恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎临床观察

1、646CHINATROPICALMEDICINEVol.9No.4April2009中国热带医学2009年第9卷第4期论著恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎临床观察林锋，吴涛，符健，吴彪，邱平，许小珍，蔡笃运，贾杰摘要：目的观察在内科综合治疗的基础上，用恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的疗效及安全性。方法37例慢性重型乙型肝炎患者随机分成为两组，治疗组20例患者在内科综合治疗的基础上加用恩替卡韦0.5mg/d治疗，对照组17例患者仅内科综合治疗。在治疗前和治疗68周后分别检测两组患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（PTA）和HBVDNA。如患者治疗后症

2、状消失或缓解，上述检查结果恢复者判断为有效，反之为无效。结果治疗组20例患者治疗有效14例，有效率为70，对照组17例患者治疗有效6例，有效率为35.9。两者比较有统计学意义（P0.05）。治疗组患者经68周治疗后患者血清ALT、TB和HBVDNA较治疗前明显（P<0.05），ALB和PTA较治疗前明显上升（P0.05），均有统计学意义。对照组患者经68周治疗后患者血清ALT、下降（P0.05）；HBVDNA、ALB和PTA较治疗前变化均无统计学意义（P0.05）。治疗组TB较治疗前下降，但无统计学意义患者口服恩替卡韦0.5mg/d治疗68周后未出现不良反应。型乙型肝炎安全且有效。结论在

3、内科综合治疗的基础上，恩替卡韦治疗慢性重关键词：恩替卡韦；慢性重型肝炎中图分类号：R512.6+2文献标识码：B文章编号：1009-9727（2009）4-646-02ObservationofefficacyandsafetyofenticavirintreatmentofacuteonchronichepatitisB.LINFeng,WUTao,FUJian,etal.(Dept.ofInfectiousDiseases.HainanProvincialPeople'sHospital.Haikou570311,Hainan,P.R.China)Abstract:Objectiv

4、ehepatitisB.MethodsToevaluatetheclinicalefficacyandsafetyofenticavir(ETV)intreatmentofacuteonchronic37patientswithacuteonchronichepatitisBwererandomlydividedintotreatmentgroupconsistedof20patientsandtreatedwithETVplusintermedicineandcontrolgroupconsistedof17patientsandtreatedonlywithintermedicine.Le

5、velsofofserumALT,totalbilirubin(TB),albumin(ALB),prothrombinactivities(PTA)andHBVDNAinpatientsofbothgroupsweredetectedbeforeandaftertreatment,respectively.Improvingandcuringratesofthepatientesineachgroupweremonitored.ResultsComparedtothecontrolgroup,thelevelsofserumALT,TBandHBVDNAinpatientsoftreatme

6、ntgroupweresignificantlydecreasedaftertreatment,andthelevelofserumALBwassignificantlyincreasedaftertreatment.Theimprovementandcuringratesofpatientesinthetreatmentgroupandcontrolgroupwere70and35.9,respectively.Nosideeffectwasobservedinthepatientsduringtreatment.safeintreatmentofpatientswithacuteonchr

7、onichepatitisB.Keywords:ETV；AcuteonchronichepatitisBConclusionsETViseffectiveand慢性乙型重型肝炎是危害患者生命的严重疾病，病死率高;其发病机制复杂，目前认为是多种因素共同作用的结果。HBV被认为是乙型重型肝炎的启动因子，因此近年来重视抗病毒治疗在治疗慢性乙型重型病毒性肝炎中的作用。现将我科慢性乙型重型肝炎患者在内科综合治疗基础上，用恩替卡韦治疗疗效观察总结如下。息，补充能量和维生素，维持水电解质平衡，静脉点滴促肝细胞生长素，补充白蛋白，积极防治并发症。（2）20例治疗组患者在上述内科综合治疗基础上，加用恩替卡韦0.

8、5mg，QD;17例对照组患者仅予内科综合治疗;疗程68周。（3）两组患者在治疗（PTA）前和治疗后检测其血清ALT、TB、ALB、凝血酶原活动度和HBVDNA。11.1材料和方法临床资料1.32006年01月2008年01月在我科住院37例效判断参考中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组人工肝支持系统的适应症、禁忌症和疗效判断标准2，具体疗效（1）有效：出院患者症状消失或缓解，ALT5倍正常判断如下：值，TB5倍正常值，ALB>30g/L，PTA>60%，无并发症。（2）无效：肝功能衰竭，病情进行性加重，出现严重并发症，放弃治疗或死亡。慢性乙型重型肝炎患者，其中男33例，女4例，年龄

9、1877岁，平均38.2岁。诊断符合2000年中华医学会西安会议病毒性肝炎防治方案慢性重型肝炎诊断标准1。治疗组20例，其中早期8例，中期9例，晚期3例；对照组17例，其中早5例，中期7例，晚期5例。1.4（1）37例病人均给予内科综合治疗：卧床休验。统计方法组间数值比较用t检验，有效率比较用2检1.2治疗方法*作者单位：海南省人民医院感染科，海南海口570311中国热带医学2009年第9卷第4期CHINATROPICALMEDICINEVol.9No.4April200964722.1结果两组患者治疗前和治疗后ALT，TB和ALB值变化情况较治疗前显著上升（P<0.05）。对照组17例

10、慢性乙型重型肝炎患者经内科综合治疗后ALT和TB亦有下降，但下降无统计学意义（P>0.05），ALB和PTA较治疗前无显著上升（P>0.05）。结果见表1。治疗组20例慢性乙型重型肝炎患者经内科综合治疗和恩替卡韦治疗后ALT和TB较治疗前明显下降（P<0.05），ALB和PTA表1两组患者治疗前和治疗后ALT，TB和ALB值变化情况（x±s）""""! "" "" "" ""注：治疗前与治疗后比较*P<0.05，*P>0.052.2两组

11、患者治疗效果治疗组20例慢性乙型重型肝炎患者取得较好效果。由于磷甲酸钠有肾毒性，且部分患者出现呕吐等不良反应，使其临床应用受到限制3。恩替卡韦是一种2-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒效力；抑制病毒复制的平均效率为96%，且对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用治疗组20例慢性乙型重型肝炎46经内科综合治疗和恩替卡韦治疗有效例数14例，有效率70%；对照组17例慢性乙型重型肝炎患者经内科综合治疗有效例数6例，有效率35.9%；两组治疗有效率比较有统计学意义（P<0.05）。2.3两组患者治疗前和治疗后血清HBVDNA改变HBV。其作用靶点在HBVDNA聚合酶和反转录酶，通过抑

12、制该酶，从而抑制前基因组RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBVDNA的装配和延伸。恩替卡韦口服吸收良好,到达峰浓（中位数)：0.631h。在服药后510d达到稳态分布7,8。试度时间验表明该药不仅有较强的抗病毒能力，且长期应用耐药发生率低。本研究治疗组患者内科综合治疗和恩替卡韦治疗68周后血清ALT、TB下降，ALB升高，治疗有效率达70%，显著高于（P<0.05），提示恩替卡韦抗乙肝病毒治对照组患者治疗有效率疗是治疗慢性乙型重型肝炎有效方法。治疗组患者治疗68周后血清HBVDNA水平较治疗前明显下降，而对照组患者治疗前后HBVDNA水平改变无显著性差异，提示

13、抑制HBVDNA是慢性乙型重型肝炎病情好转的重要相关因素。恩替卡韦通过竞争性抑制HBVDNA聚合酶，使新的HBVDNAlog10值中位数的变化患者经内科综合治疗和恩替卡韦治疗68周后，血清HBV（P<0.05）；对照组17例慢性乙型重DNA均值由4.9下降至1.4型肝炎患者经内科综合治疗68周后，血清HBVDNA均值由（P>0.05）。结果见图1。5.2下降致4.7对照组（n=17）治疗组（n=20）图1两组患者治疗前和治疗后血清HBVDNA改变（log10值中位数）DNA链合成终止，从而迅速地抑制HBVDNA复制，血清HBVDNA快速下降；通过快速抑制HBVDNA复制，降低血清及

14、肝组织内病毒的表达，从而减少肝细胞表面的靶抗原如HBcAg的表达，减轻免疫反应对肝细胞的损害，减少和避免临近肝细胞和新生肝细胞感染病毒，减轻肝组织炎症和肝细胞坏死，促进肝功能恢复。这可能是恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎有效机制之一。恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制，且起效快，细胞毒性低，未发现对主要器官有毒性反应，有着十分优良的选择性治疗指数9,10。本研究治疗组20例患者在服用恩替卡韦治疗过程中，无一例患者出现乳酸性酸中毒及其他严重不良反应，无患者因此而停药。因此，我们认为在慢性乙型重型肝炎患者中应用恩替卡韦治疗安全有效，随着疗程的延长，其效果可能更为显著。2.4恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝

15、炎安全性治疗组20例慢性乙型重型肝炎患者在服用恩替卡韦治疗过程中，无患者出现乳酸性酸中毒及其他严重不良反应；无1例患者停药。3讨论慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上肝脏发生弥漫性肝细胞坏死，导致患者肝功能严重损害，最终肝功能衰竭死亡。患病者病情严重，病死率高，是危害病者生命的严重疾病。其发病机制复杂，目前尚未完全清楚；多数学者认为HBV的高复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达，诱发以细（CTL）和迟发型变态反应性T细胞（TD）为胞毒性T淋巴细胞主要效应细胞的细胞免疫反应，导致大片肝细胞坏死，是其致病的主要途径之一。因此，抗乙型肝炎病毒药物治疗，降低机体病毒载量，缓解过强的免疫反应，从而缓

16、解病情，成为治疗乙型重型肝炎的一种方法。近年来，经过大量临床研究发现，选择合适的药物对乙型重型肝炎患者进行抗乙型肝炎病毒治疗，对提高其生存率有较明显的作用。我们曾用磷甲酸钠治疗慢性乙型重型肝炎患者，参考文献：1中华医学会传染病与寄生虫病学会.病毒性肝炎防治方案J.中华肝脏病杂志，2000，8：324329.2中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.（下转第662页）662CHINATROPICALMEDICINEVol.9No.4April2009中国热带医学2009年第9卷第4期生产，产生不良妊娠或新生儿的机会明显低于未经药物干预的。预显得至关重要，不能单纯的强调产前保健，更应加强孕前保健

17、筛查，加大GH危害的宣传力度，使广大育龄妇女能够充分认识，并加强防范，保障自己及胎儿的健康。研究表明，部分GH感染的患者存在无症状病毒脱排现象（亚临床型），这就增加了患者不自觉情况下的传染风险，成为本病的主要传染源，这值得临床上应特别注意5，6，因此加大配偶及性伴的通知检测，同时治疗，也是降低其传播的重要手段。目前对孕妇GH控制方面的研究较少，深圳市于2002年率先在全国启动了预防与控制梅毒母婴传播项目，依托健全的防治网络和完善的管理模式，取得了良好的预防与控制效果7。希望通过本研究再结合深圳市预防与控制梅毒母婴传播项目的防治网络和先进的管理经验，在预防与控制孕产妇GH方面，能探索一条切实可行

18、的防治途径，为政府决策提供依据，造福子孙后代。表1孕前药物干预与否两组产生不良妊娠及新生儿情况对比$2%! # !" ! !# #" ! !注：6.09，P<0.05两组存在显著性差异。3讨论随着性传播疾病逐渐由高危人群向普通人群的扩散，在孕妇人群也发现了性病的流行。近年来GH在孕妇中的发病率呈逐年上升趋势，已高于梅毒的发病率3，发生由GH引起不良妊娠及婴儿也逐年增加，对孕妇及新生儿产生严重的不良后果。因此，开展孕妇GH的预防与控制已刻不容缓。现查明疱疹病毒感染除引起局部病变、宫颈炎症、继发感染和神经系统并发症外，还是宫颈癌的元凶4。患有GH的孕妇，病毒可通过胎盘侵犯

19、胎儿，造成胎儿畸形，胎儿宫内发育迟缓或死胎，以及自发性流产等。分娩时有HSV-型病毒存在于产道，则通过产道传播可使40%60%的新生儿感染，且症状较严重，表现为泛发性水疱，散发于全身皮肤、口腔、呼吸道黏膜，甚至侵犯中枢神经系统而出现发热、呼吸困难、出血，造成过半的患儿死亡。即使治疗痊愈，幸存者亦可能有高达85%的婴儿有后遗症4。通过对孕前检查是否患有GH的妇女进行正规的药物干预并取得良好治疗效果后再怀孕生产，然后进行追踪随访，观察效果。结果经过治疗的A组有效率达83.41%，经过药物干预并取得良好治疗效果的育龄妇女再怀孕生产的A组，产生不良妊娠或新生儿的机率明显低于未经药物干预的B组（P0.0

20、5）。由于抗病毒治疗能否有效降低新生儿GH感染的证据还不充分，且目前的研究资料亦不能完全肯定孕期应用抗病毒药物绝对安全。因此，在怀孕前及时的发现并给予有效的药物干参考文献：1BlacklawsBA，KrishnaS，WinsonAC.ImmunogenicityoflferpessimplexvirustypelglycoproteinsexpressedinvacciniavirusrecombinantJ.virology，1990，177:727.2卫生部卫生防治司编.性病防治手册M.第2版，南京：江苏科学技术出版社，1999，628.3赖伟红，韩伟强，王千秋，等.生殖器疱疹合并其它性传

21、播疾病感染的临床研究J.中华皮肤科杂志，2002，35（1）：3.4CHENGPH.QuantitationofGenitalHerpesvirusDNAbyPolymerase（1）：chainReactionandELISAJ.ChinJSexTransmInf，2002，22730.5ApgarAB.AsymptomaticsheddingofHSVinpatientswithAIDSJ.（3）：910.AmFamPhysician，1997，566BrughaR，KeersmaekersK，RentonA，etal.Genitalherpesinfection:J.IntJEpidem

22、iol，1997，26（4）：698790.areview7程锦泉，张丹，周华，等，深圳市预防与控制梅毒母婴传播实施策略J.中国公共卫生，2004，20（10）：11901191.初探收稿日期：2009-01-13!（上接第647页）人工肝支持系统的适应症、禁忌症和疗效判断J.中华肝脏病杂志，2002，10：405409.3邱平，贾杰，陈所贤，等.磷甲酸钠治疗重症肝炎疗效观察J.中国热带医学，2001，1：124125.4ColonnoRJ，GenovesiEV，MedinaI，etal.Longtermentecavir7LevineS，HernandezD，YamanakaG，etal.E

23、fficaciesofEntecaviragainstLamivudineresistanthepatitisBvirusreplicationandrecombinantpolymerasesinvitroJ.AntimicrobialAgentsand（8）：25252532.Chemotherapy2002，468YanJH，BifanoM，NicholaP，etal.EntecavirpharmacokineticsaftertreatmentresultinsustainedantiviralefficacyandprolongedlifespaninthewoodchuckmodelofchronichepatitisinfectionJ.TheJournalofInfectionsDiseases2001，184:12361245.5WoltersLMM，Hans