金刚藤分散片的制备工艺及质量标准研究

1、金刚藤分散片的制备工艺及质量标准研究     【摘要】  目的 优化金刚藤分散片的制备工艺，并建立其质量标准。方法 采取水提醇沉法制备金刚藤浸膏，以崩解时限为指标筛选处方，并采用直接压片法制备金刚藤分散片。以薯蓣皂苷元为指标，采用薄层色谱法对其进行鉴别，并采用高效液相色谱法测定其含量。结果 金刚藤分散片在3 min内崩解成能通过二号筛的细微颗粒，且均匀分散；薄层色谱法能专属性地鉴别分散片中的薯蓣皂苷元；金刚藤分散片中薯蓣皂苷元的含量初步确定为60 g/片。结论 本文制备工艺简单可行，制定的质量标准可靠准确。 【关键词】  金刚藤；分散

2、片；薯蓣皂苷元；工艺；质量标准Abstract:Objective The aim of this study is to optimize the preparation process of Jingangteng dispersible tablets and to establish its quality criterion. Methods Jingangteng was extracted in water and precipitated with ethanol. The formulation was studied according to its disintegrat

3、ion time,and Jingangteng dispersible tablets was made by powder compression. Diosgenin from Jingangteng dispersible tablets was identified with TLC,and determined with HPLC.Results Jingangteng dispersible tablets disintegrate into tiny granules sieved through No 2 screen within 3 minutes uniformly.

4、Diosgenin from Jingangteng dispersible tablets can be identified with TLC,and determined with HPLC.The content of diosgenin per Jingangteng dispersible tablet is more than 60 mg.Conclusions The preparation of Jingangteng dispersible tablets is simple with its quality standard can be controlled stabl

5、y. Jingangteng can be developed into dispersible tablets.Key words:Jingangteng dispersible tablets; diosgenin; preparation; quality control金刚藤Simlax china L.为百合科菝葜属植物，其根茎有抗菌消炎、抗肿瘤等功效。金刚藤制剂是妇科炎症治疗的首选药物，目前上市的主要制剂品种为金刚藤糖浆及胶囊，金刚藤糖浆作为液体制剂其稳定性较差,包装、运输、储存均不方便,不易准确掌握服用剂量，且因其高糖含量限制了临床应用。胶囊剂是其上市的唯一固体剂型，服用量较大，

6、4粒/次。因此对金刚藤进行新制剂的开发为临床提供高效便捷的金刚藤制剂具有重要意义。    分散片(dispersible tablets) 是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂,除了具有普通片稳定性好、便于携带、服用方便等优点外,还具有既可直接吞服或含于口中吮服,也可投入水中迅速崩解,形成均匀的混悬液,提高生物利用度的优点，因此分散片兼有片剂和液体制剂的优点1。我们欲将金刚藤开发成分散片，在本研究中优化金刚藤分散片的制备工艺，并建立其质量标准,报道如下。1  仪器与试药1.1  仪器    药材粉碎机（温岭市林机械

7、有公司），ZDY-8压片机(上海远东制药机械总厂)，ZB-1C智能崩解仪（天津大学精密仪器厂），硬度计（上海黄海药检仪器厂），Agilent1100高效液相色谱仪。1.2  试药    金刚藤药材购于广州市清平药材市场，经中山大药学院徐月红副教授鉴定为百合科菝葜属植物菝葜Simlax china L，薯蓣皂苷元（中国药品生物制品检定所；批号：1539-200001；供含量测定用），交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP,巴斯夫公司），硫酸钙（CaSO4·2H2O，沈阳试剂三厂），微粉硅胶（湖州展望化学药业有限公司），乙腈（HPLC级，Tedia），乙醇（

8、天津富宇精细化工有限公司,A.R.），盐酸（广州化学试剂厂，A.R），水为双蒸水。2  方法与结果2.1  金刚藤分散片的制备工艺2.1.1  金刚藤干膏粉的制备2  将金刚藤药材粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮2次，每次2 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至与药材的比为1.51，加入乙醇，使溶液中含乙醇量为40，并用0.1 mol/L氢氧化钠溶液调pH值为7.0，静置24 h，滤过，滤液回收乙醇浓缩得稠膏，稠膏于60 干燥，粉碎得干膏粉（JGT），备用。2.1.2  金刚藤分散片处方设计3  填充剂和崩解剂是分散片中主要的辅料，经过预实验选

9、择硫酸钙（CA）为填充剂和交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）为崩解剂，并选择微粉硅胶（aerosil）作为助流剂。以崩解时间为指标，固定JGT和Aerosil的比例，变化PPVP和CA的比例，寻找理想的处方，结果见表1。表1  不同处方的崩解效果（略）Tab.1  Comparison of disintegration of different formulations由表1可看出，崩解时间与崩解剂PPVP的量成反比，崩解剂的比例越高，崩解速度越快。当PPVP的量占处方的30时已满足分散片崩解时限的要求，为节省崩解剂的用量，选择处方2作为金刚藤分散片的基本处方。 &

10、#160;  由于金刚藤干膏粉具有较强的引湿性，湿法制粒时难以混合均匀，且制软材困难。因此采用粉末直接压片法，以处方2为基本处方，考察不同的助流剂比例对休止角的影响，以确定微粉硅胶的用量，休止角测定方法采用注入法2，结果见表2。结果表明，当微粉硅胶的质量分数达到0.3%时，混合粉体休止角30°，具有良好的直压性。    综上所述，确定金刚藤分散片的处方（质量分数/%）：金刚藤干膏粉40，崩解剂PPVP30，填充剂硫酸钙为30，助流剂微粉硅胶为0.3，制备工艺为粉末直接压片法。按此处方和工艺按中试规模生产金刚藤分散片3批，批号分别为2006070

11、1，20060702，20060703，以进行质量标准的建立，同时中试结果表明本处方和工艺适合大生产。表2  不同比例微粉硅胶处方的休止角（略）Tab.2  Comparison of repose angles of different formulations with Aerosil2.2  金刚藤分散片质量标准的建立2.2.1  分散均匀性  3批金刚藤分散片样品，分别取2片，置(20±1) 的100 mL水中，振摇3 min,分散片全部崩解，且分散均匀，均能通过2号筛筛网，符合中国药典2005年版二部分散片项下的要求,提示所

12、筛选的金刚藤分散片处方较为合理。     2.2.2  薄层鉴别  3批金刚藤分散片样品，分别取10片，研细，称取粉末2 g，加入25 mL水及75 mL乙醇，混匀后加入盐酸16 mL，水浴回流2 h，放冷，用石油醚（6090 ）振摇提取4次，每次40 mL，合并提取液，挥去溶剂，残渣加甲醇2 mL使溶解，作为供试品溶液。同法处理空白样品作为阴性对照供试液。另取薯蓣皂苷元对照品，加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典2005版附录 B薄层色谱法，吸取上述3种溶液各4 L，分别点于同一硅胶薄层板上，以环己烷

13、-乙酸乙酯(体积比41)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10硫酸乙醇溶液，在105 加热至斑点显色清晰。分散片样品在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点，而阴性样无干扰，见图1。2.2.3  含量测定2.2.3.1  测定方法  色谱柱：Eclipse XDB-C18柱(4.6 mm×150 mm)；柱温室温；流动相：乙腈-水（体积比9010）；流速：1.0 mL/min；检测波长203 nm。供试品溶液的制备4：取片粉2.0 g，精密称定，置具塞平底烧瓶中，加水 25 mL，加乙醇 75 mL，再加盐酸16 mL，水浴回流 2 h，冷却后，用石油醚

14、（ 6090 ）振摇提取 4 次，每次40 mL，合并提取液，蒸干，残渣用乙腈溶解，并转移至 5 mL量瓶中，加乙腈至刻度，摇匀，滤过，即得。对照品溶液的制备：精密称取薯蓣皂苷元对照品适量，加乙腈制成每ml含0.12 mg的溶液，即得。阴性样品溶液的制备：按处方称取分散片中缺金刚藤干膏粉的其他辅料成分，混匀，然后称取混粉适量，同供试品溶液的制备方法同法制备阴性样溶液。阴性样品溶液、对照品溶液、样品溶液的HPLC图分别见图2图4。结果表明阴性样品对测定无干扰，制剂中薯蓣皂苷元与相邻峰分离良好，理论板数达8 000以上。1.阴性对照； 2. 对照品； 3-4.样品图1  金刚藤分散片中薯

15、蓣皂苷元的鉴别（略）Fig.1  TLC chromatogram of diosgenin from Jingangteng dispersible tablets图2  金刚藤分散片阴性样品色谱图（略）  Fig.2  HPLC Chromatogram of blank control of Jingangteng dispersible tablets图3  薯蓣皂苷元对照品色谱图（略）Fig.3  HPLC chromatogram of Standard diosgenin图4  金刚藤分散片的色谱图（略）Fig

16、.4  HPLC Chromatogram of Jingangteng dispersible tablets2.2.3.2  标准曲线的制备  精密称取薯蓣皂苷元20.24 mg，置50 mL容量瓶中，加入适量乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀得404.8 g/mL的对照品贮备液。分别精密吸取贮备液1、2、3、4、5于10 mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液。按上述色谱条件分别精密吸取对照品溶液各20 L进样测定，以色谱峰面积（A）为纵坐标，样品质量浓度（）为横坐标回归得标准曲线为：A=12.4725.86，r=0.9999,表明薯蓣皂苷元质量浓度在4

17、0.48202.4 g/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系。2.2.3.3  精密度试验   精密吸取样品液20 L进样测定，1 d内重复进样操作6次，测得各次峰面积分别为1570.1，1628.1，1588.8，1564.7，1582.9，1616.43，计算峰面积的RSD为1.4。表明样品利用该方法测定精密度良好，日内重复测定稳定性好。2.2.3.4  加样回收率试验  按半量加样回收法进行。精密称取样品粉末约1.0 g共6份（取20060701批样品），各精密加入404.8 g/mL对照品溶液0.75 mL，以分散片处理方法同法制备供试品

18、溶液，按上述色谱条件测定，计算得平均回收率为94.6%，RSD为1.72，表明利用本方法测定分散片的薯蓣皂苷元含量准确度高,样品处理方法可行。2.2.3.5  重复性试验  取批号为20060701的样品20片，研细，分别精密称取片粉约2.0 g共6份，照含量测定项下供试品溶液的制备平行制备样品供试液，按上述色谱条件测定，结果平均含量为78.32 g/片，RSD 2.76%，表明样品处理方法重复、稳定性良好。2.2.3.6  金刚藤分散片的含量测定       3批样品（批号20060701、200607

19、02、20060703）各取20片，研细，分别精密称取片粉约2.0 g，按“2.2.3.1”项下方法制备供试液，进样测定，结果3批样品的含量分别为78.32、80.53、79.31 g/片。         结合试验中对不同批号药材测定的结果，考虑到药材含量波动可能对产品的薯蓣皂苷元含量带来影响，因此确定本品的含量限度为每片含金刚藤以薯蓣皂苷元 (C27H42O3) 计，不得少于 60 g。3  讨论3.1  金刚藤为富含鞣质的药材，采用水提醇沉时较难除净，通过预试验，证明采用0.1 mol/L氢氧化钠溶液调pH值为7.0时对金刚藤提取液中的鞣质去除有显著效果，且有利于干膏粉制备成分散片后的