茶碱的抗炎和免疫调节作用与哮喘

1、    茶碱的抗炎和免疫调节作用与哮喘        茶碱是传统的支气管扩张药，常用于哮喘的治疗，但其机制目前尚不完全清楚。茶碱对迟发 性哮喘气道反应(late asthmatic airways response,LAR)疗效显著，而对急性哮喘气道反 应(early asthmatic airways response EAR)疗效较差14。新近的药效学研究 表明，茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用。 1免疫调节作用和抗炎作用1.1对嗜酸性细胞的影响LAR时，嗜酸性细胞的聚集和

2、存活由几种细胞因子的作用所介导，特别是白介素 5(IL-5)，茶碱可以抑制IL-5对体外嗜酸性细胞的促存活作用。从多种病(包括哮喘)的患者外周血分离 嗜酸性细胞并在体外培养，培养基含有或不含有IL-5。同时加有或不加茶碱(浓度为104mo l/L，约18mg/L)，4天后分析嗜酸性细胞的存活率，以单加IL-5组为100%。结果显示，不加I L-5组为32.2%，而加有IL-5和茶硷组为63.1%(P<0.005,与IL-5组比较)，但加茶碱的 组为34.3%5。进一步研究表明，茶碱通过诱导细胞凋亡降低嗜酸性细胞的存活 率5，6。此外，茶碱还可抑制嗜酸性细胞在体外的激活过程7。有研 究表明

3、，茶碱与人静脉血共孵育可以抑制随后用血小板激活因子(plate activated factor, PAF)刺激引起的低密度嗜酸性细胞增多。低密度嗜酸性细胞增多是嗜酸性细胞激活的标志。 另外，茶碱还可抑制PAF介导的细胞粘附分子CDllb和L-选择素的表达。一临床试验显示，双盲给予低剂量的茶碱(200 mg,口服，bid，最终血药浓度为36.6mol/ L)6周后，轻度的或特异性的哮喘患者支气管组织中，抗原(欧洲尘螨变态原)介导的嗜酸性 细胞聚集均被抑制8。治疗结束后，随机地抽取服用茶碱的患者(n=9)支气管活组 织检查发现，活化的嗜酸性细胞记数明显下降(基数的中位数为5.9个/cm基底膜，6

4、周后为2 .1个/cm基底膜，P<0.05)，而安慰剂组(n=6)则不下降(5.9对3.9；P<0.05,两 组 间比较)。在服用茶碱缓释制剂的哮喘患者(n=6)中进一步研究，滴定使血浆蛋白水平维持在 1020mg/L，伴随痰中嗜酸性细胞阳离子蛋白水平下降(从开始治疗的227mg/L降到治疗6周 后的74mg/L；P<0.01)。痰中的IL-5水平在研究过程中有所升高，但差别无意义9 。1.2对淋巴细胞、单核细胞和细胞因子的影响已证明茶碱对T淋巴细胞和细胞因子的产生具有多重作用。体外研究表明，茶碱抑制抗原和 丝裂原刺激T淋巴细胞增殖过程10，并且，长期服用茶碱，减少外周血中的

5、T淋巴 细胞数目的增多。外周血中的T淋巴细胞数目的增多与LAR有关11。在25位接受过常规茶碱加吸入高剂量的皮质激素6个月以上治疗的哮喘患者中进行的一项随 机安慰剂对照研究表明，撤除茶碱治疗后伴有外周血单核细胞计数(CD14+)明显下降。在曾 经接受过茶碱治疗的患者(积极治疗期间茶碱的血药浓度5mg/ml,n=20)中，接受安慰剂时 ，观察到外周血激活的CD8+/HLA-DR+和CD4+/CD25+ T细胞计数明显下降。相反，在支气管粘 膜中(n=8)激活的CD8+T细胞计数明显升高。除此之外，CD3+、CD4+、CD25+及CD14+细胞计数 也升高，但差别无统计学意义。另外，两组间白细胞总

6、数或总淋巴细胞数则无明显差异 12。一随后的设计相似的研究发现，外周血总淋巴细胞数无差别。然而，与Kidney等12 的结果相反的是，淋巴细胞亚群间的数目未观察到明显的差异13。在用茶碱治疗(用药后平均血药浓度为10.9mg/L)的轻度或重度特异反应性哮喘患者的支气 管活组织中观察到，IL-4(P<0.05)和IL-5(无统计学意义)表达下降。随机双盲安慰剂 对 照研究，茶碱治疗组，支气管上皮和粘膜下活组织T细胞(CD3+)计数下降，但与安慰剂组无 统计学意义差别。然而，抑制性T细胞(CD8+)计数在茶碱治疗组明显下降(P<0.01) 14。外周血单核细胞用茶碱150g/L处理后，

7、单核细胞产生IL-10升高2.8倍(P<0.01)。增 加IL-10的水平极可能引起促炎症因子，如IL-1，TNF-、IL-6、IL-12及IFN-等下降。 事实上，该研究中观察到TNF-和IFN-的下降15。2免疫调节作用和抗炎作用与哮喘患者的肺功能有研究表明，哮喘患者用茶碱治疗过程中，与LAR有关部门的支气管滤过性下降，并伴有肺 功能改善8，12，14。Sullivan等8报道，使用低剂量的茶碱6周后，第一秒用力呼气体积(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)轻微升高(从3.34升 高到3.58L)，而安慰剂组则明显下降(从基值3.67下

8、降至3.46L，P<0.05;用药与不用 药两组间P<0.05)。Finnerty等14研究发现，低剂量茶碱具有一种和缓的、 有意义的呼气气流峰值(peak expiratory flow,PEF)的改善功能(用药6周后，从530L/min升 至559L/min，P<0.05)，而空白对照组则轻微下降(从532到523L/min)。两项研究结果表明12，13，在小群哮喘患者(n=1725)撤除茶碱治疗而改用中或 高剂量皮质激素68周后，哮喘症状明显加重。从两项研究中的日常卡资料分析表明，空白 组较茶碱组PEF值低。另一项研究结果表明，床边检测PEF，持续使用茶碱治疗组为356

9、.4L/ min，当改用安慰剂时，PEF值下降为328L/min(P<0.05，两组间)。两项研究中，临床检 测FEV1的结果表明，安慰剂组均明显低于茶碱组。Kidney等12发现，这种差别在 茶碱血药浓度>5mg/ml组比<5mg/ml组更为明显，但两组间无统计学意义。其它的研究结果表明，茶碱的抗炎和免疫调节作用与哮喘患者的肺功能改善有关15 18。值得一提的是，Crescioli等17报道，使用茶碱缓释制剂1周后，明显抑制变态原 (欧洲尘螨或花粉)诱导的哮喘患者对乙酰甲胆碱气道反应性增高。与基值比较，茶碱并不缓 解接触变态原8h后乙酰甲胆碱诱导的气道高反应性。然而，与安慰

10、剂相比，使用茶碱的6个 患者中有5个气道反应性明显降低。在一随后的6周的安慰剂研究中，包括哮喘患者(n=18)，中剂量茶碱(250mg，口服，bid，平均血药浓度11.3mg/ml)与基值比较，明显降低乙酰甲胆 碱的敏感性，而安慰剂组不降低。但两组间无明显差异19。3小结以往的哮喘治疗主要采用支气管扩张药，如受体激动药，只有当疗效不佳时才采用抗炎疗 法(常用吸入皮质激素)。但80年代哮喘病高死亡率的部分原因是由于抗炎药物所引起的，因 而使人们开始规范哮喘病的治疗20。更为重要的是，抗炎疗法正替代支气管扩张 疗法。茶碱的使用已有近80年的历史，尽管其机制目前尚不完全清楚10。除传统的扩张 支气管

11、的作用外，近年来越来越多的证据表明，茶碱具有抗炎和免疫调节作用。新近又发现 茶碱可以明显减少治疗哮喘中皮质激素的用量21。尽管目前的资料尚不足以提供 全面评价茶碱在治疗哮喘中的作用，但可设想，继续研究茶碱在治疗哮喘中的应用，尤其从 药效学、顺应性和药物经济学等角度去研究，有着十分重要的现实意义。何晓敏（暨南大学医学院第一附属医院药剂科广州 510630）张志祖（广东省中医院药剂科广州 510120）参考文献1，Pauwels R,Van Renterghem D,Van Der Straete M,et al.The effect of theoph ylline and enprofylli

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