可降解聚合物在骨组织工程中的应用进展

1、可降解聚合物在骨组织工程中的应用进展            关键词： 可降解聚合物 骨 组织工程 细胞外基质材料  摘要目的探讨理想的骨组织工程细胞外基质材料的选择和制备。方法广泛查阅了近期有关可降解聚合物用作成骨细胞培养支架的文献，总结了各种可降解聚合物在骨组织工程研究中作为细胞外基质材料的优缺点。结果理想的骨组织工程细胞外基质材料应由无机类材料、人工合成聚合物类材料和天然聚合物类材料组成，并含有最佳的生长因子缓释系统的多孔

2、三维立体泡沫。结论复合型细胞外基质材料的研制是骨组织工程研究中十分重要而迫切的任务。 器官和组织中的细胞，其行为不仅取决于细胞内在的基因序列，还在很大程度上受到外界环境因素的影响，包括细胞与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的相互作用。ECM不仅为细胞生长提供支持和保护，更重要的是细胞与ECM的相互作用调节细胞的形态发生过程，影响细胞生存、迁移、增殖和功能代谢。因此，在组织工程研究中挑选和制备利于种子细胞的粘附、增殖和分化的细胞外基质材料是十分重要和迫切的任务。 理想的骨组织工程细胞外基质材料的要求有1、2：良好的生物相容性。除满足生物材料的一般要求，如无

3、毒、不致畸性等外，还应利于种子细胞粘附、增殖，降解产物对细胞无毒害作用，不引起炎症反应，甚至利于细胞生长和分化。良好的生物降解性。基质材料在完成支架作用后应能降解，降解率应与组织细胞生长率相适应，降解时间应能根据组织生长特性作人为调控。具有三维立体多孔结构。基质材料可加工成三维立体结构，孔隙率最好达90%以上，具有较高的面积体积比。这种结构可提供宽大的表面积和空间，利于细胞粘附生长，细胞外基质沉积，营养和氧气进入，代谢产物排出，也有利于血管和神经长入。可塑性和一定的机械强度。基质材料具有良好的可塑性，可预先制作成一定形状。并具有一定的机械强度，为新生组织提供支撑，并保持一定时间直至新生组织具有

4、自身生物力学特性。良好的材料-细胞界面。材料应能提供良好的细胞界面，利于细胞粘附、增殖，更重要的是能激活细胞特异基因表达，维持细胞正常表型表达。 目前，可降解聚合物用作骨组织工程细胞外基质材料主要有两类，一类是天然聚合物，如胶原蛋白、纤维蛋白等；另一类为人工合成聚合物，如聚酯类、聚偶磷氮等。天然材料生物相容性好，具有细胞识别信号(如某些氨基酸序列等)，利于细胞粘附、增殖和分化，但也存在许多缺点，如大规模生产的限制、不同批号制成品的差异、材料本身因素控制的困难(如机械强度、降解速度等)。人工合成聚合物则避免了上述困难，材料的微结构、大体形态、机械性能、降解时间等都能预先设计和调控，最后降解完全，

5、避免了长期异物反应的危险。但人工合成材料最大的缺点是缺乏细胞识别信号，与细胞间缺乏生物性相互作用。并且目前人工合成聚合物要达到理想的骨组织工程细胞外基质材料的要求在制作中还存在许多差距。 1人工合成可降解聚合物 目前，可用作成骨细胞种植基质材料的聚合物主要有：聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid,PGA)、聚偶磷氮(polyphophazenes)、聚原酸酯(polyorthoester,POE)、聚己内酯(polycaprolactone,PCL)、聚酯尿烷(polyesterurethane)、聚酸酐亚胺共聚物p

6、oly(anhydride-co-imides)、聚羟丁酯(polyhydroxyrate,PHB)及其共聚物等。下面介绍几种生物可降解合成聚合物在骨组织工程中的应用情况。 1.1聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物 PLA、PGA均属-聚酯类。PLA有三种异构体(PDLA、PLLA、PDLLA)，在体内降解生成乳酸，是糖的代谢产物；PGA在体内降解为羟基乙酸，易于参加体内代谢。聚合物中酯键易于水解，属非酶性水解。共聚物的降解时间可通过改变两者的比例来调控，约为几周到几年。这类聚合物属热塑性塑料，可通过模塑、挤压、溶剂浇铸等技术加工成各种结构形状。因其降解产物无毒及良好的生物相容性，PLA、PGA已被美

7、国食品与药品管理局(FDA)批准广泛用作医用缝线、暂时性支架和药物控释载体。Vacanti等3首先将PGA、PLA用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织工程方法获得新生软骨成功。此后，PLA、PGA及其共聚物被广泛用于组织工程各类组织细胞外的基质材料，如软骨、骨、肌腱、小肠、气管、心瓣膜等，取得了初步成功。 PLA、PGA及其共聚物在组织工程中应用的主要结构形式有纤维支架、多孔泡沫以及管状结构等。这些结构形式在骨组织工程实验研究中都显示出良好的成骨效应。 Breitbart等4将PGA无纺纤维支架制成直径15 mm、厚2 mm的圆盘状，复合体外培养的兔骨膜成骨细胞，植入修复

8、兔颅骨直径为15 mm的全层骨缺损。4周后缺损区有骨岛形成，12周后缺损区大量骨生成，完全修复骨缺损。Ishaug等5将大鼠骨髓基质细胞种植于PLGA泡沫，再将复合物移植于大鼠肠系膜观察其成骨能力。组织学检查发现7天后复合物中即可见矿化骨组织，7周后，孔径为150300m的泡沫复合物中矿化骨组织厚度达(370±160) m。另外，PLA、PGA及其共聚物亦被制成管状结构用于小肠、尿道等管状器官的组织工程细胞外基质材料。 尽管目前PLA、PGA及其共聚物是应用最为广泛的组织工程细胞外基质材料，但在应用过程中发现不少缺点。下面就其不足之处和改善方法作一简单介绍。 1.

9、1.1亲水性差，细胞吸附力较弱以PLA包埋的PGA无纺纤维支架亲水性差、细胞吸附力弱的问题一直困扰着组织工程学家，人们一直在寻找解决这一问题的方法。Mikos等6通过乙醇和水两步预湿的方法，有效地对支架进行预湿，增强了亲水性，促进了细胞在支架表面均匀分布，并将有利于体内移植后纤维血管的长入。刘彦春等7选择卵磷脂和多聚赖氨酸共同包埋PGA+PLA，也显著提高了支架的亲水性和细胞吸附力。Hubble8指出，聚乙醇是一种水溶性、非离子聚合物，可减少生物材料对蛋白的吸附作用。将聚乙醇与聚酯形成共聚物，可提高材料的亲水性，同时也加速了聚合物的降解。 1.1.2引起无菌性炎症临床上PLA、PGA的应用过程中发现患者出现非特异性无菌性炎症反应率较高，约为8%9。Lam等10的实验