他汀类药物抗炎作用研究进展

1、CollCardiol,1995,25:1105-1110.24HamaN,.ItohH,ShirakamiG,etalRapidventricularinductionofbrainnatriureticpeptidegeneexpressioninexperimentalacutemyocardialinfarctionJ.Circulation,1995,92:1558.25KikutaK,YasueH,YoshimuraM,etal.IncreasedplasmalevelsofB2typenatriureticpeptideinpatieatswithunstableanginaJ.

2、AmHeartJ,1996,132:101-107.26MarumotoK,HamadaM,HiwadaK.IncreasedsecretionofatrialandbrainnatriureticpeptidesduringacutemyocardialischaemiainducedbydynamicexerciseinpatientswithanginapectorisJ.ClinSci(Colch),1995,88:551-556.27TalwarS,SquireI.PlasmaNterminalpro2B,DowniePF,etalbrainnatriureticpeptideand

3、cardiotrophinIareraisedinunstableanginaJ.Heart,2000,84:421-424.28OmlandT,delemosJA,MorrowDA,etal.PrognosticvalueofN-terminalpro2atrialandpro2brainnatriureticpeptideinpatieniswithacutecoronarysyndromesJ.AmJCardiol,2002,89:463.40929GalvaniM,OttaniF,MurenaE,etal.N-terminalpro2brainnatriureticpeptideona

4、dmissionhasprognosticvalueacrossthewholespectrumofacutecoronarysyndromesJ.JAmCollCardiol,2003,41:402.30TomasJ,StefanJ,BertilL,etal.NT2proBNPinunstablecoronnyarterydisease2experiencesfromtheFAST,GUSTOIVandFRISC trialsJ.EurJHeartFail,2004,6:319-325.31ChengV,KazanagraR,GarciaA,etal.Arapidbedsidetestfor

5、B2typepeptidepredictstreatmentoutcomesinpatientsadmittedfordecompensatedheartfailure:apilotstudyJ.JAmCollCarodiol,2001,37:386-391.32FRISC-2investigators.Invasivecomparedwithnon2invasiveFRISCtreatmentinunstablecoronaryarterydisease:354:708.prospectiverandomizedmulticentrestudyJ.Lancet,1999,(:2005-09-

6、14)杨胜利1,薛爱英2,刘惠亮1关键词:洛伐他汀,辛伐他汀,西斯伐他汀类;降血脂药;抗炎剂文章编号:100820074(2006)04204092043-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂,常称为他汀类(statins),是临床最常用的调血脂药物。胆固醇合成主要在过氧化物酶体(peroxisomes)和内质网(endoplasmicreticulum,ER)进行,规律性的在每天晨300中图分类号:R97216文献标识码:A蛋白原(fibrinogen)等可预测血管事件的发生7,8。2他汀类抗炎作用的实

7、验和临床证据他汀类可改善高胆固醇血症病人的内皮功能,使用辛伐他汀一月后可明显提高内皮依赖性血管舒张功能,说明来自于内皮的一氧化氮生物利用度是增加的。同样,用洛伐他汀5月后可改善行经皮冠脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)病人的冠脉内皮功能。他汀类可产生使斑块稳定的组织学改变。从经动脉内膜切除术获得的颈动脉粥样斑块分析,普伐他汀具有增加胶原和降低血脂、炎症细胞侵润、金属蛋白酶(metalloproteinaseenzymes)和细胞死亡的作用。CRP是一种炎性标记物并且有一种潜在的致动脉粥样硬化作用9,10,普伐他汀可使CRP水平降低11。211

8、心脏移植500达高峰。他汀类通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶HMG-CoA还原酶,从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合成。具体作用机制是使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体表达增加。近年研究他汀类具有抗栓作用2,除此之外,也能影响其它许多具有代谢作用的化合物合成。人们逐渐认识到动脉粥样硬化是一种炎症疾病,而临床他汀类应用获得了极大益处,提示其具有抗炎(anti-inflammatory)作用。下面阐明他汀类抗炎作用的最新进展。1炎症在动脉粥样硬化发病机制中独立作用的证据31在97例心脏移植中用普伐他汀,使血管病变减少,1年存作者单位:11武警总医院心内科,北京市100039;21武警宁夏总队医院,

9、银川市750004作者简介:杨胜利(1965-),博士后,副主任医师,副教授。主要从事心血管病临床和介入治疗。E2mail:yangshenglimedmail高胆固醇促进动脉粥样硬化形成,也可通过组织因子表达增加引起血栓形成4,5。氟伐他汀可减少组织因子从而减少血栓形成,除了降血脂作用之外,还有其它作用如减少Rho蛋白Cdc42的异戊(间)二烯基化(prenylation)6。血液循环中急性相蛋白C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)和纤维410(VLDL)水化而产生的的残余脂蛋白(remnantlipoproteins)活率提高到94%(对照组是78%)。提示他汀类也有

10、免疫抑制作用。212动物和体外模型的证据能诱导粘附分子到内皮细胞,也可增加integrins的表达,阿托伐他汀能减少这两种作用。西立伐他汀能减少人单核细胞的粘附,这与单核细胞LFA-1、2整联蛋白(integrin)链(CD18)和很晚出现的抗原-4(VLA-4)表达减低有关。在高胆固醇血症病人中单核细胞粘附分子CD11b和CD14是升高的而L-selectin是降低的,这些粘附分子水平与LDL相关,辛伐他汀可使其纠正,恢复正常。他汀类的反转作用归因于降胆固醇作用和不依赖降血脂的对细胞的直接作用。3他汀类抗炎作用分子机制311G蛋白的异戊烯化和整联蛋白(integrin)粘附分子辛伐他汀可减少

11、小鼠足趾炎症反应肿胀度。但是他汀类抗炎的程度仍有争议。他汀类可抑制在体白细胞-内皮细胞的交互作用。这可能是一种重要的抗炎机制,因为白细胞-内皮细胞的交互作用是炎症发生的一个重要阶段,并且可能是动脉粥样硬化形成的限速因子。辛伐他汀能抑制在体大鼠白细胞在活化的肠系膜内皮上滚动及其随后的静态粘附和迁移。同样,罗苏伐他汀(rosuvastatin)也有相似的抗粘附作用,在敲除3型一氧化氮合酶(NOsynthasetype3,NOS3)基因小鼠就会缺乏此种作用。说明至少在这些啮齿动物中,他汀类对血管壁作用时,NO产物的调节和NOS3表达起到非常重要的作用。正如人们期待的那样,他汀类能有效的减少实验性动脉

12、粥样硬化。阿托伐他汀能减少高脂饮食和内皮损伤所致的兔股动脉动脉粥样硬化,巨噬细胞浸润消失,单核细胞化学趋化因子-1(MCP-1)和炎症转导因子核转录因子(NF)-B减少,病变范围减轻。全抑制是一个重大发现,实验中,组降低214倍,3倍,(vascularcelladhesi,VCAM)-1、炎性细胞因抑制HMG-CoA还原酶的他汀类不仅具有降低胆固醇作用,。类异戊二烯衍sphates,C10)和焦磷,)是胆固醇合成途径,这种过程叫作异戊烯化(GTPase)蛋白(G蛋白的一)。G蛋白通过异戊烯化锚在细胞膜上,从而发挥它们的生物学效应。异戊烯化涉及的酶将被作为潜在的治疗靶标。单体G蛋白如Rho,也

13、被异戊烯化所调节,有时Rho是包括对肌动蛋白的细胞骨架(cytoskeleton)压力纤维和局部粘附分子(连接于压力纤维的一种细胞膜成分)起作用的一种调节剂,这是整联蛋白聚集和与细胞外成分(其它细胞或细胞外基质蛋白)相连的部位,它们也包含局部粘附激酶(pp125FAK)、p130和桩蛋白(paxillin)。这种局部化(localisation)子白细胞介素(IL)-1和组织因子表达均减少,而病变部位的平滑肌细胞和胶原量增加。这些证据说明他汀类选择性的减少炎症反应与降胆固醇无关。这些作用在脑缺血损伤中再一次被证明,他汀类可增加血流、减少梗塞范围和改善脑功能,如果NOS3基因敲除则作用消失。在大

14、鼠心肌缺血再灌注模型中,辛伐他汀和普伐他汀能改善冠脉血流和左室功能,这可能是中性粒细胞浸润减少、内皮P-选择素(P-selectin)和中性粒细胞2整联蛋白(2integrins)表达降低所致粘附减少的缘故。同样,辛伐他汀也可使梗塞范围减少51%。在多发性硬化和实验性过敏性脑脊髓炎模型中,他汀类(洛伐他汀)具有改善病情和预防作用13,14是整联蛋白粘附功能所必需的。在纤维原细胞水平,Rho诱导的酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)参与局部粘附的形成。TK抑制剂genistein抑制聚集在局部的磷酸化蛋白的功能,这与使用外源性试剂或注射Rho蛋白后抑制压力纤维形成有关。在局部粘附分子

15、聚集方面Rho起主要作用,涉及到它们的组分蛋白的磷酸化。其它G蛋白途径也参与局部粘附分子形成,如起源脂氧合酶的花生四烯酸(arachidonicacid)代谢物氢过氧化碳四烯酸(5-hydroxyeicotetraenoicacid)能通过G蛋白途径Raf-1 细胞外信号调节酶(Erk)活化中性粒Mek 细胞自粘附。洛伐1integrins参与白细胞粘附到细胞外基质他汀抑制粘附,并可被二甲丙烯酯(geranylgeraniol)逆转,而法尼酯(farnesol)则不能。另外,二甲丙烯(geranylgeranyl)转移酶抑制剂具有抑制粘附的作用。HMG-CoA还原酶产生类异戊二烯活性的出现是正

16、常整联蛋白活。他汀类可抑制免疫反应介导的周围血细胞增殖,因此具有一种免疫抑制和抗炎作用(比如T-淋巴细胞金属基质蛋白酶-9是减少的),然而,在人类,它们对T-淋巴细胞具有免疫调节效应如Th1-促进巨噬细胞因子(Th1-promotingmacrophagecytokine)IL-12和Th1细胞因子干扰素-(Th1cytokineinterferon(IFN)-)是增加的,Th1 Th2平衡被打破,但在大鼠则无此作用15。氟伐他汀降低单核细胞粘附,减弱淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)和细胞间粘附分子(ICAM)-1的表达,这种作用可被甲基戊酸(mevalonate)所逆转。洛伐他汀也可轻

17、度减少单核细胞的MAC-1表达,并且MAC-1依赖的单核细胞对内皮细胞的粘附降低。他汀类作用的消失可能与mevalonate有关,而不是LDL,认为胆固醇生成的中间代谢从mevalonate已被涉及。其它途径的粘附分子也被影响,如辛伐他汀能减少内皮粘附分子P-选择素16。可以导致动脉粥样硬化的乳糜微粒(chylomicrons)和极低密度脂蛋白性发生所必需的。整联蛋白具有分子构象变化。虽然这种变化在体外通过结合Mg2+被诱导,但在体内整联蛋白的主要调节是通过受体聚集到粘附复合体中。Rho是脂膜要获得这种活性所必需的,因此HMG-CoA还原酶二甲丙烯化(geranylgeranylation)产

18、物似乎起到重要的作用。西立伐他汀在生理血流下通过RhoA依赖机制减少人单核细胞粘附到内皮细胞,RhoA膜迁移降低,肌动蛋白多态性减少。同样,阿托伐他汀减少细胞粘附,减少RhoA和FAK活化17。因此,HMG-CoA还原酶抑制剂能抑制局部粘附复合物形成进而411生。体外他汀类也可阻止氧化LDL对NOS3活性的抑制效应。315他汀类降胆固醇本身也有抗炎作用,如通过NFB途径抑制白细胞粘附。缺失活化信号时,2整联蛋白LFA-1与脂质没有关联18。最近,有了白细胞-内皮细胞粘附的直接证据,I2)整联L-8 G蛋白介导刺激中性粒细胞产生CD18(蛋白链的构象变化并吸引到包被ICAM-1的表面19。这对上

19、述整联蛋白ICAM-1的吸引力与LFA-1的再分布有关。的活化发生在白细胞,与动脉粥样硬化的关联在单核细胞。RhoA参与内皮细胞成群粘附到单核细胞,必需有细胞骨架使MCP-1表达减少。总之,他汀类是临床动脉粥样硬化疾病及亚临床病变和恶性临床事件的预防、治疗的一个最有效的武器之一。许多益处与其改善脂质谱有关。此外,现在已清楚,它还有许多作用于不同脉管系统成分的其它作用。他汀类在动脉粥样硬化方面的研究结果被美国国家胆固醇教育计划和欧洲冠心病预防治疗指南等采纳。现在正在研究是否对具有高发动脉粥样硬化的其它疾病如糖尿病、肾脏病和老年性动脉疾病是否也有益处。还有实验用于骨质疏松症(osteoporosi

20、s)23。他汀类应用前景广阔,有待进一步研究。参考文献:1S,SM,etal.AbsenceofonalnotleadtodeficiencyofenzymeslesterolbiosynthesisJ.JLipidRes,2002,43:98.2杨胜利,刘惠亮,何作云.他汀类药物对血管及血栓形成的作用J.心血管康复医学杂志,2005,14(6):589-592.3RidkerPM.Inflammatorybiomarkers,statins,andtheriskofstroke:crackingaclinicalconundrumJ.Circulation,2002,105:2583-258

21、5.4杨胜利,何作云.血栓在急性冠脉综合征发病机制中的作用J.连接20。单核细胞粘附和扩展到人内皮细胞是依赖于Rho-调节受体偶联。因此,他汀类介导的Rho信号修饰可能影响单核细胞-内皮细胞的交互作用。312粘附的其它分子机制最近发现洛伐他汀、辛伐他汀和其它他汀类能结合到此I区参与结合ICAM-1的LFA-1的I区的一个新的位点。活化改变。有趣的是即使他汀类对HMG-CoA还原酶没有作用,但他汀类的内酯(lactone)也具有结合力。这种结合抑制了LFA-1的粘附活性,一种新的高亲合力的他汀相关化合物LFA703被发现有强有力的抗炎活性。但是,他汀-L-1的交互作用仍有争议。313当有脂多糖(

22、IL-1存在时,细胞MCP-1的产生。同样,在小鼠炎症模型中,它们也可减少MCP-1含量和白细胞聚集程度。动脉粥样硬化斑块内的内皮细胞和巨噬细胞MCP-1表达在介导单核细胞趋化性和刺激动脉粥样硬化形成方面起到重要的作用。西立伐他汀可抑制衣原体感染后巨噬细胞I他汀类L-8和MCP-1的产生。也可减少THP-1细胞炎性细胞因子IL-8和IL-6的产生。在内皮细胞,更多的亲脂性他汀类上调过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-,导致IL-1、IL-6和环加氧酶(cyclooxygenase)-2的表达降低。IL-6的减少可以解释为什么在体用他汀类治疗可使CRP降低,因为IL-6是肝内CRP合成的主要

23、诱导剂。氟伐他汀能减少血清IL-18和基中国微循环,2003,7(1):59-62.5杨胜利,何作云.急性冠脉综合征触发的病理生理机制J.中国血液流变学杂志,2003,13(1):88.6CameraM,ToschiV,ComparatoC,etal.Cholesterol2inducedthrombogenicityofthevesselwall:inhibitoryeffectoffluvastatinJ.ThrombHaemost,2002,87:748-755.7杨胜利,何秉贤,何学兰,等.C-反应蛋白是急性冠状动脉综合征的一种危险因子J.中华心血管病杂志,2002,30(10):61

24、8.8杨胜利,何作云,何秉贤.C-反应蛋白和急性冠脉综合征J.中质金属蛋白酶(MMP)-9的浓度并改善内皮功能21。314Akt活化和一氧化氮(nitricoxide)他汀类通过抑制甲羟戊酸(mevalonate)合成预防缺氧诱导的人内皮细胞NOS3下调。发现辛伐他汀在体内毒素刺激大鼠肠系膜血管时有类似的作用16国急救医学,2003,23(9):641-642.9杨胜利,何作云.冠心病新危险因子研究进展J.重庆医学,2003,32(8):1090-1092.10杨胜利,何秉贤.C-反应蛋白和冠心病J.中华心血管病杂。在男性,用氟伐他汀可志,2001,29(3):187-188.11WangHR

25、,LiJJ,HuangCX,etal.Fluvastatininhibitstheexpressionoftumornecrosisfactor2alphaandactivationofnuclearfactor-kappaBinhumanendothelialcellsstimulatedbyC-reactiveproteinJ.ClinChimActa,2005,353(1-2):53-60.12SukhovaGK,WilliamsJK,LibbyP.Statinsreduceinflammationinatheromaofnonhumanprimatesindependentofeffe

26、ctsonserumcholesterolJ.ArteriosclerThrombVascBiol,2002,22:1452-1458.13StanislausR,GilgAG,SinghAK,etal.ImmunomodulationofexperimentalautoimmuneencephalomyelitisinthelewisratsbylovastatinJ.NeurosciLett,2002,333:167-170.增加循环中NO含量,减少P-selectin和ICAM-1水平。辛伐他汀可激活Akt(蛋白激酶B)。这种活性需要磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinosit

27、ol3-kinase,PI3-激酶,Akt上游激活剂),能被PI3-激酶抑制剂wortmannin所抑制。正常时,PI3-激酶活性被mevalonate所抑制,而他汀类可降低mevalonate含量,从而增加PI3-激酶活性。Akt本身可被PI3-激酶磷酸化,因而使NOS3(Akt底物之一)磷酸化和NO增加。NOS3活性增强和NO增加不仅可导致血管扩张而且具有其它潜在的益处和血管保护作用:抑制动脉粥样硬化形成,抑制血小板活化和聚集,降低内皮细胞凋亡,促进血管再412InhibitionofRhoandregulationofintegrinfunctionJ.JCellSci,2002,115

28、:963-972.19LumAF,GreenCE,LeeGR,etal.DynamicregulationofLFA-1activationandneutrophilarrestonintercellularadhesionmolecule1(ICAM-1)inshearflowJ.JBiolChem,2002,277:20660-20670.20WierzbickiAS,MikhailidisDP,ReynoldsTM.MoreonPROSPERJ.Lancet,2003,361:1135-1136.21LeuHB,ChenJW,WuTC,etal.Effectsoffluvastatin,

29、anHMG-CoAreductaseinhibitor,onserumlevelsofinterleukin9inpatientswithhypercholesterolemiaJ.ClinCardiol2005,28(9):423-428.22EdwardsCJ.Statinsandbonemorphogeneticproteins:newpathwaysinboneformationJ.AnnAcadMedSingap,2002,31:245-247.-18andmatrixmetalloproteinase-14WaltersCE,PryceG,HankeyDJ,etal.GTPases

30、withproteinprenyltransferaseinhibitorspreventsleukocyterecruitmenttothecentralnervoussystemsclerosisJ.JImmunol,2002,168:4087-4094.15NeuhausO,Strasser-FuchsS,FazekasF,etal.Statinsasimmunomodulators:comparisonwithinterferon-beta1binMSJ.Neurology,2002,59:990-997.16PrueferD,MakowskiJ,SchnellM,etal.Simva

31、statininhibitsinflammatorypropertiesofstaphylococcusaureusalpha2toxinJ.Circulation,2002,106:2104-2110.17KawakamiA,TanakaA,NakajimaK,etal.Atorvastatinattenuatesremnantlipoprotein2inducedmonocyteadhesiontovascularendotheliumunderflowconditionsJ.CircRes,2002,91:263.18LeitingerB,HoggN.Theinvolvementoflipidraftsintheattenuatesclinicalsignsofdiseaseinananimalmodelofmultiple(:2006-05-24)文章编号:1008)040412203护骨素(osteoprotegerin,OPG,骨保护素,骨保护蛋白)于1997年由SimonetWS等在对大鼠小肠cDNA测序分析时首次发现,因其具有抑制骨吸收作用而得名。它属于肿瘤坏死因子受体家族成员,人类OPGmRNA分布广泛,肝、心、肺、肾、小肠、皮肤、脑、骨髓和骨骼、血管细胞(动