浅析功能性消化不良的内科药物治疗

1、浅析功能性消化不良的内科药物治疗摘要：目前对功能性消化不良的药物治疗尚无特异性，疗效的个体差异较 大。功能性消化不良的治疗应以患者病理生理改变为依据，遵循个体化用药治疗 原则。促动力药和酸抑制剂仍是目前经验治疗的主要药物，精神心理治疗、生活方式、饮食习惯等的调整也起着不可忽视的作用。关键词：功能性消化不良药物 治疗1 促动力药多巴胺受体拮抗剂根据对腺苷酸环化酶（CA）作用的不同，多巴胺受体可分为 D1（包括D1和D5亚型）和D2（包括D2 D3和D4亚型）家族。 D1家族对CA起兴奋作用；D2则反之。阻断D2受体的兴奋可以发挥促胃肠动力 作用，其机制可能与增加突触前后膜乙酰胆碱的释放或 （和）

2、直接通过CAMP蛋白 激酶途径影响胃肠道平滑肌细胞膜上离子通道的状态等有关。多巴胺受体拮抗剂主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其锥体外 系不良反应，不适合长期使用而限制了其在功能性消化不良治疗中的应用。多潘立酮为选择性D2受体拮抗药，能增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，促进胃排空，并能使胃肠壁张力恢复正常。一项Meta分析显示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不适、早饱、腹胀等症状，明显优于安慰剂。尽管其治疗功能性消化不良的疗效是肯定的，但个体差异性较大。左舒必利不仅能选择性地作用于胃肠粘膜下和肌间神经丛的D2受体，而且具有抗抑郁、镇静及止吐作用。Tonini

3、等对豚鼠的研究发现左舒必利还有中等的5-HT4受体激动作用。Distrutti等用口服左舒必利4周的方法，观察了 16例有上腹胀的功能性消化不良患者和 8名健康对照者，发现左 舒必利能显著改善功能性消化不良患者的症状及降低痛阈，且这些作用只对功能 性消化不良患者有效，对健康志愿者并无作用。Mansi等对30例功能性消化不良患者和胃轻瘫患者作了一项双盲交叉对比试验，发现左舒必利（25mg3次/d）与西沙比利在缩短胃排空时间上无显著性差异，但在改善患者日常生活和恶心、呕吐、餐后饱胀等自觉症状方面要优于西沙比利（P），这可能与其降低内脏敏感性 有关。5-HT4受体激动剂 5-HT4可刺激肠壁肌间神经

4、丛内的运动 神经元引起降钙素基因相关肽、P物质、乙酰胆碱等的释放，从而促进胃肠蠕动， 降低内脏痛阈。5-HT4受体激动剂主要有西沙比利、莫沙比利、替加色罗、Prucalopride等。很多研究（包括一项Meta分析）均支持西沙比利类药物对功能 性消化不良（特别是动力障碍型）有效，但个体疗效差异较大。Rodriguez等使用 食管气囊扩张的方法作了一项交叉对比研究，显示服用替加色罗（6mg2次/d）能显著提高食管对机械刺激的痛阈。这一作用也许可用于改善功能性消化不良患者 进餐后食物机械刺激引起的不适症状。胃动素受体激动剂胃动素是由胃肠道M细胞分泌的一种由22个氨基酸残基组成的多肽，其受体主要分布

5、于胃窦的神经组织内（N型）和十二指肠平滑肌组织内（M型）。胃动素既可直接作用于M型受体促使平滑肌收缩， 又可作用于神经元上的N型受体、胆碱能和5-HT3受体，激发乙酰胆碱释放，促 使细胞外钙离子内流而使平滑肌收缩，调节胃肠移行性复合运动川项（MMCH）收缩。红霉素在分子结构上与胃动素有显著差异， 但在电荷分布的空间结构上完全 一样，因而具有胃动素的作用，其衍生物如 ABT-229 EM574 EM523等具有更强 的胃动素受体激动作用，且无抗菌活性。理论上这些药物可以通过促胃肠动力作 用而改善功能性消化不良患者的症状，但临床研究并未得出满意的结果。Tack等采用视觉模拟评分法评价疗效，发现AB

6、T-229在缓解上腹不适症状方面反不如 安慰剂。Arts等对存在胃排空障碍的功能性消化不良患者的研究也显示红霉素 虽能促进胃排空，但并不改善进食后引起的症状。值得思考的是，除胃动素受体激动剂外，上述促动力药都有一定的影响内脏感觉的作用，尽管有研究表明20%-50%勺功能性消化不良患者存在胃排空延迟，但单纯促动力（如胃动素受体激动剂） 似乎并不能改善功能性消化不良的症状，降低内脏感觉、协调运动（而非单纯“促” 动力）也许起着不可忽视的作用。2 调整内脏感觉药5-HT1B/D受体激动剂5-HT1B/D受体为突触前G蛋白偶联受体，通过激活CA产生效应。其激动剂的代表主要有舒马曲坦、GR127935C

7、P93129 SB224289等。舒马曲坦可兴奋外周和中枢的 5-HT1B/D受体，促使非 肾上腺素能非胆碱能（NANC神经递质（主要是NO的释放，而增加食管的敏感性， 降低食管的顺应性，并能使胃底、胃窦和幽门平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性， 抑制餐后胃动力。Lee等对有胃扩张高敏感性功能性消化不良患者作了一项研究， 发现舒马曲坦（6mg,皮下注射）能较安慰剂显著提高球囊扩张引起初始感觉和不 适感觉的阈值，并能显著改善进食引起的餐后饱胀、恶心和暧气症状。但皮下注 射不适合功能性消化不良的长期治疗。5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体存在于肠神经元中，主要通 过释放局部的5-HT增加神经介导的运动

8、和分泌，以及引起内脏痛觉刺激。5-HT3 受体拮抗剂能减少肠外神经元释放神经信号。抗肠道伤害感觉，发挥“肠道神经 调节剂”的作用。其代表药物包括 Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron 等。一项安慰剂对照随机试验表明 Alosetron（次/d和次/d）能较安慰剂显著改善 功能性消化不良患者的早饱、餐后饱胀症状，对上腹痛、上腹胀也有充分的疗效。 虽然该药曾因为可引起缺血性结肠炎退出市场销售，但最近又被限制用于常规治疗无效的女性腹泻型肠易激综合征患者。k -阿片受体激动剂k -阿片受体是一种由380个氨基酸组成的G蛋白偶联受体家族成员。阿片受体的激活

9、可以抑制躯体和内脏感觉。目前认为K -阿片受体存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以减少细胞钙流，增 加伤害性感觉的阈值和降低神经兴奋性。早在1997年，一项多中心、随机临床研究就显示k -阿片受体激动剂Fedotozine（30mg3次/d）能较安慰剂显著改善功 能性消化不良患者的上腹痛（P=）、恶心（P=）、餐后饱胀（P=）等症状。最近的研究 发现口服k -阿片受体激动剂Asimadoline可以不通过影响胃体积而降低健康者 的餐后饱胀感。3 酸抑制剂功能性消化不良患者是否存在高胃酸分泌状态尚有争议，但酸抑制剂在功能性消化不良的经验性治疗中起着重要的作用。最近有研究显示功能性消化不良患者存在

10、十二指肠对酸的高敏感性，也许可从一个方面解释酸抑制剂的疗效。Talley等的一项Meta-分析显示：奥美拉唑（20mg或10mg1次/d）能较 安慰剂显著减轻功能性消化不良症状， 且对溃疡型和酸反流型效果更加明确，但对动力障碍型可能并无作用。且成功治疗后的患者，治疗结束后3个月生活质量 提高。但Wong等对华人的一个大样本、双盲、随机对照研究并不能显示兰索拉 唑（30或15mg1次/d）对功能性消化不良患者症状的改善和生活质量的提高优于 安慰剂。对于质子泵抑制剂和 H2受体阻滞剂，多数研究表明前者对功能性消化 不良的疗效要优于后者。4 抗幽门螺杆菌（）治疗尽管50%功能性消化不良患者阳性，但目

11、前的研究并不能证明 与功能性消化不良的病因关系。Koelz等做了一项双盲、随机对照试验，181例 经1周抗酸治疗筛选试验和2周双盲随机对照抗酸试验，并被证实为抗酸治疗无 效的阳性功能性消化不良患者随机分成两组，治疗组给予2周的抗治疗（奥美拉唑40mg2次/d+克拉霉素1g2次/d）,对照组只给奥美拉唑（20mg2次/d）2周，随访6个月，发现抗治疗并不影响功能性消化不良患者总的症状、个 别症状和生活质量的改善，也并不优于短期抑酸治疗。另一研究也发现三联抗与 安慰剂组在12个月的观察中对功能性消化不良患者症状的改善上并无显著性差 异。而也有研究显示在12个月的随访中，根除能显著改善功能性消化不良

12、患者 的症状。多数研究均证实根除并不能改善功能性消化不良症状，但根除也许可以 改善胃粘膜炎症，是否根除仍有争议。5 抗抑郁剂抗抑郁剂在功能性胃肠病治疗中的作用还存有争议，其主要作用可能在于对胃肠道传入信息的调节上，在常规抑酸剂和（或）促动力药效果不佳 时可考虑使用。Tack等的研究显示抗抑郁剂帕罗西丁能显著提高食物引起的胃 容受性舒张的体积，这一作用可能与肠神经系统有关。Otaka等的研究显示对于不存在抑郁的功能性消化不良患者，经莫沙比利或法莫替丁治疗4周症状不能缓 解，使用阿米替林后症状仍能得到显著改善。参考文献Veldhuyzen van Zanten SJ,Jones MJVerlind

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