从药品注册法规的修订谈工艺研究与验证的重要性_图文

1、J ul 2008，V 015N o 7黄晓龙(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038I 摘要】本文分析了我国在药品注册管理中存在的实际生产工艺与申报工艺不一致的问题所产生的根源及其危害，并解读了新的药品注册管理办法为解决这一问题所采取的措施。初步阐述了工艺研究与验证各阶段的研究目的、内容与重要意义，从技术层面提出了如何通过深入细致的研究工作来保证药品注册获得批准后能够按照申报工艺组织生产文章最后总结了工艺研究中存在的主要问题，并提出了解决问题的方法与工艺申报资料的主要内容。【关键词】药品注册管理办法；修订；工艺研究；中试放大；工艺验证药品注册管理办法经过反复讨论，已于2007年

2、7月准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产10日以28号局长令的形式正式公布，并于2007年l O 月1药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报日起生效执行。新的注册管理办法修订的一个基本原则是针原批准部门审核批准”所明令禁止的。这个问题如不及时加对现行法规在执行过程中暴露出来的问题进行完善，其中要以解决，所带来的危害也是显而易见的：大生产的工艺改变解决的一个关键问题是申报工艺与大生产工艺的一致性问后，可能会影响药品的质量，进而会影响到药品的安全有效题，也就是申报工艺的大生产可行性问题。性。l问题产生的根源及危害2新法规的有关要求这一问题在现行的药品注册制度下之所以表现得如此

3、新法规在解决这一问题上采取了以下的措施：对于申报突出，其原因是我国药品注册的法规要求、程序设置与技术生产的药品，在技术审评结束后，国家食品药品监督管理局要求等均不够合理，使得申报单位为了尽快获得生产批文，将组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生在对生产工艺的研究尚不够充分时，就以并不充足的小规模产工艺的可行性，同时抽取一批样品，由进行该药品标准复的工艺研究数据为依据申报药品的生产。这种研究不充分就核的药品检验所检验。国家食品药品监督管理局药品审评中提前申报审批所带来的一个直接后果是：在获得生产批文心将依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验后，药品的生产厂难以按照所申报的工

4、艺进行生产，这样就结果，形成综合意见，连同有关资料报国家食品药品监督管需要对申报工艺作进一步的放大研究与工艺验证。在此过程理局。国家食品药品监督管理局依据综合审评意见，做出审中，由于工艺的复杂程度与生产厂对工艺的熟悉程度不同，批决定。从以上措施可以看出：药品的注册将更为关注生产必然会对申报工艺作不同程度的调整，从而使得最终采用的工艺的可行性与大生产样品的质量可控性，只有当技术资生产工艺与申报工艺不一致，这样生产出来的药品的质量就料、生产现场的检查和样品检验均符合要求的前提下，药品可能会受到影响。而这种现象是中华人民共和国药品管理的注册才可能获得批准。这一举措如能在实际操作中切实执法第十条“除中

5、药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标行，必将从法规的层面比较彻底地解决申报工艺的生产可行II 作者简介：黄晓龙，男，主任药师。研究方向：化学药品注册资料的技术审评与管理E-m ai l ：h uaagr ac de or g cnI35生旦热些煎盟性问题。3工艺研究与验证新法规采取的这一重大举措颁布实施后，必然会对国内的药品研发单位惯有的研发理念带来极大的冲击。各研发单位如果不认真领会法规的立法原意，积极采取措施顺应法规的要求，就将严重影响新产品的审批上市。因此，原来为各方所忽略的生产工艺的研究与验证工作就凸显出其固有的重要性。只有在申报生产前，对药品的生产工艺进行充分的研究与验证，才可能在

6、批准生产后，以申报的工艺组织进行药品的生产，切实保证申报工艺与大生产工艺的一致性。31工艺研究从规模上来说，工艺研究一般分为两个阶段：实验室规模的工艺研究与中试规模的放大研究。这两个阶段在研究的目的上也各有侧重：前者是在较小的规模上全面了解各工艺环节及其影响因素，确定影响产品质量的关键工艺与关键因素，优化工艺条件，初步确定合理可控的工艺参数范围；而中试放大则是在实验室研究的基础上，模拟大生产的条件(包括仪器设备、原材料等 ，进一步研究确认小试研究的结论，然后初步制订出可行的工艺操作规程。根据各自的研究目的，小试阶段将设计和考察各种可能的工艺，所作研究的数量也非常大；而在此基础上，中试放大研究的

7、针对性就更强，其工作量与工艺的难度成正比，规模也与大生产密切相关。以原料药为例，具体介绍两个阶段的工艺研究所要进行的工作。假设某原料药须经过甲基化、缩合、氧化脱氢、乙基化、氢化等五步反应制得。那么，在实验室研究阶段，除了要按照常规查阅文献、设计并打通合成路线外，更重要的是要根据各步反应的难易与对终产品质量的影响程度确定关键的反应步骤，在对各步反应进行详细研究的同时，还应研究哪些因素对反应的收率与产品的质量有影响，并根据影响的程度确定影响各步反应的关键因素。在这一系列的研究中，可以借助于正交设计、均匀设计等统计学工具，研究确定关键因素与具体的工艺条件。即使对于一个常见的重结晶工艺，从理论上分析，

8、影响重结晶产品的收率与纯度的因素就有重结晶溶剂的种类、用量、降温的速度与最终的温度、冷却时是否搅拌与搅拌的速度等，这些都应当在小试时进行详细的研究。只有对这些因素进行了充分的研究之后，才可能在模拟大生产的条件下，基于大生产工艺的可行性，进一步研究确定放大后的生产设备、工艺操作规程与工艺参数。中试放大研究时的重点主要是两方面：初步确定大生产的设备与工艺参数，选择确定原材料的供货商。以原材料的选择为例，进一步分析各阶段工艺研究的任务。在小试阶段，应研究每步反应所用原材料的质量对反应的影响，如有大的影响，则应研究制定该原材料的质控要求。在中试放大时，须进一步考察该质控要求的可行性，并确定相应的质控要

9、求，然后再结合大生产时的供货途径，选择合适的供货商。尽管从规模与研究的目的上，小试与中试有着明显的不同，但在实际研究过程中，两者之间的联系是非常紧密的：在小试阶段的工艺设计时，就一定要充分考虑到所采用工艺的大生产可行性，同时还应结合大生产的实际情况，为大生产研究设计出可行的工艺参数范围；而在中试放大中一旦发现问题，还可能回到实验室规模作迸一步的研究。只有在研究阶段，对生产工艺的各个环节进行全面而深入的研究，充分了解工艺中有哪些环节与因素会影响产品的质量，并根据研究的结果制定出有一定粗放度且产品质量仍恒定的工艺操作参数范围，在后续的大生产中才可能按照研究确定的工艺进行规模化的生产，也才会给实际生

10、产过程中工艺的合理调整留下足够的设计空间。所以，前期的研究工作越全面、越充分，批准上市后变更工艺的可能性也就越小，即使在生产中需要对工艺进行必要的调整，这些变更也已涵盖在前期的研究中，已进行的工艺研究已证明这种变更不会对产品的质量产生影响，这样就能有效地减少药品批准上市后，因批产前的工艺研究不充分而导致的补充申请变更工艺的数量。从整体上考虑，这种方式更有利于新产品的及早上市，也有利于保证上市销售药品的生产工艺、质量与申报上市前的生产工艺及质量的一致性。32工艺验证各国的指导原则对于工艺验证的表述略有不同。美国FD A 认为【l J ：“验证的目的旨在确立为确保特定的生产工艺始终如一地生产出符合

11、其预先规定的质量标准及质量特性的产品提供高度保证的书面证据。”。而欧盟在其指导原则12】中指出：“工艺验证是可确保生产工艺能在其规定的设计参数内始终如一地生产出符合所需质量的最终产品并为其提供书面证据的手段。”尽管在字面上两者的表述略有不同，但实质是一致的：均强调了工艺验证的目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量符合预定标准的产品，同时还应形成书面证据。因此，工艺验证也可看成工艺研究的一个必要阶段，只是它是完全在实际生产线上进行的，通过这一阶段的研究能为大生产工艺的可行性奠定坚实的基础。一般而言，验证可分为：预验证(Pros pect i ve V al i dat i on 、

12、回顾性验证(Retr os pect i ve V al i dat i on 、同步验证(Concurrent V al i dat i on 与再验证(R eval i dat i on 。新产品、新设备和新工艺初次投入正式生产前均应进行预验证，本文所述的验证均指这一类型的工艺验证。为保证验证的顺利进行，必须具备以o 7J ul 2008，V 015N下前提条件f 3】：已完成了工艺的筛选与优化；已完成中试放大，确定了关键工艺与关键因素，初步确定了工艺参数范围；已获取了详细的前期工艺研究资料；终产品的质量标准与各中间体的质控要求均已确定。在实际操作中，一些企业又将验证分为两个阶段：前验证(

13、Pre、，al i dat i on 与验证(V a l i dat i on 。前者是在初步确定的工艺参数范围内进行三批样品的验证，其中一批样品是在最佳的工艺参数点上进行生产，而另两批则分别在范围的上下限处进行生产；第二阶段则会根据验证工艺的难易程度，再在最佳的工艺参数上验证一至三批样品。通过这些批次样品的验证，如果产品都能达到预先制订的质量标准的要求，那么就可确认申报工艺在上述工艺参数范围内进行大生产将具有较好的重现性与可靠性。此外，为提高工艺的可靠性，在实际生产中所采用的工艺参数范围又较验证时的范围有所缩小。4存在的问题与解决措施从近年来国内药品注册申报资料分析，大部分研发单位在进行工艺

14、研究时仍存在不少的问题，下面将针对一些常见问题谈如何加以解决。41工艺研究不够全面和深入，不能证明申报工艺在大生产中的可行性为解决此问题，申报单位首先要充分认识到工艺研究各阶段的目的与意义，然后在实际研究过程中切实按照工艺研究的要求进行系统的研究：在小试阶段全面透彻地了解所采用工艺的各个方面，研究确定影响产品质量的关键工艺步骤与关键因素，并在此基础上进行工艺的优化；在中试阶段应模拟大生产的情况，根据小试研究的结果与已有的中试放大经验，在一定的规模上考察并确定拟在大生产中采用的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；在工艺验证阶段则要在实际生产线上，按照中试放大确定的工

15、艺考察大生产的可行性与重现性。最后再根据以上三个阶段的研究结果，分析确定申报工艺。42片面理解中试规模工艺研究的定义和目的误认为只要产品的规模达到了一定的数量，如片剂达到了一万片即为中试规模。从中试工艺研究的定义和目的可以知道，判断一个工艺是否达到了中试规模，主要是看该工艺是否真正模拟了大生产的实际情况，如设备、工艺流程、原材料的要求等，而所生产的样品数量仅是一个次要因素，并且样品数量也会随着品种的实际生产规模而变化，并不能所有的工艺都一概而论。根据I C H Q lA (R 2 qa 的定义，中试规模的样品是指能够充分代表生产规模样品并模仿生产的实际情况而生产的样品。就固体口服制剂而言，其批

16、量应为生产规模样品的十分之一或十万片(粒 (取其中的最大值 例如，某片剂的工业化生产线的批量为一千万片，则中试规模的批量应为一百万片，而不是固定的十万片。这就进一步证明了判断中试规模的关键并不在于样品的数量。43忽略工艺研究资料对药品技术评价的重要性，提供的相关申报资料过于简单工艺研究作为药学研究的一部分，所研究确定的工艺的可控性与可行性直接关系到所生产药品的质量。如果工艺研究方面的申报资料过于简单，在药品注册前的技术评价中，就很难对申报工艺的可控性与可行性进行准确的评价，进而影响到对采用该工艺生产的药品的安全性与有效性的评价。从评价者的角度，要判断一个工艺的可行性，申报资料至少应包括以下几个

17、方面的信息：工艺设计的理论依据与文献；小试工艺研究的综述与结论，包括对哪些工艺步骤与参数进行了研究与优化，具体的研究结果等；中试放大研究的批次、规模、产品的质量，研究确定的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；工艺验证采用的工艺及结果；对整个研究过程中所生产的批次、规模、产品的收率与质量等情况进行汇总；对于制剂，还应提供剂型与处方设计的理论与实验依据、处方的筛选与优化过程、原辅料的来源与质量标准等；最终确定的处方及工艺。只有在全面了解以上信息的基础上，药品技术审评人员才能分析判断所确定的申报工艺是否可控与可行。5结语总之，新的注册管理办法实施后，对药品制备工艺的研究与验证提出了更高的要求，这些要求对于保证新上市药品的实际生产工艺与申报工艺的一致性，以及工艺本身的科学