过滤器完整性测试

1、Celebrating over 65 Yearsof Connecting People, Science and RegulationSMSterilizing Filtration of LiquidsTechnical Report No. 26 (2008 Revision)完整性测试完整性测试 第第7.0节节液体的除菌过滤液体的除菌过滤Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27.0 完整性测试完整性测试 内容内容 7.1 完整性测试结果和细菌截留之间的关系完整性测试结果和细菌截留之间的关系7.1.1 验证测试验证

2、测试7.1.2生产用过滤器的完整性测试生产用过滤器的完整性测试7.1.3 滤出液无菌保证滤出液无菌保证 7.2 产品湿润完整性测试产品湿润完整性测试7.2.1产品湿润起泡点测试产品湿润起泡点测试起泡点值分析法起泡点值分析法 起泡点统计法起泡点统计法7.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试 7.3 完整性测试自动仪器完整性测试自动仪器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 37.0 完整性测试完整性测试 内容内容 7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试大滤壳多筒过滤器的完整性测试 7.

3、5 完整性测试设备的确认完整性测试设备的确认 7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试7.6.1 连续过滤连续过滤7.6.2 使用前完整性测试的考虑因素使用前完整性测试的考虑因素7.6.3 过滤后完整性测试的考虑因素过滤后完整性测试的考虑因素 7.7 失败分析失败分析/发现并解决问题发现并解决问题7.7.1 不充分湿润的失败分析不充分湿润的失败分析Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 4过滤器的结构过滤器的结构 不规则形状的孔不规则形状的孔 有效的孔径由截留决定有效的孔径由截留决定 0

4、.2 m 过滤器的表面0.2 m 过滤器的截面Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 5 顶端和截面顶端和截面用每平方厘米用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑战挑战0.2 m 级的膜，这是膜的顶面和顶级的膜，这是膜的顶面和顶端端20 m横截面。横截面。20m用细菌挑战用细菌挑战0.2 m 膜膜* 通常膜的厚度是通常膜的厚度是160 m绿色圆圈标注的是绿色圆圈标注的是B. diminuta 细胞细胞* Osumi et al., PDA J. Pharma. Sci. & Technol., v

5、. 50: pp. 30-34, (1996)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 67.0完整性测试完整性测试 过滤器完整性测试的目标过滤器完整性测试的目标 细菌截留测试是破坏性的w不能用于鉴别生产中使用的过滤器 完整性测试是非破坏性的物理性测试 可以用于预测细菌截留的效果w发现影响滤出液无菌性的缺陷 并非仅仅 “发现过较大滤孔”w确认过滤器等同于供应商在标准条件下验证了细菌截留性能的过滤器。 过滤器厂商通过对过滤器就进行细菌挑战，基于一系列测试数值为每个型号的过滤器设置物理测试要求。w确认膜类似于在过程相关条件下经过了细

6、菌截流验证的膜。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7什么是膜的完整性什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔 下游存在污染物下游没有污染物缺陷允许上游的污染物穿透Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87.0 完整性测试完整性测试 过滤器完整性测试的原理过滤器完整性测试的原理在一系列压力值下评估湿润过滤膜的气流特性膜上所有的孔必须充分沾湿。气体在较低压力下引入膜的上游。毛细管力阻止液体离开孔。气体溶入液体，在湿的膜上扩散开。气体在下游释

7、放 通常在大气压下Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97.0 完整性测试完整性测试 过滤器完整性测试的原理过滤器完整性测试的原理 由于上游的气体压力增加， 扩散速度增加 在增加的上游气体压力下，较大滤孔克服了毛细管力, w液体从较大滤孔中排出w敞开的孔允许大的气体流通过 大的气体流 扩散流 扩散流和大的气体流理论将在附录A中进一步讨论。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 10Figure 7.0-1 气体在湿润滤膜上扩散气体在湿润滤膜上扩散图7.0-

8、1 显示了气体在低压下扩散漫过湿润滤膜的孔，而液体在毛细管力的作用下留在孔里, 允许“扩散流”通过Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 11图图 7.0-2 湿润滤膜的起泡点湿润滤膜的起泡点图 7.0-2 显示了气流在较高压力下穿过湿润滤膜的孔，液体被挤出较大滤孔，允许“大的气流”通过。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 12图图 7.0-3 膜特性曲线图膜特性曲线图 测量气体在压力作用下的运动情况测量气体在压力作用下的运动情况 被测量的气流穿过的湿润滤

9、膜的孔径和分布都一样，只是测量区域不同。被测量的气流穿过的湿润滤膜的孔径和分布都一样，只是测量区域不同。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 13图图 7.0-3膜特性曲线图膜特性曲线图 上游低压线性部分上游低压线性部分 气体扩散穿过湿润滤膜孔里的液体 “扩散流” 随着压力的增加，气流不再呈线性随着压力的增加，气流不再呈线性关系关系 从单纯的扩散流转变为大的气流和扩散流混合体 “起泡点区”曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：024681012141618202500

10、300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)1 2 3Continued next slideCopyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 14图图7.0-3膜特性曲线图膜特性曲线图 在在“起泡点区起泡点区”以上，在高压

11、作用以上，在高压作用下又变成线性相关了下又变成线性相关了 大部分气流是因为自由流动的气体穿过了敞开的膜孔。 小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿的膜孔。曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：024681012141618202500300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncr

12、easing Flowrate (mil/min)1 2 3Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 15气流决定完整性气流决定完整性完整的膜完整的膜 液体打湿的液体打湿的不完整的膜不完整的膜 液体打湿的液体打湿的使气体压力使气体压力 低于低于 起泡点区起泡点区气体压力使液体离开较较大滤孔或缺陷处大量气流穿过膜大量气流穿过膜液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中并扩散 少量气流穿过膜少量气流穿过膜P使气体压力使气体压力位于或大于位于或大于 起泡点区起泡点区PCopyright 2008 Parenteral Drug Associa

13、tion, Inc. Page 167.1 完整性测试结果和细菌截留的关系完整性测试结果和细菌截留的关系 物理完整性测试只有物理完整性测试只有 与过滤器截留特性结合起来才有意义 细菌截留验证需要细菌截留验证需要 进行细菌挑战试验来检验细菌的通过情况 细菌截留不能在生产用过滤器上进行细菌截留不能在生产用过滤器上进行 在实验室里把它和非破坏性的物理完整性测试联系起来。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 177.1完整性测试结果和细菌截留的关系完整性测试结果和细菌截留的关系 截留能力通过以下手段评估截留能力通过以下手段评估 在标

14、准测试条件下挑战一个比一个更“紧实”的膜样品 分析细菌通过的结果 观察到的截留典型观察到的截留典型 辨认没有细菌穿过情况下的物理测试值 联系滤出液无菌性建立完整性测试要求。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 18图图7.1-1 气流特征数值和滤出液无菌性气流特征数值和滤出液无菌性 使用只有孔径分布不同的一系列过滤器比较气流特征使用只有孔径分布不同的一系列过滤器比较气流特征数值和的滤出液无菌性的关系数值和的滤出液无菌性的关系 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. P

15、age 19 用于证实除菌级过滤器完整性的典型非破坏性测试用于证实除菌级过滤器完整性的典型非破坏性测试: 起泡点测试 扩散流/顺流测试 压力保持 /衰减测试扩散流/顺流变化测试 用于亲水和疏水膜过滤器都可以。用于亲水和疏水膜过滤器都可以。 可以人工实施，或使用完整性测试自动工具进行。可以人工实施，或使用完整性测试自动工具进行。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系完整性测试结果和细菌截留的关系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 20 起泡点测试起泡点测试 与膜上最大孔的有效直径相关与膜上最大孔的有效直径相关 截留作用的首要决

16、定因素截留作用还决定于膜厚度 + 孔扭曲度 + 吸附作用, 不能由起泡点直接决定 “起泡点起泡点”压力的精确度随着过滤面积的增加而压力的精确度随着过滤面积的增加而减小减小 根据观察到的突增大气流处的压力来主观决定 最好应用于较小面积膜过滤器清晰的 “起泡点” 压力可能被“起泡点区”的高度扩散气流弄得模糊。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系完整性测试结果和细菌截留的关系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 217.1完整性测试结果和细菌截留的关系完整性测试结果和细菌截留的关系扩散流扩散流/顺流测试顺流测试 扩散本身与孔的大小

17、没有直接关系扩散本身与孔的大小没有直接关系 反映总的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：提供了以下量化的工具： 建立最大气流限制 制定的测试压力小于最小起泡点值w由过滤器厂商建立细菌挑战研究和长期以来令人满意的使用效果细菌挑战研究和长期以来令人满意的使用效果 基于实验建立了可靠的联系 应用于较大面积膜过滤器最适宜小面积膜过滤器显示低扩散流量Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 22多点测试多点测试 绘制气流图绘制气流图 从低压下的扩散 到压力增加后的起泡点区 结合了起泡点和单点扩散流结合了起泡点和单点扩散流/顺流完整性测

18、试的优点顺流完整性测试的优点 显示了孔径的分布 对于小面积膜过滤器来说由于较低的扩散流/顺流而受到限制。024681012141618202500300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cmEFA)142 mm disc (100 cmEFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)7.1 完整性测试结果和细菌截留的关系完整性测试结果和细菌截留的关系Copyright 2008

19、 Parenteral Drug Association, Inc. Page 237.1.1验证测试验证测试 验证建立了完整性测试方法验证建立了完整性测试方法/数值和细菌截留之间的关系数值和细菌截留之间的关系。生产用过滤器单点完整性要求的基础生产用过滤器单点完整性要求的基础 起泡点 扩散流 / 顺流 压力保持 / 衰减 多点扩散流多点扩散流/顺流测试显示顺流测试显示 扩散流/顺流曲线的斜度 起泡点转变区 不同的液体情况下的变化 过滤器厂商建立单点测试要求时使用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 247.1.2 生产用过滤

20、器的完整性测试生产用过滤器的完整性测试 要得到可靠的结果，选择测试的方法应基于要得到可靠的结果，选择测试的方法应基于 过滤器的性质，产品以及过程条件 公认的测试包括公认的测试包括 起泡点 (单点) 扩散流 / 顺流 (单点) 压力保持 / 衰减 (单点) 多点测试(扩散流 / 顺流 + 起泡点) 每一种都有长处和限制每一种都有长处和限制 根据特定的条件来评估 附录附录B包含更多关于过滤器完整性测试方法的讨论。包含更多关于过滤器完整性测试方法的讨论。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 25 除菌过滤器的完整性测试是无菌性保证

21、的基本要素除菌过滤器的完整性测试是无菌性保证的基本要素 但是仅靠完整性测试本身并不足以确保无菌。 另外两个因素必须到位另外两个因素必须到位: 生产控制和质量保证系统过滤器厂商用它来确保膜和成品过滤器的质量和一致性。 特定产品的细菌截留研究证明由产品、过程条件和除菌级过滤器组成的特定组合能达到细菌挑战测试的要求。7.1.3 滤出液的无菌性保证滤出液的无菌性保证Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 267.1.3 滤出液的无菌保证滤出液的无菌保证一旦这三个因素到位一旦这三个因素到位完整性测试与细菌截留相联系过滤器生产控制和QA系

22、统特定产品细菌截留验证研究完整性测试的限制被最小化完整性测试的限制被最小化 前面提到的任何完整性测试都可以在适当情况下使用。 1.过滤器厂商和使用者应确保所有的因素都到位并将持过滤器厂商和使用者应确保所有的因素都到位并将持续保持到位。续保持到位。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27使用一种恰当的湿润流体是取得持续而精确的合格使用一种恰当的湿润流体是取得持续而精确的合格/失败完整性测试数值的关键失败完整性测试数值的关键 通常来说使用过滤器厂商推荐的液体。 例如水或规定的酒精:水混合物。有些情况下，用产品作为湿润流体可能

23、是更恰当的有些情况下，用产品作为湿润流体可能是更恰当的 必须对照参照液的数值来决定适当的测试参数和要求。 与细菌截留建立间接的关联。7.2 产品湿润完整性测试产品湿润完整性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 28“产品湿润产品湿润” 指一种溶剂，不是水，也不是一种产品或过指一种溶剂，不是水，也不是一种产品或过程流体程流体“产品湿润产品湿润”测试的结果不同是因为测试的结果不同是因为:湿润流体的表面张力 也指湿润液体的粘性在扩散流/顺流的情况下 测试气体的溶解性 测试气体的扩散能力(扩散率). 7.2 产品湿润完整性测试产

24、品湿润完整性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 29 验证验证 “产品湿润产品湿润”完整性测试数值完整性测试数值 1. 执行最初研究执行最初研究 2. 取得持续的产品属性数据取得持续的产品属性数据 定期测量产品表面张力 与一种已确立的标准相比较 定期测量起泡点值 避免过程流体与湿润流体相混合。 产品残余或流体之间的反应可能会妨碍彻底而稳定地湿润过滤膜。 7.2 产品湿润完整性测试产品湿润完整性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 30 决定多个批

25、次过滤器样品的起泡点值决定多个批次过滤器样品的起泡点值 用参考流体湿润 用测试产品湿润 起泡点值受以下影响起泡点值受以下影响 湿润流体的表面张力 湿润流体的温度 还有湿润流体的粘性表面活性剂的吸附性 建立起泡点说明的两个方法建议建立起泡点说明的两个方法建议7.2.1产品湿润起泡点测试产品湿润起泡点测试关于起泡点测试的更多讨论见附录附录B Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 31 选择多个滤膜样品选择多个滤膜样品 起泡点值与膜上最大的那部分孔相关。 可以使用滤盘 把膜盘放入适当的固定器把膜盘放入适当的固定器 用测试流体冲洗用

26、测试流体冲洗 水或产品 为每个盘上的盘进行起泡点试验为每个盘上的盘进行起泡点试验 去掉湿润流体去掉湿润流体 把膜弄干或用产品重新湿润或冲洗（如果易混合的话）膜。 执行产品湿润起泡点测试执行产品湿润起泡点测试 起泡点值的得出方法起泡点值的得出方法结果用于计算结果用于计算product-wet起泡点限值起泡点限值Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 32 使用下面的公式计算产品湿润膜的起泡点限值使用下面的公式计算产品湿润膜的起泡点限值:)WBPPBP(WBP=PBPavgavgminmin把产品湿润起泡点数据和最小

27、水湿润测试限值相联系把产品湿润起泡点数据和最小水湿润测试限值相联系(等式1)其中:PBPmin = 最小产品湿润起泡点 (经过验证的最小产品湿润起泡点)WBPmin = 最小水湿润起泡点 (细菌截流测试过滤器的最小水湿润起泡点)PBPavg = 平均产品湿润起泡点WBPavg = 平均水湿润起泡点 起泡点值的得出方法起泡点值的得出方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 3 起泡点值的统计方法起泡点值的统计方法 计算改正后的产品湿润起泡点计算改正后的产品湿润起泡点 用于生产中产品过滤的较低可接受

28、起泡点 包括在产品湿润起泡点测量基础上估计的标准偏差 应提供合理依据 指出产品湿润起泡点值由于以下原因有差异指出产品湿润起泡点值由于以下原因有差异 测量差异 过滤器之间以及不同批次过滤器之间的差异 产品批次之间的差异 使用学生们常用的使用学生们常用的T-分布法。分布法。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 34统计方法公式统计方法公式:stPBPCPBPdf,min(等式 1a)其中： CPBP = 改正后的产品湿润起泡点 (生产过滤器使用的起泡点限值)PBPmin = 最小产品湿润起泡点 (经验证的最小产品湿润起泡点)t

29、,df = t 表中的t值 (与alpha的置信水以及自由度有关)s = 标准偏差Appendix C contains a corrected product-wetted bubble point example. 起泡点值的统计方法起泡点值的统计方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 35 两步法两步法: 决定产品湿润测试的压力决定产品湿润测试的压力 和产品湿润起泡点的方法相同 结果取决于流体和膜之间的相互作用 2. 决定产品的扩散流决定产品的扩散流/顺流速度，与参考湿润流体相顺流速度，与参考湿润流体相

30、对比。对比。7.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 36测试压力公式测试压力公式:)WBPPBP(MTP=TPavgavgWWPW其中:TPPW = 测试压力, 产品湿润 (因表面张力而不同)MTPWW = 厂商测试压力，水湿润 (或其他测试溶剂, 见附录附录B)PBPavg = 平均产品湿润起泡点WBPavg = 平均水湿润起泡点等式 27.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试Copyright 2008 Parenteral Drug Associ

31、ation, Inc. Page 37过滤组件要重复进行几次水湿润测试过滤组件要重复进行几次水湿润测试如果能精确地决定气流，可以使用小规模的装置采用过滤器厂商规定的压力弄干过滤组件，用产品重新湿润弄干过滤组件，用产品重新湿润(或冲洗或冲洗)重复进行几次产品湿润扩散流重复进行几次产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试适当时使用调整过的测试压力使用下面的公式计算扩散流使用下面的公式计算扩散流/顺流测试限值顺流测试限值:7.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 38扩散扩散 / 顺流

32、公式顺流公式:)DFDF(DFL=DFLWWPWWWPW(等式 3)其中:DFL pw = 产品湿润扩散流/顺流限值DFL ww = 水湿润扩散流/顺流限值DFP w =产品湿润扩散流/顺流DF ww =水湿润扩散流/顺流7.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 39 扩散流扩散流/顺流测试压力顺流测试压力 (和起泡点和起泡点) 受以下影响受以下影响: 湿润流体和过滤膜之间的相互作用 表面张力，温度和接触湿润角度 扩散流扩散流/顺流限值受以下影响顺流限值受以下影响: 测试

33、气体在湿润流体中的溶解性 穿过湿润流体的扩散率 不受流体与过滤器之间相互作用的影响 可以使用一个可以使用一个 (或更多或更多)过滤器决定流量过滤器决定流量 测试结果的差异可以通过重复几次地将一个（或更多）过滤器用参考流体(如水）湿润后测试，接着重复几次地将相同的过滤器用产品湿润后测试，取平均值。7.2.2 产品湿润扩散流产品湿润扩散流/顺流测试顺流测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 407.3 完整性测试自动仪器完整性测试自动仪器 人工完整性测试需要下游的操作人工完整性测试需要下游的操作 可能影响下游系统的无菌性 自动

34、完整性测试装置从过滤器的上游自动完整性测试装置从过滤器的上游(非无菌非无菌)开始执开始执行完整性测试行完整性测试 确保无菌性在测试过程中不受影响 自动仪器必须经过确认自动仪器必须经过确认w包括硬件和软件 (Section 7.5) 向仪器厂商索要向仪器厂商索要 w文件w关于确认的信息Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 41 相比人工测试的优点相比人工测试的优点: 敏感度更高 w压力传感器，流量表 操作人员可变性最小化 结果的重复性更高 测试结果可打印存档 软件安全性好 确保系统无菌 w只接触上游7.3 完整性测试自动仪器完

35、整性测试自动仪器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 427.4大滤壳多筒过滤器的完整性测试大滤壳多筒过滤器的完整性测试 无论扩散流无论扩散流/顺流测试和起泡点测试都可以用于测试小型顺流测试和起泡点测试都可以用于测试小型的或大型的过滤器。的或大型的过滤器。 对于大型过滤组件对于大型过滤组件 30” 过滤器或多个滤筒 扩散流的积累增加可能会减小完整性测试的实际有效性。 对于这些情况的各种解决办法改装系统，改变测试要求 基于风险评估征求过滤器厂商的建议Copyright 2008 Parenteral Drug Associat

36、ion, Inc. Page 437.4大滤壳多筒过滤器的完整性测试大滤壳多筒过滤器的完整性测试需要考虑的各点需要考虑的各点 起泡点测试起泡点测试 当接近最小起泡点压力时，总积累气流可能会掩盖某个单个边缘不完整模块的起泡点转化。 整个组件的明显起泡点可能比最低起泡点滤筒的起泡点高，有可能导致气流的不通过，从而不能检查出不完整过滤器。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 447.4大滤壳多筒过滤器的完整性测试大滤壳多筒过滤器的完整性测试需要考虑的各点需要考虑的各点 扩散扩散 / 顺流测试顺流测试 总积累气流在规定测试压力下同样

37、可能掩盖某个单个不完整过滤器的气流的增加。 总扩散流可能低于用单个模块最大扩散流限值乘以组件中模块的个数得到的限值（线性倍增限值). 这有可能导致气流的不通过从而不能检查出不完整过滤器。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 457.4大滤壳多筒过滤器的完整性测试大滤壳多筒过滤器的完整性测试 一个办法是得出一个低于线性倍增限值的组件特定值一个办法是得出一个低于线性倍增限值的组件特定值 线性限值 = 单个模块限值 x n个模块 非线性限值 = 线性限值 安全限度减少气流不通过的风险 由于整体组件的掩盖作用不能检查出位于边缘的不

38、完整模块。 为使该方法更具合理性，应进行风险评估为使该方法更具合理性，应进行风险评估 非线性限值可能增加失败的风险如果组件的扩散气流超过了修正后的限值，可以测试单个的过滤器来证实完整性Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 467.5 完整性测试设备的确认完整性测试设备的确认 与其他测试设备的确认类似。与其他测试设备的确认类似。 涉及确认和设备开发文件涉及确认和设备开发文件 由设备厂商建立 文件为过滤器使用者确认文件包的一部分 操作确认操作确认 (OQ) 应覆盖设备的主要功能 可以不覆盖所有的功能和构造组合。 Copyrigh

39、t 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 477.5完整性测试设备的确认完整性测试设备的确认 风险评估应包括风险评估应包括 检查设备主要功能的步骤 检查错误的条件和信息 数据的控制: 正确的数据输入和输出，避免错误输入 测量本身的确认精确度和限值 测量压力和测量压力和/或气流的完整性测试设备应该或气流的完整性测试设备应该 用相关的校准标准校准 根据当地法规建立记录 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 487.5完整性测试设备的确认完整性测试设备的确认 典型的确认活动典型的确

40、认活动: 方案评估测试参数，测试方法为装置和测试制定方案 装置敏感性评估 装置启动 装置校准 执行完整性测试w起泡点，扩散流/顺流，压力保持 完整性测试执行评估(接下张幻灯片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 497.5完整性测试设备的确认完整性测试设备的确认 典型的确认活动典型的确认活动: 测试其他功能w决定体积w失败模式w拒绝无效输入 测试打印评估 计算机软件评估 口令保密确认 次要功能评估w日期/时间, 记忆, 清洁Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. P

41、age 50 当过滤器的目的是除菌时，应进行完整性测试当过滤器的目的是除菌时，应进行完整性测试 选择在线测试还是外部测试取决于过程 在线测试同样确保装置的完整性 建议进行使用前和过滤后（使用后）完整性测试建议进行使用前和过滤后（使用后）完整性测试 GMP要求使用后测试 对使用前测试的监管要求因地区而不同 使用前和使用后测试的目的不同 7.6什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 51 使用前完整性测试使用前完整性测试 高度模仿细菌截留研究中使用的测试条件

42、测试数值与那些研究中得到的数据高度相关 可以在灭菌前进行，更推荐在灭菌后（使用前）进行灭菌前测试能确定过滤器完整、孔径大小适合，在滤壳中的安装适当。 灭菌后完整性测试还能显示灭菌器是否在灭菌过程中遭受了损害。 进行灭菌后完整性测试时确保系统的下游保持无菌7.6什么时候对除菌级过滤器进行完整什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 52 使用后使用后 (过滤后过滤后)完整性测试完整性测试检查过滤过程中可能出现的泄漏或穿孔。 可能受湿润特征变化的影响可能受大量颗粒介入的影响由于明显的堵塞和涌

43、量减弱导致多孔性发生变化？7.6什么时候对除菌级过滤器进行完整什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 53 使用前（过滤后）完整性测试使用前（过滤后）完整性测试与过滤前完整性测试数值相比较湿润变化导致起泡点降低或扩散流/顺流增加？多孔性降低导致扩散流/顺流减弱?大孔的堵塞导致起泡点值升高？不要放过发现灾难性错误的机会如果不做使用前测试，那么如果在过滤前过滤器出现多孔性的改变或大孔的堵塞，可能会掩盖膜的缺陷，导致非无菌过滤7.6什么时候对除菌级过滤器进行完整什么时候对除菌级过滤器进行完整

44、性测试性测试Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 54 如果一个过滤器已经过验证对某个产品除菌如果一个过滤器已经过验证对某个产品除菌 它必须成功地通过使用后完整性测试 如果需要连续过滤，并且已经过验证对某个产品除如果需要连续过滤，并且已经过验证对某个产品除菌菌 该过滤器组合被认为是灭菌装置 其中的所有灭菌级过滤器必须成功通过使用后完整性测试7.6.1 连续过滤连续过滤 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 55 对两个过滤器连续进行灭菌后使用前完整性测试可

45、对两个过滤器连续进行灭菌后使用前完整性测试可能比较困难能比较困难 测试第二个过滤器时可能影响第一个过滤器下游的无菌性。 咨询过滤器厂商的建议。7.6.1 连续过滤连续过滤 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 56 冗余过滤冗余过滤 在过滤器组合中放入一个额外的灭菌级过滤器，以确保避免产品的损失。在主除菌过滤器完整性失败情况下发挥作用 该额外过滤器不需要使用后完整性测试，除非主过滤器失败。 w如果第二个(冗余)过滤器通过了使用后完整性测试，该批产品可以作为无菌产品放行。 w主过滤器位于过滤组合的顶端7.7.1连续过滤连续过滤

46、 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 57 对于要求连续完整性测试的过程对于要求连续完整性测试的过程 (如两个过滤器连续灭菌的如两个过滤器连续灭菌的情况下情况下) 灭菌过程中所有的阀门都必须完全打开，以允许蒸汽穿透。 每个过滤器必须单独测试。每个过滤器必须单独测试。 可能需要维持两个过滤器之间液体通道的无菌性可能需要维持两个过滤器之间液体通道的无菌性 预防措施包括利用更多的除菌过滤器预防措施包括利用更多的除菌过滤器 放出来自第一个过滤器的完整性测试气体 将测试气体用于第二个过滤器的完整性测试(接下张幻灯片) 7.7.1连续

47、过滤连续过滤 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 58 要测试第二个过滤器要测试第二个过滤器 在第一个过滤器和第二个过滤器之间使用阀门 关闭该阀门使第二个过滤器与第一个过滤器隔绝 在第二个过滤器滤壳的完整性测试点上安装完整性测试软管（气压） 关闭放气阀 (测试第一个过滤器时是开放的） 正常测试第二个过滤器 所有步骤必须在无菌情况下执行使用的气体必须经过过滤器除菌，以避免两个过滤器之间连接处不被污染。7.7.1连续过滤连续过滤 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc.

48、Page 59 测试前应用液体冲洗过滤器以使膜湿润测试前应用液体冲洗过滤器以使膜湿润 7.6.2 使用前完整性测试考虑因素使用前完整性测试考虑因素 灭菌前测试灭菌前测试 最好在过程中（在线）测试过滤器也可能有出于过程的考虑需要线下测试的情况 灭菌后灭菌后 避免影响无菌性 必须在无菌条件下收集湿润流体 加压和测量在过滤器的上游进行 过滤器起无菌屏障的作用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 60 对于连续对于连续 (冗余冗余) 过滤器装置，应该湿润第一个过滤器过滤器装置，应该湿润第一个过滤器 如果该过滤器失败，可以测试第二个过

49、滤器 如果两个过滤器之间的空间需要维持无菌（测试气体必须无菌），就更复杂了 如果通过第一个过滤器测试第二个过滤器，如果通过第一个过滤器测试第二个过滤器， 首先必须超过第一个过滤器的起泡点从大孔挤出液体 第一个过滤器必须允许测试气体的自由流动7.6.2 使用前完整性测试考虑因素使用前完整性测试考虑因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 61 完整性测试基于过滤膜之间的压差完整性测试基于过滤膜之间的压差 下游一侧应该向大气开放 或者必须空间足够大，以避免压力增加 或者下游一侧的压力可以控制，上游压力随之调整，以保持特定的压差如

50、果下游压力显著增加则测试没有意义7.6.2 使用前完整性测试考虑因素使用前完整性测试考虑因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 62 过滤后测试的时间过滤后测试的时间过滤后完整性测试应该尽快完成。过滤后完整性测试应该尽快完成。 或者把过滤器贮存在避免细菌生产的条件下，如冷藏 如果把过滤器冷藏了，在进行完整性测试前要使其与周围温度达到一致。 然后尽快进行完整性测试 避免使过滤器上的产品残留干燥避免使过滤器上的产品残留干燥 不要让膜干掉 尽可能在存贮前去除产品使用一种适当的溶剂冲洗使用后过滤器(接下张幻灯片)7.6.3 过滤后

51、完整性测试考虑因素过滤后完整性测试考虑因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 63过滤后测试的时间过滤后测试的时间(续续)完整性测试后不要丢弃过滤器，直到测试结果经过了检完整性测试后不要丢弃过滤器，直到测试结果经过了检查。查。 贮存条件和时间应适当，避免产生不良影响贮存条件和时间应适当，避免产生不良影响 过滤器的完整性 完整性测试结果7.6.3 过滤后完整性测试考虑因素过滤后完整性测试考虑因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 647.7失败分析失败分

52、析/发现并解决问题发现并解决问题 如果一个除菌过滤器在完整性测试中失败如果一个除菌过滤器在完整性测试中失败 它可能遭受了损害，或者 可能有其他原因 这些原因包括这些原因包括 组装不正确 (封闭不完全) 湿润不完全 (见第7.7.1节) 应在操作程序中写明过滤器失败调查或重新测试的方应在操作程序中写明过滤器失败调查或重新测试的方案案Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 657.7 失败分析失败分析/发现并解决问题发现并解决问题 要把过滤器损害与测试问题或操作问题区别开来，可要把过滤器损害与测试问题或操作问题区别开来，可以采取以

53、下核实步骤以采取以下核实步骤: 选择了恰当的完整性测试 应用了正确的测试参数 采用了正确的湿润流体和湿润程序 测试系统没有泄漏 测试过程中液体和周围温度在规定范围内 设备经过了适当校准 测试装置组装恰当，功能正常 安装了正确的过滤器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 667.7 失败分析失败分析/发现并解决问题发现并解决问题 要确认纠正措施有效，可以采取重复测试步骤要确认纠正措施有效，可以采取重复测试步骤 根据要求重新湿润过滤器 重复完整性测试 如果过滤器完整性测试又一次失败，可以采用更具如果过滤器完整性测试又一次失败，可

54、以采用更具侵略性的湿润条件侵略性的湿润条件, 增加冲洗量/时间 增加压力差和/或 应用背压 进行完整性测试进行完整性测试 (不是不是 “重复测试重复测试”)(接下张幻灯片接下张幻灯片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 677.7 失败分析失败分析/发现并解决问题发现并解决问题 果过滤器完整性测试又一次失败，可以采取以下步骤果过滤器完整性测试又一次失败，可以采取以下步骤: 用一种表面张力更低的参考流体来进行完整性测试 独立于过滤器完整性评估过滤器的可湿性变化 如果过滤器使用参考流体失败如果过滤器使用参考流体失败 过滤器完整

55、性测试失败 (不完整) 如果过滤器在失败分析过程中的任何一点通过了完整如果过滤器在失败分析过程中的任何一点通过了完整性测试性测试 可以认为其是完整的，能够得到无菌的液体。图7.7-1提供了一个可以用于评估完整性测试失败的决策树Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 68图图 7.7-1 完整性测试失败完整性测试失败 分析决策树分析决策树 1/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 69Figure 7.7-1 完整性测试失败完整性测试失败 分析决策树分析决

56、策树 2/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 70Figure 7.7-1 完整性测试失败完整性测试失败 分析决策树分析决策树 3/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 717.7.1 不充分湿润失败分析不充分湿润失败分析 过滤器完整性测试失败通常是由过滤器湿润不充分过滤器完整性测试失败通常是由过滤器湿润不充分引起的引起的 测试物理性质要求有湿润的液体层 所有的滤孔都必须被液体完全润湿 润湿不完全可能会导致以下情况：润湿不完全可能会导致以下情况：

57、 不充分的冲洗，无法润湿所有滤孔 吸附疏水性的污染物 吸附其他配方中的成分 滤膜的湿润特性发生改变可能会影响完整性测试的滤膜的湿润特性发生改变可能会影响完整性测试的结果结果 例如：上游的管材可能会滤入产品物流中滤膜的吸附作用会影响湿润特性可能会导致完整性测试失败Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 727.8.1 不充分湿润失败分析不充分湿润失败分析 下列因素对滤膜的湿润有影响：下列因素对滤膜的湿润有影响： 滤膜聚合物滤膜聚合物 一些聚合物较其他聚合物更容易湿润 膜材料的临界湿润表面张力 滤孔尺寸滤孔尺寸 小的滤孔湿润更困难

58、 润湿液润湿液 一些润湿液会与过滤器的聚合物发生不利的相互作用 产品残留产品残留 可以改变膜表面的湿润性（亲水性） 对润湿液或较小的表面张力有排斥作用(接下张幻灯片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 737.8.1 不充分湿润失败分析不充分湿润失败分析下列因素对滤膜的湿润有影响：下列因素对滤膜的湿润有影响： 压力条件，比如背压压力条件，比如背压 用过滤器厂商推荐的压力条件湿润滤膜矩阵 温度条件温度条件 温度对润湿液的表面张力有影响 污染物污染物 表面活性对膜的湿润性会有不利影响（与产品残留相同）Copyright 200

59、8 Parenteral Drug Association, Inc. Page 747.8.1 不充分湿润失败分析不充分湿润失败分析为了避免湿润性的问题，应遵循过滤器厂商推荐的条件为了避免湿润性的问题，应遵循过滤器厂商推荐的条件 一些工艺和应用可能未包含在厂商的使用说明中 要对这些情况进行根本的原因分析和失败调查，以避免将来再次发生同样的问题 故障排除的步骤在第 7.7节中讲述过 图7.7-1提供了决策树 其他故障排除资料见附录D 为执行指定的湿润程序以及人工或自动的完整性测试为执行指定的湿润程序以及人工或自动的完整性测试，工作人员需要经过充分培训，工作人员需要经过充分培训 Copyrigh

60、t 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7510. 附录附录 附录A: 扩散流 (完整性测试)理论 附录B: 完整性测试的无损物理方法 附录C: 根据计算得到的产品湿润起泡点进行 统计数据调整 附录D: 完整性测试故障分析指南Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 76附录附录A: 完整性测试理论完整性测试理论 测试气体对大气压的扩散量，是所用测试压力的测试气体对大气压的扩散量，是所用测试压力的函数函数“扩散方程扩散方程” (Fick定律定律):其中：其中：N = 测试气体的扩散量D