浅论I期子宫内膜癌患者的循证治疗方案

1、浅论I期子宫内膜癌患者的循证治疗方案         【摘要】  目的 通过一例I期子宫内膜癌患者的手术方式及是否需要行盆腔淋巴结清扫的问题，检索当前最佳临床证据，针对患者具体情况为治疗提供依据。方法 根据循证医学的PICO 原则，提出问题，检索证据，对所获证据进行质量评价，并结合患者具体情况制定治疗方案。结果 共纳入中、英文文献138篇，2个随机对照试验和3 篇临床指南。证据结果表明： 对于I期子宫内膜癌的手术方式及手术范围，目前并无大宗RCT提供证据，综合指南推荐、文献报道、临床经验及患者具体情况，该

2、名患者手术方式目前仍推荐用腹式，并行盆腔淋巴结清扫术。结论 对于I期子宫内膜癌的手术方式及范围，目前并无强有力的证据支持，需要遵循循证医学的原则，综合各方面因素考虑。 【关键词】  子宫内膜癌;循证医学     Abstract: Objective  To study an evidencebased treatment plan for a patient with stage I endometrial cancer. Methods  According to the PICO (patient interventi

3、on comparison outcome) principle, the questions were introduced and the evidences were collected and critically assessed. The specific conditions of the patient were also taken into consideration to design the treatment plan. Results   138 Chinese and English articles, 2 random control tri

4、als and 3 clinical guidelines were involved. The collective evidences indicated that there were no RCT to provide evidences about the type and scope of surgery for stage I endometrial cancer. According to the treatment guidelines, article reports, clinical experience and the specific condition of th

5、e patient, laparotomic surgery and pelvic lymphadenectomy for this patient was recommended. Conclusion  There are no strong evidences for the type and scope of surgery for stage I endometrial cancer. Under the principle of evidencebased medicine, all aspects should be taken into consideration i

6、n the decision of treatment.   Key words: endometrial cancer；evidencebased medicine; PICO   子宫内膜癌（以下简称“内膜癌”）是女性生殖系统常见三大恶性肿瘤之一，约占女性癌症的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的25%35%。目前的调查显示，内膜癌的发病率呈上升趋势，发病年龄倾向年轻化。2002年全球有19.9万例内膜癌新发病例，发病率为6.5/10万，在女性恶性肿瘤居第七位，死亡率为1.6/10万1。而到了2007年，全球内膜癌新发病例则上升至22.7万2。在发达国家，内

7、膜癌则已成为妇女生殖道恶性肿瘤中发病率最高的疾病，极大地威胁着广大妇女的健康。 2008年，中国卫生部公布的第三次全国死因调查结果表明，2004年2005年间子宫恶性肿瘤死亡率为4.32/10万，已经超过宫颈癌，位居女性恶性肿瘤死亡率的第七位3。早期诊断和治疗可显着降低内膜癌患者的死亡率，期患者的5a生存率可达89.6%，而期患者的5a生存率仅为21.1%4。本文主要探讨I期子宫内膜癌患者的循证治疗方案。    1  案例与提出问题   患者女性，59岁，因“绝经后不规则阴道流血1年”入院。体检：外阴、阴道、宫颈均正常，子宫增大，约9

8、cm×8cm×5cm大小，双侧附件未扪及肿块。 B超检查子宫增大，宫腔内见一低回声病灶约3cm×3cm大小，侵犯子宫浅肌层，腹腔未见明显异常。行子宫分段诊断性刮宫，宫腔刮出物病理检查为中分化子宫内膜样腺癌，宫颈管刮出物未见癌。胸片无异常。临床诊断为子宫内膜癌I期（FIGO），血清CA125 157 IU/mL，其余肿瘤标志物正常，血常规、生化常规、二便常规及心肺功能检查无明显异常。患者经济条件一般，随诊不方便。   初步诊断该患者为子宫内膜癌I期，属于临床早期子宫内膜癌，需要进一步手术病理分期，并根据手术病理检查结果决定下一步治疗方案。对于手术

9、方式及手术范围，应考虑以下问题：(1)采用腹腔镜手术还是开腹手术？(2)该例是否需要清扫腹膜后淋巴结？   2  证据的检索与评价   2.1  经验证据   在采用1988年FIGO手术病理分期以前，全量放疗及术前辅助放疗是临床上治疗内膜癌的方法，尤其是在欧洲。手术病理分期出现后，对内膜癌的治疗模式发生了变化，单纯放疗及术前放疗减少了，采用手术及手术后放疗的患者的比例增加了。目前，对内膜癌总的治疗原则是早期以手术治疗为主，术后根据高危因素补充辅助放疗和(或)化疗。基本手术范围是筋膜外全子宫切除，一些国家或地区采用

10、改良根治性全子宫切除术，欧洲强调对于有经验的妇科医生，应该施行这种手术。而在美洲及中国，则以单纯的筋膜外全子宫切除术为主，范围较前者小。腹腔镜手术目前在许多医院都有开展，但是指征掌握不严格，有过于泛滥施行该手术之嫌。对于腹膜后淋巴结清扫术，目前也存在一定的争议，一些专家主张对子宫内膜癌常规行盆腔淋巴结清扫，有些还强调需要清扫腹主动脉旁淋巴结，也有主张只对高危患者进行淋巴结清扫。2.2  文献证据由于存在以上的分歧，需要寻找更多的证据来指导对这一病例的治疗。选取文献搜索的数据库为CNKI和Pubmed，由于文献数量多，只查阅2000年1月至今的文献。(1)中文检索主题词：I期、子宫内膜

11、癌、治疗;(2)英文检索词：stagy I、endometrial carcinoma、therapy。中文共检索出文献185篇，浏览后其中符合要求的为43篇。英文共检索出文献310篇，浏览后其中符合要求的为95篇。共纳入138篇文献，得到如下的文献证据：   （1）临床期标准术式为全面分期手术，包括腹腔冲洗液细胞学检查、筋膜外子宫切除及双侧附件切除术、选择性盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除取样术。（2）腹式筋膜外全子宫切除术操作难度较小，盆腔淋巴结切除术对于有经验的妇科医生来说，掌握亦不困难。李孟达等5报道期患者采用该术式，5a生存率达96%，与国外报道相似，说明国内经腹

12、手术治疗水平与国外相差不大。（3）很多研究指出，腹腔镜手术在早期内膜癌中有明显优点：通过腹腔镜的放大作用，可以发现腹膜和盆腔内的微小病灶，使手术病理分期更加准确，而且腹腔镜下可以更清晰地观察开腹手术中难以直视的上腹部、肝表面、横膈等处，降低癌灶漏诊率。对于因其他原因行子宫切除术、术后才被诊断的内膜癌患者，实施腹腔镜下手术分期和治疗，可以避免二次开腹、减少组织损伤610。（4）腹腔镜手术治疗早期内膜癌可以达到与开腹手术相同的效果，但在对免疫系统影响、术中出血量、手术病率和术后恢复方面具有明显的优势，且更适合于肥胖患者11。此术式适用于临床期低危型内膜癌患者。所谓低危是指：肿瘤组织学分化为G1或G

13、2，无肌层或仅有浅肌层浸润，非特殊病理类型。（5）目前对于内膜癌患者是否必要切除盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结，存在一定的争议：内膜癌进展缓慢，如果没有肌层浸润或肌层浸润深度较浅，且组织学分级为G1，淋巴结发生转移的几率小于5%12，所以许多学者认为高分化腺癌无肌层浸润或仅有浅肌层浸润，可不行腹膜后淋巴结切除或取样术。国内学者12研究发现，有淋巴结转移患者的5a生存率(33.7%)明显低于无淋巴结转移患者(95.8%)，而病理组织类型、肿瘤分级、宫颈受累、肌层浸润深度和脉管浸润等均为淋巴结转移的独立相关因素。因此，目前的共识是，有下列情况原则上需行淋巴结切除或取样术：特殊病理类型，如浆液性乳头状

14、腺癌、透明细胞癌等；低分化肿瘤；肌层浸润深度1/2；癌灶累及宫腔面积超过50%或有子宫腔下段及峡部受累；淋巴血管间隙受累； 附件有明显的肿瘤转移。   2.3  循证医学证据   （1）在Pubmed的Clinical Queries中搜索“endometrial carcinoma AND (early stage OR stage I)”，取therapy项和narrow specific search项。发表时间从2000/1/1到 2008/10/28，得到文献20篇，均为III期临床试验。浏览后只有一篇文献报道了一项前瞻性研究，对于临

15、床I期的患者行腹腔镜或开腹手术，两组患者的术后生活质量无明显差异，但无预后分析。关于手术治疗效果无相关循证医学文献。（2）在Cochrane library搜索关于子宫内膜癌的临床试验，检索词为endometrial cancer 或 endometrial carcinoma 或endometrial neoplasms，只检索到5个已完成的随机对照临床试验，但无关于手术治疗的相关文献。 美国妇科肿瘤学组（GOG）正在进行的一项期临床试验(试验号：GOGLAP2),以腹腔镜和开腹方式治疗子宫肿瘤，研究对象为2 550例临床分期为期或a期子宫内膜腺癌和子宫肉瘤，该研究拟通过对患者随访10a以上

16、而进一步阐明腹腔镜手术的效果和对预后的影响。(3)搜索美国临床实践指南库（）， 获得 2005年版美国妇产科学组（ACOG）的临床实践指南 。该指南推荐对I期子宫内膜癌行全面分期手术，包括：腹式全宫双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+腹膜后淋巴结探查评估。对组织学分化为GI的患者可考虑不行腹膜后淋巴结清扫（基于B级证据，基于受限的或有争议的科学证据），而对于组织学G2G3或子宫深肌层浸润的患者，已发表的成本分析表明需要清扫腹膜后淋巴结，基于以下原因：淋巴结状态是最重要的预后因素; 淋巴结切除后病理检查阴性，提高生存率;淋巴结切除不增加患者死

17、亡率;淋巴结清扫提高费用效益;对于临床I期和II期患者，能免除不必要的放疗。(4)NCCN是21家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，其制订的NCCN肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南，在中国也得到了广大肿瘤医生的认可与推崇。在NCCN网站上搜索子宫内膜癌的临床指南2008年版，推荐对于临床I期的子宫内膜癌，行腹式全宫双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+腹膜后淋巴结探查评估，治疗方案同ACOG指南。(5)国际妇产科联盟（FIGO）是妇产科学界最重要的学术团体之一，最大的贡献为建立了妇科肿瘤的分期系统。与其他肿

18、瘤不同，对妇科肿瘤的分期全世界均采用FIGO分期，而基本不采用TNM分期，这一分期对于妇科肿瘤的发展起了非常重大的作用。FIGO也制定了妇科肿瘤的临床实践指南，在世界范围内被广泛应用。其指南的制定建立在各种有力的证据基础上，分为A、B、C、D 4个等级。参考FIGO临床实践指南（2006年第4版），对于临床I期子宫内膜癌，建议的标准手术方式为腹式筋膜外全宫切除术及双附件切除术，是否行盆腔淋巴结尚有争议，系统性淋巴结切除可用于高危患者（符合任何一项：低分化、深肌层浸润、淋巴脉管受累、腹水阳性、宫颈侵犯、特殊类型）。对于其他非高危患者，只在特定条件下切除淋巴结活检，而快速冰冻病理提示阳性者，则无需

19、再行清扫，切除淋巴结只在于分期。因为认为，几乎没有证据表明淋巴结清扫有治疗作用（C级证据，回顾性随访研究）2.4  证据的评价   由于无相关的RCT证据，依据几个有影响力的临床指南进行评价：（1）所查到的3个指南文件都大致分为3个部分，介绍了制定指南的目的、专家情况和制定指南的方法。FIGO指南为2006年第3版，2008年第4版已于2008年11月在泰国会议上讨论，尚未能得到该版本。暂时以第3版为参考，ACOG为2005年版本，NCCN为2008年版本，而NCCN指南以证据更新速度快而着称。（2）3个指南均对每条推荐意见标注了证据级别、推荐意见强度和相关文献出

20、处。（3）3个指南推荐意见均适用于具体患者。（4）对于淋巴结清扫问题，NCCN指南证据强度为2A级， ACOG指南为B级，FIGO指南证据为C级，但是由于证据分级方法不同，无可比性。            3  具体应用   3.1  采用腹腔镜还是开腹手术？   根据临床经验和循证医学证据，目前对I期子宫内膜癌推荐腹式全子宫和双附件切除术。正在进行的GOGLAP2试验尚未报道研究结果。文献证据多数表明腹腔镜下全子宫切除术有多种优点，且

21、不影响内膜癌的疗效。但是这些报道均为回顾性小样本研究，证据力度不足，需要待多个RCT结果发表后才有可能确定腹腔镜手术治疗子宫内膜癌是否有优势。本例患者有腹腔镜手术的指征， 但该患者经济情况一般，目前腹腔镜手术费用较开腹手术高，从成本效益方面考虑，也不宜采用腹腔镜手术，宜采用腹式全宫双附件切除术。   3.2  该例患者是否需要清扫腹膜后淋巴结？   该患者无明显高危因素，根据文献证据，该例患者不用清扫盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结，但这些证据多为回顾性小样本研究。根据FIGO指南，该患者亦可不行腹膜后淋巴结清扫，C级证据。NCCN指南和ACOG指

22、南一致，均推荐行盆腔淋巴结及腹膜后淋巴结清扫，2A及B级证据，并且清扫后可明确分期，淋巴结阳性需归为III期。综合考虑三个指南的意见及证据强度，并结合临床考虑子宫内膜癌术前组织学分级和判断肌层受侵犯深度与真实情况存在一定的误差，且该例患者随访条件不好，决定对该患者行腹膜后淋巴结清扫术。   4  后效的评价与小结   根据以上循证方案治疗，患者术后恢复良好，开腹手术后无明显手术并发症。术后病理检查提示无进一步辅助治疗的指征，手术达到根治，患者及家属满意。嘱患者出院后定期复查，患者未能坚持随诊。   本文通过一个子宫内膜癌I期

23、病例，学习如何将循证医学的理论和方法应用于临床解决实际问题。本文的关键点在于对腹膜后淋巴结清扫的选择，目前并无大样本RCT为其提供有力证据，故出现了几个具有很大影响力的指南推荐的方案不完全一致的情况。对于这个问题，解决的方法在于实施大样本RCT来获得答案。目前在没有有力证据的情况下，需要综合指南推荐、文献报道、临床经验及患者具体情况等决定治疗方案，应注意遵循循证医学。【参考文献】  1Parkin D M, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002J. CA Cancer J Clin, 2005, 55（2）:

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