心房颤动的机制及其治疗现状1

1、心房颤动的机制及其治疗研究现状天津市宝坻区中医院内一科卢瑞福摘要:房颤是临床常见而复杂的心律失常 ,尤其多见于老年人群 ,随着年龄增长 , 在 65 岁人群中约占 6%,70 岁以上超过 10%。在冠心病、肺心病、风湿病患者中更 是常见的并发症。它的持续存在容易引起心力衰竭、脑梗塞等严重并发症, 具有较高的致残率、病死率。本文重点综述房颤的机理与治疗现状。心房颤动结构重构与 基质金属蛋白酶的关系及外周血造血祖细胞的变化与房颤的关系。心房肌连接蛋白 40 表达和左房扩大致房颤的作用。心房心肌组织 11-羟基类固醇脱氢酶 (11HSD2)mRN表A达改变导致心房颤动。在治疗方面则重点叙述射频消融术

2、 , 如 胸腔镜辅助下肺静脉微创消融术治疗房颤 , 心内膜微波消融术治疗永久房颤 Bachmanns Bundle 起搏治疗房颤。关键词: 心房颤动机理治疗心房颤动 (房颤)是临床常见而复杂的心律失常 ,尤其多见于老年人群中 , 随着 年龄增长 ,发病率逐渐上升 ,在 65岁以上人群中约占 6%,70岁以上超过 10%。它的 持续存在容易引起心力衰竭、脑栓塞等严重并发症 , 具有较高的致残、致死率。目 前,房颤的治疗方法很多 , 包括药物治疗、电复律、外科迷宫手术治疗、经导管射频 消融、起搏移植入等 , 但尚无一种较为满意的治疗方法 ,这就促进了对其发生机制的 研究 1 。下面本文就此项研究作

3、一下综述。1. 房颤发生机制1.1 房颤形成的电生理机制不同类型的房颤 ,不同疾病所致的房颤 , 其形成的电生理机制可能不同。既往认为 , 异位兴奋灶以极快频率持续发生冲动 , 使心房肌的不应 期、传导速度、传播途径处于经常变化状态 , 从而诱发房颤。这种房颤又称为局灶 性房颤。患者的心房或与心房相边的大静脉壁内存在一个或多个异位兴奋灶 , 其发 放的冲动可以导致房颤。其机制尚不清楚 , 左心房肌围绕肺静脉主干形成心肌袖 (myocardial sheeves), 而且上肺静脉心肌袖显著发达 , 可能是该现象的解剖学基 础。房颤时心房内存在多个折返环 , 房颤的持续至少需要 5 6 个折返环

4、, 而中断折 返,使之少于 3个折返子波 ,房颤便不能维持。多数慢性房颤形成优势传导途径 ,即 所谓房颤高速公路 (Atmal fibrillatory highways), 其可能与不同肌纤维有关 , 即 各自相异性传导。房颤可导致人类心房肌细胞不应期进行性缩短 , 房颤的稳定性提 高。故此 , 人们提出了心房电重构 (ctrial electrical remodeling AER)的概念 , 即房颤的反复发作或连续的心房刺激可导致心房 ERP动作电位时程进行性缩短 , 不应 期离散度增加。因此 , 心房电重构在房颤的发生或维持过程中是一个重要环节 , 也可 能是中心环节。持续数周的房颤能

5、够引起心房电生理改变 , 继发的电生理改变又可 能使房颤持续形成一种恶性循环。房颤一旦出现持续倾向 , 既房颤本身可促进房颤 持续, 所谓“房颤引起房颤 (Atrial fibrillation begets atrial fibrillati on,domestication) ”。这也是房颤药物复律成功低的一种因素。房颤时电重构主 要离子基础是 L 型钙内流减少 , 而致细胞内钙超载有关。心肌细胞内钙离子平衡取 决于细胞膜的 L 型钙通道和外通道离子流作用以及肌浆网对钙离子的摄取和释放。1.2 基因突变位于染色体 11p15.5 的 KCNQI基因突变是家族性房颤的致病基因。 KCNQI编

6、 码 Iks 通道的 a 亚基,S140G突变引起 Iks 通道功能增强 , 理论上可能使心肌细胞复 极时间缩短 ,不应期缩短 ,而形成房颤2 。1.3 心房结构重构与荃质蛋白酶的关系近期随着对房颤的临床和基础研究的不断深入 , 人们发现电重构和结构重构与 增齢性房颤密切相关 , 并且认为 , 结构重构是房颤发生和维持的重要原因。结构重构 以心房扩大、纤维化和一系列的心房肌细胞结构变化 , 如肌原纤维的丢失、细胞肥 大等为主要特征。而在结构重构中心房肌的纤维化被认为是房颤发生的结构基础 3 。细胞外基质降解与心肌纤维化形成关系密切 , 其中基质金属蛋白酶 (matrix metalloprot

7、einases,MMPs) 与基质金属蛋白酶组织抑制因子 (tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs) 的调节起着重要的作用。心房结构重构 , 表现为心房扩大 , 心房肌细胞结构发生改变 , 包括心房肌细胞肥 大、核周糖原堆积、心房肌细胞溶解、心房连接蛋白的改变。在心房的结构重构中 心房细胞间质的纤维化可能起关键作用。 Lip 等4 在狗的慢性心力衰竭模型中证 实心房的结构重构特别是细胞间质的纤维化对于心力衰竭的房颤形成具有重要作 用。心房肌细胞间质不仅是心房的基本构架 , 在保持心房的整体性和心房的几何形 态起重要作用 , 而且在电传导上与心房肌

8、细胞一起协同作用。在室性心动过速诱导 的慢性心力衰竭中 , 当心动过速中止后慢性心力衰竭、血流动力学异常和离子重构 可完全恢复 , 但心房的纤维化和间质异常却持续存在 5 。同样的在临床研究也证实 心房的结构重构与房颤相关。慢性心力衰竭病人心房区域性传导异常、心房传导速 度减慢、窦房结功能异常与房颤的易诱发和房颤的易持续有关 6 。房颤病人的心 房纤维含量增加并伴和型胶原表达增多 7 。慢性心力衰竭病人心房的细胞外 基质重构表现为型胶原成分比例增加、基质金属蛋白酶 2(MMP2)表达上调, 组织 金属蛋白酶抑制剂表达下调 8 。房颤病人活性的基质金属蛋白酶 9(MMP9)表达增 加 9 。另外

9、房颤病人环绕肺静脉的左房游离壁心房组织存在特别明显的间质纤维化 , 与持续性房颤特别 有关。上述研究表明心房的纤维化作为心房重构的重要表现为房颤的维持提供了必 要的基础。心肌纤维化是指在病理状态下心肌间质成纤维细胞增殖 ,细胞外基质 (主要是 型和型胶原纤维 ) 沉积异常增加 , 使心肌结构与功能发生重塑。目前对心房重构中心肌纤维化的机制尚未完全阐明 , 但是诸多研究证实 ,胶原代谢异常是房颤时心房 发生纤维化病变的重要原因。 MMPs是降解胶原的主要蛋白水解酶系统 , 通过调节胶 原降解和重组之间的动态平衡 , 参与细胞和组织器官的各种形态和功能变化 ,在组织 重构中起重要作用。 TIMPs

10、是 MMPs的内源性特异性抑制剂 , 通过对 MMPs活性的抑 制减轻组织重构 ,MMPs、TIMPs及其调节因子间的相互作用决定了心肌间质重构过 程的进展。越来越多的资料证实了 MMP、s TIMPs 在房颤心房结构重构中的重要性。1.4 风湿性心脏病心房颤动患者心房肌 11- 羟基类固醇脱氢酶表达心房颤动(房颤)存在与心力衰竭类似的肾素 -血管紧张素-醛固酮系统激活 ,并 且该系统激活在房颤心房结构重构和房颤的发生发展中起关键作用 10 。多个临床 试验研究表明 , 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可以降低房颤 的发生率。 Goette 等11 研究发现 , 房颤发作时血清醛固

11、酮水平显著升高 , 电转复 为窦性心律 (窦律)后, 血清醛固酮水平也恢复正常。而醛固酮是强烈的致心肌纤维 化刺激因子 , 同时研究证实房颤时心房肌细胞盐皮质激素受体 (mineralocorticoid receptor,MR) 表达增加 , 它们可能介导房颤的心房结构重构过程 12 。然而 ,MR并 非是醛固酮的特异性受体 13, 在 MR表达组织同时也表达赋予 MR特异性的关键酶 即 11 -羟基类固醇脱氢酶 (11 - Hydroxysteroid dehydrogenase , 11HSD2),它调节 MR和醛固酮的特异性结合 14, 因此也可能参与房颤的心房重构过程。 基于以上研究

12、背景 , 本研究用分子生物学技术和免疫组化方法探讨房颤时 11HSD2 的 mRNA和蛋白表达改变 , 旨在明确其在房颤时对 MR和醛固酮特异性结合的调节作 用。1.5 心房颤动患者外周造血祖细胞的变化心房颤动 (房颤)发生机制尚未清楚 , 可能是多种机制并存和综合作用的结果。 Quaini 等15 研究发现 , 移植心脏中含有较高比例的造血祖细胞 (HPCs),尤其在心 房组织中。 CD34抗原阳性 (CD34+)是目前公认的造血干造血干 / 祖细胞分选的主要标志, 它主要表达于幼稚的造血干 /祖细胞表面。基质细胞衍生因子 - 1(SDF- 1) 是一种对 CD34+、HPCs有明显趋化作用的蛋白 ,缺氧可能引起 SDF-1 表达增 加,SDF-1 在干/ 祖细胞归巢中具有重要作用。本研究通过检测房颤患者外周血 CD34、HPCs及血浆心钠素 (ANP)和 SDF-1 的水平 , 并将 HPCs分离后进行体外培养 检测 ANP表达 , 探讨其相互之间的相关及其意义。1.6 心房肌连接蛋白 40 表达和左房扩大在冠心病患者心房颤动发生中的作用目前有关心房颤动 ( 房颤) 与心房肌连接蛋白 (Cx)40 、 Cx43表达的研究大多数 是对风湿性心脏病 (简称风心病 ) 房颤患者