种研究药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的新方法。 用统计矩分析药物体内过程，主要一句血药浓度时间-时间曲线下面积，不受数学模型的限制，适用于任何隔室模型，故为非隔室分析方法之一。药物体内过程是一个随机过程，血药浓度-时间曲线可以看成是一个统计分布曲线，不论哪种给药途径，从统计矩理论可定义3个矩量。数学期望和统计矩量（1）数学期望（总体均值

2、）设连续变量X(a，b)的概率密度函数为f(x)。而函数在(-，+)区间是有限值，则样品的总体均值(数学期望)为:概率统计中关于“矩” 的概念由力学中移植而来，借以表征随机变量的某种分布特征。常用的“矩”有两种，即原点矩和中心矩。随机变量t的k阶矩原点矩k（k1，2，3等）是指tk的 理论平均值。若t为连续型变量，概率密度函数为f（t）。（2）原点矩（均值）样品随机变量t的k次幂的数学期望，称为随机变量t的k阶 原点矩。即： 零阶矩 K=0 一阶矩 K=1二阶矩 K=2第一节 统计矩的基本概念统计矩原理也称为矩量法，统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随机过程血药浓度-时间曲线可看

3、作是药物的统计分布曲线，用于统计矩分析。主要优点:不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型。非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学 中的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基 础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二 阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机 变量的数字特征。在药动学中，（一）零阶矩 (zero moment) 零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；将血药浓度-时间曲线下面积定义为零阶矩, 即： 通常血药浓度受仪器检测灵敏度限制，一般只能测到某一时刻t*为止，此时血药浓度记为C*，故时间t*至是曲线下面积由外推公式 计算：（

4、二）一阶矩 一阶矩为MRT（mean residence time），反映药物分子在体内的平均停留时间，反映速度的函数，指药物在体内的平均滞留时间，可用下式定义：其中：AUMC: 时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积(AUMC)，即以t×C对t作图，所得曲线下的面积，即：（三）二阶矩 （VRT）药物动力学中的平均驻留时间的方差（Variance Residual Time）,表示药物在体内滞留时间的变异程度定义为血药浓度时间曲线的二阶矩： 所以：（髙阶矩误差大，应用不多）第二节 用矩量估算药物动力参数学（一）生物半衰期通常用统计矩法计算平均滞留时间，MRT为给药剂量或血药浓度消除63

5、.2%所需的时间，即 MRT = t0.632由广义积分值计算对于静脉注射后具单室模型特征的药物，其半衰期t1/2=0.693k，则由上式可知： t1/2=0.693MRTi平均滞留时间和给药方法有关，非瞬时给药的MRT值总是大于静注时的MRTiv，如静脉注射时:MRTinf=MRTiv+T/2（二） 清除率清除率为表征药物消除的重要参数，可以把清除率定义为静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度-时间曲线的零阶矩量的倒数。X0为静注给药剂量；AUC为零阶矩量通常在静脉注射一定剂量后求得，有时也可以从肌注给药后求出，前提是肌注时全部药量进入体循环，但清除率一般不能通过口服给药来计算。（三）表观分布容

6、积（Vss）稳态表观分布容积定义：清除率与平均滞留时间的乘积: （仅适用于静脉注射给药） 静脉滴注时，MRTiv=MRTinf =AUMCAUCT2，代入上式，得：式中：T为滴注持续的时间；滴注剂量X0等于滴注速度k0乘以T第三节 药物动力学中的应用一、释放动力学药物以固体剂型（如片剂、胶囊剂）应用时， 在吸收前还有崩解、溶出等过程，这些过程可用下 图表示：药物在体内药物在溶液中药物在剂型中 崩解 溶出 吸收 消除各种制剂的MRT表述:（1）静脉注射的药物体内平均滞留时间为:MRT=MRTiv（2）溶液型药物的体内平均滞留时间：MRT溶液 =MDITiv+ MAT（3）散剂或颗粒剂的体内平均滞

7、留时间为：MRT颗粒=MRTiv+MAT溶液 +MDT颗 （4）胶囊或片剂的体内平均滞留时间为：MRT片= MRTiv+MAT溶液 +MDT颗粒+MDIT片二、药动学中的应用例：某药静注100 mg后，测得血药浓度数据如下，求MRT、Cl、VssT (h) 0 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 10 12C(ug/ml) 35.7 29.4 25.7 19.717.0 11.0 7.1 3.82 1 .44 0.57 0.38解： AUC0-t =1/2(Ci-1+ Ci)(ti-1- ti) = 92.77 AUMC0-t = 1/2ti(Ci-1+ Ci)(ti-1- ti) = 220.92 取最后4点数据进行lnC-t回归得 K = 0.3926/h 所以 AUC0- = AUC0-t + Cn/K = 92.77 + 0.38/0.3926 = 93.73 AUMC0- = AUMC0-t + (tn + 1/K)Cn/K = 220.92 + (12+1/0.3926)