丙、丁、庚型肝炎同原发性肝癌的相关因素分析

1、丙、丁、庚型肝炎同原发性肝癌的相关因素分析摘要目的：探讨RNA病毒引起的丙型、丁型、庚型肝炎同原发性肝癌(PLC)发生的关系。方法：采用免疫病理观察比较丙型肝炎病毒NS5抗原(HCV-NS5)，丁型肝炎病毒抗原(HDVAg)，庚型肝炎病毒NS5抗原(HGV-NS5)在肝细胞肝癌(HCC)组织中的表达特点。结果：在72例HCC中HCV-NS5、HDVAg、HGV-NS5检出率分别为26.39%、19.44%、6.94%，总检出率为29.17%。三种抗原信号在癌组织及癌旁组织均有表达，但表达的主要部位有差异。三种抗原表达同HCC的分化程度无明显相关性，同HCC患者的预后有一定的相关性。结论：HCV

2、和HDV同PLC有密切关系，没有充分证据表明HGV是PLC发生的高危因素。关键词肝炎，丙型感染肝炎，病毒性，人肝肿瘤乙型肝炎同原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)的发生有密切关系已被人们所证实。本文从免疫病理表达来探讨我国PLC的发生同丙型、丁型，庚型肝炎病毒(HCV、HDV、HGV)的关系。1资料与方法1.1一般资料本组72例PLC病人为19891997年外科手术切除标本。男63例，女9例，平均年龄43.49.5(2261)岁。所有标本均经病理组织学证实为肝细胞肝癌(HCC)，并按Edmondson-Steiner标准判断肝癌组织的分化程度1。1.2肝癌组织及癌旁组

3、织HCV、HDV、HGV抗原的检测。1.2.1HCV-NS5抗原检测采用双重PAP法，DAB显色。鼠抗-HCV-NS5单克隆抗体由北京医科大学肝病研究所馈赠。1.2.2HDV抗原检测采用直接酶标法，DAB显色。酶标特异血清人抗Delta系意大利Rizze-tto实验室制备，由同济医科大学临床免疫研究室馈赠。1.2.3HGV-NS5抗原检测采用链霉菌抗生物素蛋白过氧化酶(SP)法，AEC显色。鼠抗-HGV-NS5基因重组单克隆抗体由军事医学科学院馈赠。1.2.4对照试验以PBS液分别代替第一抗体和第二抗体。2结果2.1在72例肝癌标本中，HCV-NS5、HDVAg、HGV-NS5检出率分别为19

4、例(26.39%)、14例(19.44%)、5例(6.94%)，其中HCV-NS5、HDVAg、HGV-NS5三者均阳性者共2例；HCV-NS5/HDVAg、HCV-NS5/HGV-NS5、HDVAg/HGV-NS5两项阳性分别为10例、2例、1例；HCV-NS5和HDVAg单一阳性者分别为5例和1例；没有发现单一HGV-NS5阳性病人。本组病人中共检出抗原阳性者21例(29.17%)。对于抗原阳性标本随机抽取各1例，省略第一抗体和第二抗体以PBS液代替，未发现阳性信号出现。2.2三种病毒抗原在癌及癌旁组织中的分布抗原阳性信号位胞浆内呈均质颗粒状，阳性细胞散在或簇状分布于阴性细胞间，可以出现在

5、坏死灶内也可以出现在坏死灶旁。三种病毒抗原在癌组织及癌旁组织均有表达，但主要在癌旁组织。HCV-NS5及HDVAg在癌组织中表达比HGV-NS5更为明显，HGV-NS5主要在癌旁组织内表达，见表1。表1三种病毒抗原在HCC组织中表达的比较(例，%)HCV-NS5 HDVAg HGV-NS5 癌组织 3(15.79) 3(21.43) 0* 癌旁组织 4(21.05)* 1(71.4) 4(80.00)* 癌及癌旁组织 12(63.16)* 10(71.43)* 1(20.00)* 合计 19(100.00) 14(100.00) 5(100.00)*与* P0.05；*与 P0.01；*与 P

6、0.052.3三种病毒抗原表达同HCC组织分化程度的关系表2显示三种抗原表达在单一感染、混合感染和全部阴性的HCC中同癌组织的分化程度无明显的相关性。表2三种病毒抗原表达同HCC分化程度的关系(例，%)分化程度 单一感染 混合感染 抗原表达(一) 1(16.67) 1(6.67) 4(7.87) 2(33.33) 6(40.00) 20(39.22) 2(33.33) 6(40.00) 22(43.10) 1(16.67) 2(13.33) 5(9.81)2.4三种病毒抗原表达同HCC患者预后的关系我们对本组72例HCC患者进行了追踪随访，截止1998年6月已死亡61例，存活11例。见表3。表

7、3显示病毒抗原阳性的HCC共4例(36.36%)，全部阴性者共7例(63.64%)。说明三种病毒的感染同HCC患者的预后有一定的相关性，但各种抗原检出率之间无明显差异，可能同观察病例较少有关。表3三种病毒抗原表达同11例HCC存活患者预后的关系(例，%)HCV-NS5 HDVAg HGV-NS5 HCV-NS5HDVAg HCV-NS5HGV-NS5 HDVAgHGV-NS5 全部阴性 1(9.09) 1(9.09) 0 1(9.09) 0 1(9.09) 7(63.64)3讨论PLC是一种较为常见、预后较差的恶性肿瘤。全世界每年有26万人罹患此病，其中42.5%发生在中国，这可能与我国是病毒

8、性肝炎高发区有关。大量的临床和实验研究表明PLC的发生同肝炎病毒的种类和发生地区有关。国内报道PLC患者肝组织中HCV抗原检出率为40%，HGV抗原检出率为25.7%2。PLC的发生也具有地区的差异，Abe等采用RT-PCR方法对日本等国家的227例HCC石蜡包埋组织中的HGV抗原检测，结果全部为阴性3，而Muller等报告在美国HCC患者中HGV的检出率为6.7%20%不等4。本研究表明三种病毒抗原虽然都可以在癌组织及癌旁组织中表达，但仍有较明显的差异。在癌组织中HDV抗原表达较强，HGV抗原表达较弱。在癌旁组织中HGV抗原表达较强，HDV抗原表达较弱。HCV抗原则在癌组织及癌旁组织中表达基

9、本相当。以上现象说明三种病毒在细胞转化过程中的生物行为不一致。本组病例中三种病毒的单一感染为28.57%，混合感染为71.43%，两种感染方式同HCC的分化程度没有明显对应关系，而且同三种病毒全部阴性的HCC比较无明显差异。说明三种病毒不是HCC分化程度的相关因素。本组对72例HCC患者追踪随访，在存活的11例患者中三种病毒的单一感染和混合感染的检出率没有明显差异，但与病毒全部阴性的存活者相比较，预后似乎有一定的相关性。HCV、HDV、HGV均为RNA病毒，由它们所引起的病毒性肝炎在病原学、流行病学、传播途径、易感人群、临床表现、疾病转归、诊断方法、防治措施等方面有许多相似之处，但由于它们的基

10、因组成不同，三种病毒还有许多不同的地方。笔者曾报道三种病毒的免疫病理和组织病理的不同特点及临床意义5。HCV感染的转慢率较高，同HCC的发生关系密切。HDV是由RNA产生的抗原借助乙型肝炎表面抗原(HBsAg)做外壳组成的病毒，HBV被清除，HDV也随之清除。HGV是否能致病存在争议，Nakatsuji等6报道HGV和HCV混合感染较单一HCV感染时的HCC发生率高，但Goeser等7比较了单一HCV感染组和合并HGV感染组的患者，在是否发生肝硬变、肝癌等没有差异。本组72例HCC患者中检出HGV抗原阳性5例(6.94%)，但都是同HCV和/或HDV混合感染，未发现单一的HGV感染。笔者曾报道

11、了单一HGV感染的患者临床症状较轻，多为亚临床起病，肝组织损伤较轻5。所以我们认为HGV只不过是一个过路者(Tourist)，不会造成难以逆转的肝损伤。目前还没有充分证据表明HGV是PLC性的高危因素。4参考文献1Edmondson HA,Steiner PE. Primary carcinoma of the liver,a study of 100 cases among 48 900 necropsies. Cancer,1954,7:462.2崔晓红，戚中田，潘卫，等. 原发性肝癌患者血清和肝组织中庚型肝炎病毒基因的PCR检测. 临床肝脏病杂志，1998，14(4)：217.3Abe

12、K,Edomoto Y,Kurata T,et al. Geographic study on hepatitis virus type B,C and G,related HCC using paraffin-embedded tissues. Hepatol,1996,24(4 pt2):151A.4Muller CH,Pfeffel F,Peck-Radosavljivic M,et al. Hepatitis G virus infection in patients with hepatocellular cacinoma. Hepatol,1996,24(4 pt2):417A.5孙毅，徐友珍，郝连杰，等. RNA病毒所致肝炎的免疫和组织病理学特点及临床意义. 肝脏，1999，1：17.6Makatsuji Y,Shih JWK,Kobayashi M,et al. Hepatitis G virus infection in Japanese patients infected with hepat