MHC及抗原呈递PPT课件

1、The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions第一节、第一节、 概述概述Baruj Benacerraf 1/3 of the prize USAHarvard Medical School Boston, MA, USA b. 1920(in Caracas, Venezuela)Jean Dausse

2、t 1/3 of the prize France University de Paris, Laboratoire Paris, France b. 1916George D. Snell 1/3 of the prize USAJackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA b. 1903 d. 1996第1页/共71页第2页/共71页 一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)(histocompatibility antigen) 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。 二、主要组织相容性抗原系统(

3、major (major histocompatibility antigen system, MHS)histocompatibility antigen system, MHS) 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。第3页/共71页 三、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)(major histocompatibility complex, MHC) 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁且

4、具有高度多态性的基因群，将这一连锁群统称为。 四、人类白细胞抗原(human leukocyte (human leukocyte antigen, HLA)antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLAHLA。第4页/共71页第二节、第二节、MHC基因及其编码的分子基因及其编码的分子一、一、MHC基因分类及其多样性：基因分类及其多样性：（一）人和小鼠（一）人和小鼠MHC复合体中的基因座复合体中的基因座第5页/共71页1.经典MHC的I和II类基因 HLA I类 HLA II类2. 免疫功能相关基因血清补体成分的编码基因 C4b、C4a、Bf等抗原加工相关基

5、因 PSMB、TAP、HLA-DM等非经典I类基因 HLA-E、HLA-G等炎症相关基因 TNF、LTA、IB、MIC等第6页/共71页8 8 个 MHC-基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A(MHC class chain-related）和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B 和 C 是经典的类 MHC基因，又称 MHC-a 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。（二）MHC类分子的分类、结构和分布1、分类：、分类：第7页/共71页HLA-E、-G 和 -F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-b 基因。 作为HLA-

6、类分子的重链，与15号染色体上2微球蛋白基因编码产物，通过非共价键结合后，成为HLA-类抗原。第8页/共71页HLA-类分子类分子的三维空间构型图的三维空间构型图第9页/共71页 2. 结构： 二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)： 链（重链）： 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 胞外区- 1、 2功能区，抗原结合部位；是 分子多态性的基础。 3功能区，组成Ig样折叠，CD8分子结合部位； 跨膜区: 3结构域的C端侧有一段较短的连接区。 胞内区：约含30个氨基酸残基。第10页/共71页 2-微球蛋白（ 2m ）： 含99个氨基酸残基，

7、分子量12kDa，由15号染色体基因编码。与MHCI类分子的抗原性无关，也不直接参与和抗原肽段的结合，对于该分子重链在细胞膜表面的表达以及执行其正常生理功能是必须的。第11页/共71页板书第12页/共71页第13页/共71页3、 HLA-类分子的分布： 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。 存在形式： 膜结合：不同的组织细胞表达类分子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 第14页/共71页类基因区共包含9 9个免疫相关基因座： 包括 HLA-DPHLA-DP、DNDN、DM(DO)DM(DO)、DQ D

8、Q 和 DR DR 等5 5个基因家族，每个家族包括 A A 和 B B 两类基因座，分别编码 HLA-II HLA-II 和 链。第II区内其它免疫相关基因： 抗原加工提呈相关基因抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2）； 巨大多功能蛋白酶体基因（LMP）。（三）（三）MHCII类分子的分类、结构和分布类分子的分类、结构和分布第15页/共71页HLA类分子的三维构型图第16页/共71页 2. 结构： 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)： 链： 1和 2功能区 链： 1和 2功能区 肽结合区： 1和 1 -抗原肽结合部位，决定类分子 的多态性； 免疫球蛋白样区： 2 和 2结

9、构域与免疫球蛋白的Cg g 3和Cm4m4相似，具有非多态性。 2 - CD4分子结合部位。 跨膜区： 2 和 2结构域C端侧各有一个短的连接区。 胞浆区：第17页/共71页第18页/共71页第19页/共71页 3、 分布： （1）APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞； （2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。 第20页/共71页I类抗原分子类抗原分子 II类抗原分子类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递小结：小结：第21页/共71页组织组织MHC I类分子类分子MHC II类分子类分子T细胞细胞B细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞

10、其他抗原提呈细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞肝细胞肝细胞肾脏细胞肾脏细胞脑细胞脑细胞红细胞红细胞+-+/-+-HLA-、类抗原的分布第22页/共71页HLA抗原抗原类别类别分子结构分子结构肽结合肽结合结构域结构域表达表达特点特点组织分组织分布布功功 能能I类（A、B、C）链45kD(2m 12kD）1+2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。II类（DR、DQ、DP）链35kD链28kD1+1共显性APC、活化T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。表 HLA I类和II

11、类抗原的结构、组织分布和功能特点第23页/共71页第三节、HLA-、类抗原的主要功能一、作为抗原呈递分子参与适应性免疫应答 外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC- 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动适应性免疫应答反应。MHC限制性参与T细胞的选择和分化第24页/共71页Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express

12、 MHC moleculesYTT cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens第25页/共71页二、MHC分子作为调节分子的参与固有免疫应答1. 编码补体成份，参与炎症反应和对病原体的杀伤。2. 作为配体分子，调节NK细胞

13、和部分杀伤细胞的活性 MHC-分子作为NK细胞表面受体分子KIR的配体，发挥抑制或活化作用。3. 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应第26页/共71页MHCII分子的功能汇总第27页/共71页The diversity and selection of TCR libraryThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defencePeter C. Doherty Rolf M. Zinkern

14、agelAustralia Switzerland St. Jude Childrens Research University of Zurich, Institute Hospital of Experimental Immunology Memphis, TN, USA Zurich, Switzerland b. 1940 b. 1944 三、TCR识别抗原的基础MHC限制性第28页/共71页Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted o

15、nto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains - all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strainSkin from an inbred mouse grafted onto the same st

16、rain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains - all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strainH2

17、kCBVSkin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDGenetic basis of transplant rejectionInbred mouse strains - all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acce

18、ptance was dependent uponthe genetics of each strainTc杀伤杀伤H2kTc不能杀伤不能杀伤H2dZinkernagel-Doherty phenomenon第29页/共71页第30页/共71页（一）制约免疫细胞间的相互作用MHC限制性 只有当表达有抗原肽MHC复合物的APC，与起始识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- / 类分子的Ig样区。CD4分子结合MHC II类分子CD8分子结合MHC I类

19、分子第31页/共71页T细胞能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHC A APC细胞表面的MHC单倍体型为MHC A 第32页/共71页T细胞不能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHC A APC细胞表面的MHC单倍体型为MHC B 第33页/共71页（二）（二）TCR识别抗原的机制识别抗原的机制两种假说：两种假说：1、双识别假说：、双识别假说：T细胞上存在两种不同细胞上存在两种不同特异性的特异性的TCR，一种识别，一种识别APC上自身上自身MHC分子，另一种识别分子，另一种识别APC上外来或自上外来或自身抗原片断。身抗原片断。2、改变的自我：、改变的自我：表达在表达在APC表面的抗原表面

20、的抗原肽段引起自身肽段引起自身MHC分子的改变，从而被分子的改变，从而被TCR识别。识别。第34页/共71页第二种假说被证实第二种假说被证实第35页/共71页TCR与与MHC/抗原肽段的相互作用抗原肽段的相互作用第36页/共71页TCR与MHC/抗原肽段的相互作用第37页/共71页四、四、MHC与与T细胞的胸腺选择细胞的胸腺选择Bevan（1977）和）和Zinkernagel （1978）发）发现表达现表达TCR的胸腺细的胸腺细胞只有与胞只有与MHC分子相互分子相互作用以后方能发育成为成作用以后方能发育成为成熟熟T细胞。细胞。第38页/共71页第39页/共71页 现代的器官移植是从肾移植开始

21、的。最早的肾移植是在1936年，一位前苏联医生沃罗诺夫将一个尸体的肾脏移植到一位汞中毒的病人体内。病人是一位年仅26岁的青年人，由于肾衰竭已经病入膏肓，无药可救。于是沃罗诺夫给他做了手术，但是一直没有获得成功，病人在48小时后死去了。五、MHC与组织器官移植简简 史史第40页/共71页幸运的莫雷 1954年，美国波士顿的莫雷医生，为一位21岁的女病人进行了肾移植，用的是她同卵双生姐姐的一只肾。病人患有严重的肾炎，在生命垂危之际接受了这项珍贵的礼物，成为异体移植成功并且长期存活的第一位病人。 莫雷因此获得了诺贝尔生理学医学奖。这是器官移植史上的一个重要的里程碑，几百年来人类的幻想终于变成了现实。

22、第41页/共71页心脏移植 1967年12月3日，一位25岁的年轻女子不幸死于车祸，她的心脏完好无损的被移植一位54岁患有晚期动脉硬化性心脏病的商人，成功地作了人类首例异体心脏移植手术。 巴纳德医生的手术成功使得病人顺利地度过了17天生命，虽然由于肺炎最终夺取了他的第二次生命，但是，这在人类器官移植史上毕竟是一个里程碑式的伟大成就。第42页/共71页五、五、MHC与组织器官移植与组织器官移植1、宿主抗移植物的反应：（、宿主抗移植物的反应：（host versus graft response，HVGR）器官移植后受者对供者的）器官移植后受者对供者的反应。反应。2、移植物抗宿主反应（、移植物抗宿

23、主反应（graft versus host response，GVHR）骨髓移植后移植物对受者）骨髓移植后移植物对受者的反应。的反应。第43页/共71页实质：免疫应答反应实质：免疫应答反应1、直接途径：、直接途径：（1）供者）供者APC直接刺激受者直接刺激受者T细胞细胞（2）直接效应细胞杀伤移植物）直接效应细胞杀伤移植物2、间接途径、间接途径 （1）受者）受者APC呈递供者抗原呈递供者抗原 （2）间接效应细胞杀伤移植物）间接效应细胞杀伤移植物同种异体移植排斥反应的发生机制同种异体移植排斥反应的发生机制第44页/共71页第四节 抗原提呈细胞及提呈过程一、抗原提呈细胞 分类： 专职性APC： 树突

24、状细胞、单核/巨噬细胞、B细胞 非专职性APC： 内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间质细胞、嗜酸性粒细胞等。第45页/共71页1.树突状细胞 类型： 根据来源分髓系和淋巴系 根据分化成熟状态分成熟和非成熟 根据组织分布分为淋巴样组织和非淋巴样组织。最大特点：能够显著刺激初始T细胞增殖第46页/共71页功能：1） 抗原提呈和免疫激活作用 DC是专职的抗原提呈细胞，激活T细胞。2） 免疫调节作用 可分泌多种细胞因子如IL-12等，调节免疫细胞的功能。3） 参与诱导中枢和外周免疫耐受 DC细胞通过清除自身反应性T细胞诱导中枢免疫耐受。4） 参与调节B细胞功能 分泌IL-6R促进记忆B细胞分化为浆细胞5）

25、 参与固有免疫应答 DC细胞可活化NK和NKT细胞产生大量的IFN-调节免疫应答，是固有免疫和适应性免疫之间的桥梁。第47页/共71页2. 单核/巨噬细胞 它是APC细胞中具有强大吞噬能力的细胞。功能：1）参与固有免疫应答2）介导和促进炎症反应3）实施免疫杀伤成熟中性粒细胞和M甲表达的受体和表面分子A中性粒细胞；BM；C活化的MABC第48页/共71页3. B淋巴细胞 是一类专职性APC。 其提呈功能对于辅助型T细胞的活化及B细胞对TD抗原应答产生抗体具有重要作用。第49页/共71页二、抗原的处理和提呈抗原加工或处理：APC将胞质自身产生的或者摄入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片

26、段，使多肽适合与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的 形式表达于APC表面。抗原提呈：APC与T细胞接触的过程中，表达于APC表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞的过程。第50页/共71页根据抗原的性质和来源不同，可以分为：1. MHC 类分子途径（内源性抗原途径）2. MHC 类分子途径（外源性抗原途径）3. 非经典的抗原提呈途径（MHC对抗原的交叉提呈）4. 脂类抗原的CD1分子途径。MHC 类分子途径类分子途径MHC 类分子途径类分子途径抗原来源抗原来源内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原抗原降解的胞内位置抗原降解的胞内位置胞质蛋白酶体胞质蛋白

27、酶体内体、溶酶体内体、溶酶体抗原与抗原与MHC分子结合部位分子结合部位内质网内质网溶酶体及内体中溶酶体及内体中MHC提呈抗原多肽的提呈抗原多肽的MHC分子分子MHC 类分子类分子MHC 类分子类分子伴侣分子伴侣分子TAP、钙联素、钙联素Ii链、钙联素链、钙联素处理和提呈抗原的细胞处理和提呈抗原的细胞所有的有核细胞所有的有核细胞专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞识别和应答细胞识别和应答细胞CD8+T细胞细胞CD4+T细胞细胞MHC 类分子途径和MHC 类分子途径比较第51页/共71页（一）（一）MHCI类分子呈递抗原类分子呈递抗原三个阶段、一个场所三个阶段、一个场所三个阶段：三个阶段：抗原肽段

28、产生、肽段转运到抗原肽段产生、肽段转运到内质网、肽段与内质网、肽段与MHCI类分子的结合类分子的结合和表达。和表达。一个场所：一个场所：内质网膜。内质网膜。第52页/共71页第53页/共71页1、内源性抗原肽段的产生、内源性抗原肽段的产生（1）多肽的泛素化（）多肽的泛素化（Ubiquitination）E1、E2、E3 激活泛素分子激活泛素分子 泛素分子泛素分子与多肽与多肽 形成多聚泛素多肽链复合物。形成多聚泛素多肽链复合物。 使多使多肽去折叠，稳定性降低，更易被蛋白酶体水解。肽去折叠，稳定性降低，更易被蛋白酶体水解。另外，提供了蛋白酶体的识别结合部位。另外，提供了蛋白酶体的识别结合部位。（2

29、）蛋白酶体的水解作用）蛋白酶体的水解作用第54页/共71页2、MHCI类分子的合成和组装所需的分子伴侣有：所需的分子伴侣有：1）钙联接蛋白（）钙联接蛋白（Calnexin）：第一个分子伴侣，稳定）：第一个分子伴侣，稳定内质网膜中尚未与内质网膜中尚未与 2 2 m组装的组装的MHCI类分子重链。类分子重链。2）钙网蛋白（）钙网蛋白（Calreticulin）：钙网蛋白取代钙联接）：钙网蛋白取代钙联接蛋白与蛋白与HLAI类分子结合。类分子结合。3）ERp57：有可能：有可能MHCI类分子重链内二硫键的形类分子重链内二硫键的形成有关。成有关。4）TAP相关糖蛋白（相关糖蛋白（Tapasin）：）：I

30、、通过跨膜区介导、通过跨膜区介导TAP和和MHCI类分子的结合。类分子的结合。II、与、与MHCI类分子类分子重链重链33结构域相互作用维持空载结构域相互作用维持空载MHCI类分子构象类分子构象的稳定性。的稳定性。第55页/共71页III、维持空载、维持空载MHCI类分子肽结合沟槽的开放状类分子肽结合沟槽的开放状态。态。IV、滞留未与、滞留未与TAP相互作用的相互作用的MHCI类分子。类分子。第56页/共71页2、MHCI类分子的合成和组装类分子的合成和组装第57页/共71页第58页/共71页3、抗原肽段的转运、结合和表达：所需分子： Hsp70家族，TAP1）Hsp70家族：Hsp70结合这

31、些肽段，稳定蛋白酶体切割后的内源性肽段，并将其送到内质网与TAP分子结合。2）TAP：（ATPdependent transporter associated with antigen processing）属于ATP结合盒式蛋白 （ ATP-bindingcassette transporter,ABC） 转运超家族。是MHCI类分子抗原呈递途径中最重要的分子伴侣，是ATP依赖的抗原递呈相关转运蛋白。第59页/共71页（二）（二）MHCII类分子呈递抗原类分子呈递抗原三个阶段、一个场所三个阶段、一个场所三个阶段：三个阶段：抗原肽段产生、肽段和内质网中组装的抗原肽段产生、肽段和内质网中组装的MHCII类分子分别进入类分子分别进入MHCII类分子器室类分子器室（MIIC）、肽段在）、肽段在MIIC中与中与MHCII类分子结合类分子结合和表达。和表达。一个场所：一个场所： MHCII类分子器室（类分子器室（MIIC）。）。第60页/共71页1、外源性抗原肽段的产生：、外源性抗原肽段的产生： 外源性抗原（摄取内化）外源性抗原（摄取内化） 内体内体, pH, pH下降为酸性下降为酸性同溶酶体融合成吞噬溶酶体同溶酶体融合成吞噬溶酶体(phagolysome), (phago