内科学anca相关性血管炎治疗进展

1、.ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎 治疗进展治疗进展 张 浩 教 授中南大学湘雅三医院.ANCA相关小血管炎n韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（WGWG）n变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（CSSCSS）n显微镜下型多血管炎（显微镜下型多血管炎（MPAMPA）.ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎u我国发病率不清我国发病率不清n8080年代认识不足年代认识不足n9090年代后期逐年增加年代后期逐年增加认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进湘雅三医院湘雅三医院.我国我国ANCAANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点u疾病构成疾病构成nWG: 20.4%nMPA

2、: 79.1% nCSS: 0.5% uANCAANCA的靶抗原的靶抗原n84% 84% 识别识别MPOMPO或或PR3PR3nMPO:PR3 = 6.7:1MPO:PR3 = 6.7:1Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 Shoichi Ozaki . Allergology International 2007; 56: 87-96

3、我科：我科： WG 18.5% MPA 80.9% CSS 0.6%国外：国外：以以WG为主，约占为主，约占80%.老年人患者的特点老年人患者的特点u 99/23499/234（42.3%42.3%）为老年人）为老年人u 老年人老年人vsvs中青年中青年n抗抗MPOMPO抗体：抗体：94.9% vs. 80.0%94.9% vs. 80.0%nMPAMPA：79.8% vs. 50.4%79.8% vs. 50.4%nWGWG：18.2% vs. 37.8%18.2% vs. 37.8%n肺受累重：发病和继发感染肺受累重：发病和继发感染u 年龄年龄和和肺部感染肺部感染是死亡的独立危险因素是死亡

4、的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 200150100500Follow up (months)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0Survival我国以抗MPO抗体为主.我国我国ANCAANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点u误漏诊现象严重误漏诊现象严重n发病至发病至ANCAANCA检测的时间检测的时间n均数均数237.6 237.6 （3-14603-1460）天）天n中位数中位数 6060天天 n23.2% 23.2% 为为 30 30 天内确诊天内确诊n11.0%11.0%确诊需要确诊需要1 1年年 u

5、肾、肺最常肾、肺最常受累受累u主要原因还是认识不够：主要原因还是认识不够： 1.1.绝大多数基层医院没有独立的风湿科甚至肾脏绝大多数基层医院没有独立的风湿科甚至肾脏科，未开展科，未开展ANCAANCA的检测的检测 2.2.呼吸科、五官科、神经内科、呼吸科、五官科、神经内科、ICUICU等相关科室医等相关科室医生对该类疾病的认识不够生对该类疾病的认识不够87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)Xin G, et al. Clin Diag

6、n Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 .我国我国ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎u误漏诊多，如何解决？误漏诊多，如何解决？n提高认识，综合诊断思维提高认识，综合诊断思维 1.1. S表示皮肤（表示皮肤（skin） K表示肾脏表示肾脏(kidneys) L表示肺表示肺(lungs) E表示眼耳鼻喉表示眼耳鼻喉(eye,ears, nose, and thr

7、oat), N表示神经（表示神经（nerve） 如有以上如有以上3个系统受累并除外感染及肿瘤应考虑血管炎诊断个系统受累并除外感染及肿瘤应考虑血管炎诊断 2. 2.不明原因的不明原因的 Hb Hb、WBCWBC、PLTPLT、ESRESR和和CRPCRPn规范化的规范化的ANCAANCA检测检测 联合使用联合使用IIFIIF法检测法检测ANCAANCA和和ELISAELISA法检测法检测PR3PR3和和MPOMPO抗原，对于抗原，对于ANCAANCA相关小血相关小血管炎具有很高的特异性。管炎具有很高的特异性。n病理活检是确诊的金指标病理活检是确诊的金指标 .ANCAANCA相关小血管炎的治疗策略

8、相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标预防感染、减少副作用.治疗治疗n诱导缓解治疗（初始治疗）n维持缓解治疗n复发治疗nEUVAS-European Vasculitis Study Group .经典诱导治疗方案：激素和经典诱导治疗方案：激素和CTXCTXn强的松l剂量：剂量：1mg/kgd，4-6周周l10-15mg/d 维持维持nCTXl口服：口服：2-3mg/kg d n上述剂量直到病情缓解上述剂量直到病情缓解lmonths to one to two yearsl缓解率缓解率8590%，其中，其中75%为完全缓解为完全缓解

9、UpToDate.静滴和口服静滴和口服CTXCTX比较比较n两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别（也有研究认为静滴复发率高，预后均无显著性差别（也有研究认为静滴复发率高，口服死亡率高）口服死亡率高）nCTXCTX每月静点组：每月静点组：WBCWBC减少发生率低（减少发生率低（P0.01P0.01）严重感染发生率低（严重感染发生率低（P0.05P0.05）性腺抑制发生率低（性腺抑制发生率低（P0.05P0.05）累积剂量小（累积剂量小（16.416.43.7 vs 38.4 3.7 vs 38.4 10.4 10.4，P0

10、.05P0.05）.其它方案：激素联合其它方案：激素联合MTXMTXn可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者（正常者（Scr177mol/LScr177mol/L）；）；n尤其适合于应用尤其适合于应用CTXCTX有禁忌者。有禁忌者。n治疗过程中注意补充叶酸。治疗过程中注意补充叶酸。nMTXMTX与与CTXCTX比：两者诱导缓解率相当，但比：两者诱导缓解率相当，但MTXMTX复发率复发率高于高于CTXCTX，CTXCTX白细胞降低发生率高，而白细胞降低发生率高，而MTXMTX肝损害肝损害发生率高发生率高De Groot K et al. Art

11、hritis Rheum. 2005; 52: 2461-2469.其它方案：激素加其它方案：激素加MMFMMF适用于难以耐受适用于难以耐受CTXCTX患者患者n推荐：推荐：MMF1g/dMMF1g/d加泼尼松加泼尼松1mg/kg/d1mg/kg/d治疗活动性治疗活动性AAVAAV的诱的诱导，完全缓解率导，完全缓解率78%78%，部分缓解率，部分缓解率19%19%，无复发生存率，无复发生存率在在1 1年、年、3 3年、年、5 5年分别为年分别为63%63%、38%38%、27%27% -Stassen PM et al. Ann Rheum Dis. 2007,66(6):798-802nMM

12、FMMF的有效治疗剂量存在个体差异，需要检测血中的有效治疗剂量存在个体差异，需要检测血中MPAMPA的水平给药的水平给药 -Chaigne B et al. Clin Exp Immunol. 2014,176(2):172-9 .急重症患者的诱导急重症患者的诱导nMPMP冲击的适应症冲击的适应症l新月体性肾炎新月体性肾炎l纤维素样坏死纤维素样坏死l肺出血肺出血血浆置换的适应症血浆置换的适应症l合并抗合并抗GBMGBM抗体抗体l弥漫性肺出血弥漫性肺出血lARFARF依赖透析依赖透析.MPMP和和PEPE间的比较间的比较n在并发新月体性肾炎的急性肾衰竭患者中，两者的死亡率相当在并发新月体性肾炎的

13、急性肾衰竭患者中，两者的死亡率相当 （MP 29% MP 29% vsvs. PE21% . PE21% ），但），但PEPE脱离透析的比率远高于脱离透析的比率远高于MPMP（ 54% 54% vsvs. 32% . 32% ）。）。 - Shoichi Ozaki . Allergology International 2007; 56: 87-96 n对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时依赖透析的依赖透析的ARFARF病人，病人，PEPE组组3/43/4摆脱透析，而摆脱透析，而MPMP组仅组仅2/72/7摆脱透析。

14、摆脱透析。 -Cole. Am J Kid Dis 1992; 20: 261 269血浆置换有助于血浆置换有助于ARFARF患者脱离透析患者脱离透析.难治性患者的诱导难治性患者的诱导n立妥昔单抗：诱导治疗的缓解率不亚于立妥昔单抗：诱导治疗的缓解率不亚于CTXCTX，但价格昂贵，目前，但价格昂贵，目前主要用于难治性或复发性主要用于难治性或复发性AAVAAV。 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87 -Latimer NR et al. Pharmacoeconomics. 2014 Jul 25. Epu

15、b ahead of printn抗肿瘤坏死因子：在常规诱导治疗中不推荐，但少数难治性或复抗肿瘤坏死因子：在常规诱导治疗中不推荐，但少数难治性或复发性发性AAV中可使用。中可使用。 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87n美泊利单抗和奥马珠单抗：可用于美泊利单抗和奥马珠单抗：可用于CCS患者患者 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87n抗胸腺细胞球蛋白（抗胸腺细胞球蛋白（ATGATG）：传统的激素）：传统的激素+CT

16、X+CTX方案治疗无效或复方案治疗无效或复发的发的WGWG病人病人。 -KI 2004，65（April）：）：14401448.诱导缓解期的感染问题n成为住院期间或前成为住院期间或前3 3个月致死的主要原因个月致死的主要原因n可有机会性感染，类似免疫缺陷？可有机会性感染，类似免疫缺陷？l真菌真菌l卡氏肺孢子菌卡氏肺孢子菌l混合感染混合感染n防治要点防治要点l老年人：免疫抑制治疗不可过于积极老年人：免疫抑制治疗不可过于积极l检测检测T T细胞计数，细胞计数，CD4+TCD4+T细胞计数细胞计数l预防治疗？预防治疗？l复方新诺明？复方新诺明？Chen M, et al. Medicine 200

17、8;87(4):203-209 Su T, et al. J Clin Rheumatol .治疗治疗n诱导缓解治疗（初始治疗）n维持缓解治疗n复发治疗nEUVAS-European Vasculitis Study Group .维持缓解治疗维持缓解治疗n1 GC+CTXn2 GC+AZAn3 GC+MTXn4 GC+LEFn5 GC+MMFn6 GC+CsA.维持缓解治疗总结维持缓解治疗总结n激素：小剂量或停用激素：小剂量或停用n除除CTX外，证据最为充分的是外，证据最为充分的是AZAl2年以上年以上l禁忌与别嘌呤醇配伍？禁忌与别嘌呤醇配伍？nMMFl注意肾功能注意肾功能l贫血？贫血？n交

18、替应用细胞毒药物？交替应用细胞毒药物？l重症、不能达到完全缓解者重症、不能达到完全缓解者.EULAR EULAR 对对ANCAANCA相关性血管炎的推荐治疗方案相关性血管炎的推荐治疗方案分型分型诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗局部型局部型环磷酰胺和类固醇激素环磷酰胺和类固醇激素长疗程低剂量激素加硫唑长疗程低剂量激素加硫唑嘌呤或来氟米特、甲氨蝶嘌呤或来氟米特、甲氨蝶呤，可合用甲氧苄啶呤，可合用甲氧苄啶- -磺胺磺胺甲唑甲唑早期轻症早期轻症甲氨喋呤或环磷酰胺和类固甲氨喋呤或环磷酰胺和类固醇激素醇激素长疗程低剂量激素联合硫长疗程低剂量激素联合硫唑嘌呤唑嘌呤普通型普通型环磷酰胺和类固醇激素环磷酰胺和类固醇激素长疗程低剂量激素联合硫长疗程低剂量激素联合硫唑嘌呤或酶酚酸酯唑嘌呤或酶酚酸酯重症型重症型环磷酰胺和类固醇激素，必环磷酰胺和类固醇激素，必要时联合血浆置换要时联合血浆置换长疗程低剂量激素联合硫长疗程低剂量激素联合硫唑嘌呤或酶酚酸酯唑嘌呤或酶酚酸酯难治型难治型脱氧精胍菌素，霉酚酸酯，脱氧精胍菌素，霉酚酸酯，抗胸腺细胞球蛋白或利妥昔抗胸腺细胞球蛋白或利妥昔单抗单抗无一致建议无一致建议EULAR：欧洲抗风湿联盟：欧洲抗风湿联盟.治疗n诱导缓解治疗（初