医学基本功-抗菌药物

1、抗菌药物临床应用浅析抗菌药物临床应用浅析医学基本功医学基本功 突出问题：不合理应用、日益上升的耐药趋势。细菌耐药性的迅速上升、新型抗菌药的不断减少、部分退市，新抗菌药物研发进入了瓶颈阶段2011年世界卫生日主题：年世界卫生日主题： “控制细菌耐药，控制细菌耐药， 今天不采取行动，今天不采取行动， 明天将无药可用明天将无药可用”。2011年启动抗菌药物专项年启动抗菌药物专项整治整治活动：促进合理应用，控制细菌耐药活动：促进合理应用，控制细菌耐药主要内容主要内容u一一 抗生素、抗菌药物与分类抗生素、抗菌药物与分类u二二 抗菌药物分级管理抗菌药物分级管理u三三 类切口预防用抗菌药物类切口预防用抗菌药

2、物u四四 喹诺酮类药物临床应用喹诺酮类药物临床应用u五五 PK/PDPK/PD与临床应用与临床应用一一 抗生素、抗菌药物与分类抗生素、抗菌药物与分类u抗生素 由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）所产生的具有抑制其它类微生物生长、生存的一类次级代谢产物，以及用化学方法合成或半合成的类似化合物。 u抗菌药物（抗细菌药物） 指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。按照化学结构分类按照化学结构分类u-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物青霉素类：青霉素类：青霉素、苄星青霉素、

3、阿莫西林、哌拉青霉素、苄星青霉素、阿莫西林、哌拉西林等；西林等；头孢菌素类：头孢菌素类：头孢唑林、头孢硫脒、头孢呋辛、头头孢唑林、头孢硫脒、头孢呋辛、头孢替安、头孢西丁、头孢他啶、头孢曲松、头孢孢替安、头孢西丁、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢吡肟等；头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢吡肟等；头孢拉定、头孢氨苄（口服）等拉定、头孢氨苄（口服）等单环单环-内酰胺类：内酰胺类：氨曲南氨曲南氧头孢烯类：氧头孢烯类：拉氧头孢拉氧头孢-内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦等坦等u碳青霉烯类：碳青霉烯类：亚胺培南亚胺培南- -西司他丁

4、、美罗培南、帕西司他丁、美罗培南、帕尼培南尼培南- -倍他米隆、厄他培南倍他米隆、厄他培南u氨基糖苷类氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星庆大霉素、阿米卡星 u喹诺酮类喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、安妥沙星安妥沙星u大环内酯类大环内酯类：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克林霉素、阿奇霉素等克林霉素、阿奇霉素等u糖肽类糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁u磺胺类磺胺类：复方磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶复方磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶u硝基咪唑类硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑甲硝唑、替硝唑、奥硝唑u四环素

5、类四环素类：多西环素、替加环素：多西环素、替加环素u林可霉素类林可霉素类：克林霉素、林可霉素：克林霉素、林可霉素u其它：其它：利奈唑胺、磷霉素、夫西地酸、利福霉素利奈唑胺、磷霉素、夫西地酸、利福霉素u抗真菌药物抗真菌药物： 咪唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康咪唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑等 多烯类：两性霉素多烯类：两性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素 棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净各类抗菌药物作用特点与给药方案各类抗菌药物作用特点与给药方案u抗菌谱与体内组织发布抗菌谱与体内组织发布u剂量剂量u途径途径u次数次数u疗程疗程

6、u联合用药联合用药青霉素类特点青霉素类特点繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广安全、低毒对敏感菌感染疗效肯定药物纯度、稳定性与过敏反应有关青霉素类的抗菌谱青霉素类的抗菌谱不产酶G产酶葡肠球大肠、流感、 绿脓沙、痢、奇 沙雷菌青G +耐酶青+氨青+哌拉+耐酶青霉素耐酶青霉素产酶葡链球菌肠球菌苯唑+氯唑+双氯+氟氯+青G+氨基青霉素氨基青霉素氨苄西林阿莫西林金葡、链球、大肠相似相似流感杆菌、厌氧菌相似肠球、沙门、幽门强杀菌作用稍强、快峰浓度(0.5)510生物利用度（口服）高皮疹等(%)102055种广谱青霉素抗菌作用比较 羧苄 替卡 阿洛 美洛 哌拉葡（酶一） 葡（酶） 链球菌 肠球菌 肠杆菌科 绿

7、脓杆菌 头孢菌素类特点头孢菌素类特点具有青霉素类优良属性（同一大类）广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸、稳定性过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差头孢菌素抗菌谱 G+ G-一代一代 + +二代二代 + +三代三代 + +四代四代 + +第二代头孢菌素第二代头孢菌素G+一代二代三代G-一代二代三代头孢呋辛 低毒、耐酶、入脑头孢替安 难入脑头孢孟多 出血倾向第三代头孢菌素第三代头孢菌素肠杆菌科肠杆菌科绿脓绿脓耐酶耐酶排泄排泄其他其他噻肟噻肟+耐耐肾肾肝内代谢肝内代谢哌酮哌酮+不耐不耐肝胆肝胆出血倾向出血倾向曲松曲松+ +耐耐肝胆肝胆半衰期长，半衰期长，肾肾入入CSF多多他啶他啶+耐耐肾肾免疫缺陷免疫

8、缺陷者感染者感染主要抗G+菌药物比较 万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 帕尼培南帕尼培南 G+ + + + 肠杆菌科肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌绿脓杆菌 + + + 厌氧菌厌氧菌 + + + 对肾肽酶对肾肽酶 不稳不稳 稳定稳定 尚稳尚稳 中枢毒性中枢毒性 + +

9、+氟喹诺酮类氟喹诺酮类广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等胞内病原抑/杀菌剂：抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药大环内酯类大环内酯类u阿奇霉素阿奇霉素u组织与细胞内浓度较同期血药浓度高，组织与细胞内浓度较同期血药浓度高，缓慢外排，作用持久缓慢外排，作用持久。u血浆血浆T1/2 为为24h，组织组织T1/2可达可达72h，连续，连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。持有效浓度。u一日一日1次给药次给药 肾功能减退者药物药物 特点特点肾功能不全给药肾功能不全给药大环

10、内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性、两性B、伊曲康唑口服液、伊曲康唑口服液主要经肝胆排泄主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾、肝内代谢、肾与肝胆双途径排与肝胆双途径排泄泄原剂量、或稍减原剂量、或稍减青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑

11、、吡嗪酰胺、氟康唑、吡嗪酰胺主要经肾泄、无主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒肾毒或轻肾毒剂量适当调整剂量适当调整氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5-FC、伊曲康唑、伊曲康唑肾毒性药物肾毒性药物避免应用，确有指避免应用，确有指征必须用时，严格征必须用时，严格减量，或减量，或TDM四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬不宜应用不宜应用 肝功能减退者药物药物特点特点肝减者给药肝减者给药青、唑啉、他啶青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）

12、主要经肾泄主要经肾泄原剂量应用原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑红、克林、甲硝唑氟罗沙星、氟罗沙星、5FC、伊曲康唑、伊曲康唑肝、肾双途径肝、肾双途径排泄排泄严重肝病者慎严重肝病者慎用用林可、培氟沙星、异烟肼林可、培氟沙星、异烟肼主要经肝泄主要经肝泄减量慎用减量慎用红霉素酯化物、四、氯、红霉素酯化物、四、氯、利福平利福平磺胺磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相当量主要或相当量经肝泄或代谢经肝泄或代谢避免应用避免应用二二 抗菌药物分级管理抗菌药物分级管理u卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知（卫办

13、医发200938号） u总体原则：严格使用指针、坚持合理用药、分级使用、严禁滥用。 安全性、疗效、细菌耐药性、价格等安全性、疗效、细菌耐药性、价格等抗菌药物应用实行分级管理抗菌药物应用实行分级管理 指经长期临床应用证明安全、有效，指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物的抗菌药物。非限制使用级非限制使用级抗菌药物应用实行分级管理抗菌药物应用实行分级管理 指经长期临床应用证明安全、有效，指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物较高的抗菌药物。 限制使用级

14、限制使用级抗菌药物应用实行分级管理抗菌药物应用实行分级管理特殊使用级特殊使用级1.1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；的抗菌药物；2.2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；的抗菌药物；3.3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；物；4.4.价格昂贵的抗菌药物。价格昂贵的抗菌药物。特殊级特殊级高级任职资格的医师高级任职资格的医师中级以上任职资格的医师中级以上任职资格的医师初级任职资格的医师初级任职资格的医师我院在用抗菌药物分类我院在用抗菌药物分

15、类u非限制使用级非限制使用级（苄星）青霉素，阿莫西林，阿莫西林（苄星）青霉素，阿莫西林，阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸头孢氨苄，头孢拉定，头孢呋辛，头孢克洛，头孢头孢氨苄，头孢拉定，头孢呋辛，头孢克洛，头孢曲松，头孢唑肟曲松，头孢唑肟庆大霉素，阿米卡星庆大霉素，阿米卡星红霉素，罗红霉素，阿奇霉素（口服）红霉素，罗红霉素，阿奇霉素（口服）克林霉素克林霉素诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星甲硝唑，奥硝唑甲硝唑，奥硝唑制霉菌素，特比萘芬制霉菌素，特比萘芬磷霉素磷霉素我院在用抗菌药物分类我院在用抗菌药物分类u限制使用级限制使用级美洛西林，哌拉西林美洛西林，哌拉西林/他唑巴坦，

16、哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林/舒巴坦舒巴坦，阿莫西林，阿莫西林/舒巴坦舒巴坦头孢硫脒，头孢替安，头孢克肟，头孢他啶，头孢头孢硫脒，头孢替安，头孢克肟，头孢他啶，头孢地尼，头孢唑肟，头孢地嗪，头孢甲肟，头孢他地尼，头孢唑肟，头孢地嗪，头孢甲肟，头孢他美酯，头孢西丁，头孢哌酮美酯，头孢西丁，头孢哌酮/舒巴坦，头孢哌酮舒巴坦，头孢哌酮/他唑巴坦他唑巴坦阿奇霉素（注射），莫西沙星，安妥沙星阿奇霉素（注射），莫西沙星，安妥沙星氟康唑（注射），伊曲康唑（口服胶囊）氟康唑（注射），伊曲康唑（口服胶囊）利福霉素利福霉素我院在用抗菌药物分类我院在用抗菌药物分类u特殊使用级特殊使用级头孢吡肟头孢吡肟美罗培南，亚胺培

17、南美罗培南，亚胺培南/ /西司他丁西司他丁氨曲南氨曲南万古霉素，去甲万古霉素万古霉素，去甲万古霉素伏立康唑（口服、注射）伏立康唑（口服、注射）严格控制特殊使用级抗菌药物使用严格控制特殊使用级抗菌药物使用12特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用 经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具会诊同意后，由具有相应处方权医师开具感染科感染科呼吸科呼吸科微生物微生物ICU药学药学高级职称高级职称会诊会诊人员人员越级使用越级使用用药指证，用药指证，1天的量天的量24h后补办手续后补办手续病程记录中要有明确的用

18、药依据及分析！病程记录中要有明确的用药依据及分析！注意！三、围手术期预防用抗菌药物三、围手术期预防用抗菌药物u目的：预防手术后切口感染，以及清洁目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。感染。l整个手术期间（从切开皮肤到关闭切口）保持血液和组织中有效的抗菌药物浓度，充分覆盖手术造成的高危污染期，能把造成污染的细菌杀灭于立足未稳之际（定植以前）。围手术期抗菌药物应用方法围手术期抗菌药物应用方法u 首剂用药时机极为关键首剂用药时机极为关键n术前术前0.52h开始给药，或麻醉开始时首次给开始给药，或麻

19、醉开始时首次给药，保证在发生污染前血液及组织中药物已达药，保证在发生污染前血液及组织中药物已达到有效浓度（剖宫产手术在结扎脐带后给药）到有效浓度（剖宫产手术在结扎脐带后给药）u 在手术室给药而不是在病房给药在手术室给药而不是在病房给药u 首选选用杀菌药物（头孢类）首选选用杀菌药物（头孢类）u 应静脉给药，应静脉给药，2030 min 内滴完内滴完,不宜放在大不宜放在大瓶液体内慢慢滴入瓶液体内慢慢滴入,否则达不到有效浓度。肌注、否则达不到有效浓度。肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用。的药物浓度，不宜采用。应用时间的选择应

20、用时间的选择u手术时间较短手术时间较短(致病菌致病菌4-5 倍倍MIC时，其杀菌效果时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。应也不再增加。u对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。50时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物u-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类uPAE较短：较短： -内酰胺类、林可霉素类内酰胺类、林可霉素类uPAE较长：碳青霉烯类、糖肽类、唑类较长：碳

21、青霉烯类、糖肽类、唑类p增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率p延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药浓度依赖性抗菌药物u喹诺酮类，氨基糖苷类，两性霉素喹诺酮类，氨基糖苷类，两性霉素B、甲硝唑等、甲硝唑等u评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 Cmax/MIC 10-12.552氟喹诺酮类u浓度依赖性，且具有较长的浓度依赖性，且具有较长的PAEu评价抗菌疗效：Cmax/MIC、AUC/MICu研究表明：对研究表明：对G- 24小时小时AUC/MIC比值应在比值应在100以上，以上，对肺炎链球菌的对肺

22、炎链球菌的24小时小时AUC/MIC比值应达比值应达2530，Cmax/MIC达达8-10较为合适。较为合适。u给药间隔时间可参考T1/2和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3肺炎链球菌：肺炎链球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用杀菌作用) 左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd是治疗是治疗CAP的合理给药方案的合理给药方案张菁等、中华医学杂志张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32左氧氟沙