南台科技大学化学工程与材料工程系

1、南 台 科 技 大 學化 學 工 程 與 材 料 工 程 系論文與專利寫作期末報告班級：碩化一甲學號：M9840219姓名：江沛倉指導老師：林鴻儒 教授中華民國九十九年六月二十四日第一章緒論1.1 前言 近幾年來研究三團聯或是雙團聯共聚物之生物可分解性材料，使其更能適用在生物醫學工程上，如藥物釋放系統、手術縫線、人造皮膚等。隨著製藥科技的迅速發展，兩性團聯共聚物（amphiphilic block copolymer）之生分解性高分子材料，其具高度的化學穩定性、無毒，成球性好，在高分子科學基礎與醫學應用領域於近年來受到廣泛注意。兩性團聯共聚物自組織系統（self-assembling syst

2、em）在生醫材料中,已成為一重要特性之研究。兩性團聯共聚物因分子鏈上具有親水性官能基與疏水性團官能基兩種不同性質的特性,使其在特定濃度之選擇性溶劑中，內部的疏水溶劑鏈段與親水溶劑鏈段向外伸展，形成核-殼(core-shell)構造的共聚物，即為微胞(micelle)。1.2 藥物載體 許多傳統藥物的藥性質可藉由藥物傳遞系統 (drug delivery system, DDS) 得到改善，藥物控制釋放技術漸漸被現代醫學所重視，因為它可以增進效、減低副作用、改善藥物的耐受性、提高服藥的性、維持較長的效時程。想的藥物載體必須是生物可分解性 (biodegradable)、小尺寸、高藥物負載 (hi

3、gh loading capacity)、在體內有長循環時間 (prolonged circulation) 及病灶的大積聚。其製備方法是將藥物溶入 (或陷入、附著於) 基材，或是用基材將藥物包覆，形成米微、米球和米膠囊等。目前藥物傳遞系統常的藥物載體 (drug carrier) 有微脂體(liposome)、高分子微胞 (polymeric micelle) 、樹枝高分子聚合物 (dendrimer) 等 (圖1-1) 1。 根據攜帶藥物的方式，這些藥物載體可區分為大：macromolecular conjugates 與 particulate drug carriers。在 macro

4、molecular conjugates 中，藥物是藉由化學鍵與載體結，如圖1-1 (a) 所示；particulate drug carriers則是將藥物包覆於載體的空腔內，使得藥物與外界環境分，因此對於藥物有好的保護，如圖1-1 (b) 所示 1。 此外，使用particulate drug carriers 的好處是，由於包覆藥物需共價鍵的結合，因此一個載體可攜帶同藥物。圖1-1、常的二藥物載體示意圖。(a) macromolecular conjugates (b) particulate drug carriers1.3 高分子微胞 藥物控制釋放（controlled releas

5、e）技術漸漸被現代醫學所重視，因為它可以增進效、減低副作用、改善藥物的耐受性、提高服藥的（micelle），是為米尺寸的投藥系統。在現有的藥物制放系統中，以高分子做為材受到很大的重視，因為它具有多方面的性質與可化學修飾性，展現出特別的具有潛，特別是同時具有親水性分子鏈段與疏水性分子鏈段的這種雙性高分子（ amphiphilic block copolymer），其在水溶液中可依熱學定自排（self-assembly）組裝形成微胞2。 用雙性高分子組裝型成的微胞做為藥物載體，其疏水性的核心（hydrophobic core）可用包覆疏水性的藥物，並且其親水性的殼層（hydrophilic she

6、ll）可以對藥物載體提供保護的能。圖1-2為雙性高分子形成微胞示意圖。3-4圖 1-2、雙性高分子形成微胞示意圖1.4 Pluronic® block copolymers1.4.1 結構 Pluronic® block copolymers（Pluronic®高分子）（也可稱做為 Polyxamer or Synperonic）其組成包含ethylene oxide（EO）與 propylene oxide（PO）鏈段，形成一種tri-block 的結構：EOxPOyEOx5。其中端的EO 鏈段為親水性分子，而中間的PO 鏈段為疏水性分子，這種組成讓Pluron

7、ic® 高分子屬於一種雙性高分子。另外，根據EO 與PO 鏈段長短比的同，Pluronic®高分子會具有同的親疏水性質，如圖1-3 與表1-1 所示。圖 1-3、Pluronic® block copolymers 包含個親水性的EO 鏈段與一個疏水性的PO 鏈段510表 1-1、市售Pluronic® block copolymers 相關系高分子的基本資與性質51.4.2 Pluronic®命名 由於Pluronic®高分子具有同的EO 與PO 鏈段，而有著同的親疏水性質，對於其同親疏水性質的高分子之間，在命名上將其分成三個系，L

8、 系、P 系與F 系，各系代表著各個高分子在一般常溫常壓態下的型態：L（liquid）、P（paste）與F（flake）。 另外，在L、P 與F 後面有個或三個字所組成，最後一個字帶表著EO 鏈段在其高分子分子中所佔的比（如，8 代表EO鏈段在這個高分子分子中佔80% wt.或是1 則代表10% wt.），前個字代表著PO 鏈段在其高分子中的分子（如，12 代表PO鏈段在這個高分子中的分子約為12×300 = 3600 Da 或是6 則代表6×300 = 1800 Da）。以“F127”為子，在這個高分子中PO 鏈段的分子為3600 Da （12×300），EO

9、 鏈段在這個高分子分子中佔70%wt.6。Pluronic®高分子各系組成與命名如圖1-4 所示。圖 1-4、Pluronic® block copolymers 命名分布圖71.4.3 Pluronic® 微胞結構 雙性高分子有一個特性，就是在水溶液中能夠依熱學定自排組裝形成微胞。當雙性高分子分子在水溶液中的濃低於界微胞濃critical micelle concertration (CMC)時，分子會均勻的分散在水溶液中；而當其在水溶液中的濃高於界微胞濃時，雙性高分子會開始聚集然後形成微胞（micellization）5。 Pluronic® 高分子

10、是一種同時具有親疏水性質的tri-block copolymers，當其在水溶液中的濃高於界微胞濃時會開始形成 微胞。而根據其在水溶液中的濃與溫影響會有同的微胞型態生 成，如球形、桿形與薄片，這些型態是由疏水性的PO 鏈段為核心、親水性的EO 鏈段為殼層。由疏水性的PO 鏈段所形成微胞的核心，提供一個環境可以包覆許多型溶於水中的疏水性藥物。圖 1-5、Pluronic® block copolymers 形成微胞示意圖圖 1-6、Pluronic® block copolymers 形成微胞藥物釋放圖101.4.4 Pluronic® 對於癌細胞之多重抗藥性化學藥

11、物治初期能有效消滅癌細胞，但投藥多次後癌細胞毒低，抗癌藥物失去效，使得化學治上受到阻礙，原因在於癌細胞對藥物產生多重抗藥性（multidrug resistance, MDR）。藥物必須進到細胞內並滯一段時間，才能導致細胞死亡，癌細胞能對藥物產生抗藥性，原因在於癌細胞膜上的醣蛋白（P-glycoprotein, Pgp）、多重抗藥性蛋白質(multidrug resistance proteins, MRPs)以及乳癌細胞抵抗蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)，這三種膜蛋白能將藥物從細胞內部排出，使藥物濃低，減緩藥物毒癌細胞之效能。Pluroni

12、c®近文獻上8-10，對於含有多重抗藥性的癌細胞，有顯著的抑制能，能增加藥物在細胞內滯而被排出。由於Pluronic®進入癌細胞內能使線體（mitochondria）能耗損，因而抑制醣蛋白、多重抗藥性蛋白質與乳癌細胞抵抗蛋白，提升藥物在細胞內濃。然而細胞凋亡(apoptosis)的訊息傳遞徑是經由腺體的腺體外膜滲透性(mitochondrial outer-membrane permeabilization,MOMP)，造成細胞色素c (cytochrome c)從腺體釋出至細胞質中，引發胱氨酸蛋白酶(caspases)的活化，最後導致細胞凋亡的發生。另外還能防止細胞質小泡

13、(cytoplasmic vesicles)將藥物帶出細胞外，圖1-7所示。圖 1-7、Pluronic® block copolymers 對於產生抗藥性的癌細胞（MDRCancer cell）抑制的機制101.5 界面活性劑1.5.1 界面活性劑之定義在溶於水、油類或其他溶劑後，容易被吸附於溶液的表面或界面，因而降低溶液的表面張力或界面張力的化合物，稱為表面或界面活性劑。加入界面活性劑後，可以增加溶液的滲透性、濕潤性及乳化性，進而改善粉體在液體內的分散性。界面活性劑的主要用途有以下五種：11（1） 濕潤劑（2）滲透劑（3）乳化劑（4）分散劑（5）溶化劑。1.5.2 多元醇型非離子

14、型界面活性劑多元醇型非離子型界面活性劑，分子內含有很多的氫氧基，而這些氫氧基連接於疏水基上，就形成了親水性基團。這些親水性基團，僅藉著有限的氫鍵結合，使之溶解於水中。不過這類界面活性劑，本身親水性較弱，大部分都不會溶解於水中。其分類的方法，則是依據親水基的種類來加以區分：（1） 丙三醇的脂肪酸酯和季戊四醇的脂肪酸酯。（2） 山梨糖醇（Sorbitol）和山梨糖醇酐（Sorbitan）的脂肪酸酯。（3） 蔗糖的脂肪酸酯。（4） 脂肪酸醯胺醇物。此類型界面活性劑，其主要用途有兩個：（1） 纖維用柔軟劑。（2）乳化體的乳化劑。美國的Atlas Powder 公司，為一家製造界面活性劑的著名大廠，該公

15、司在界面活性劑製造上的重要貢獻，就是山梨糖醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯型界面活性劑的發明12。該系界面活性劑，屬於多元醇的脂肪酸酯，公司的商品名稱為Span。因為Span 系列的性質為油溶性，所以該公司為了製造水溶性的界面活性劑，在於其分子上未反應之一氫氧基，以環氧乙烷加成反應許多分子，即得水溶性界面活性劑，並把產品名稱命名為Tween。Span 和Tween 為常用且著名的兩系列非離子型界面活性劑，它們的主要原料是六元醇，就是醣類化合物之一。因為石油化學很發達，能夠合成廉價的有機化合物原料，六元醇仍然算是價格稍高的原料。所幸六元醇可以用單醣類，用高溫高壓還原法或電解還原法，便可以很容易的製造出來。

16、而且這個方法，比起用高級脂肪酸之酯化反應，製造Span 系列界面活性劑的方式亦較容易。甚至比起其他較複雜的原料，所製造的界面活性劑，價格也較為便宜。Span 和Tween 因為毒性很小，不但在食品上常被使用外，化妝品、農藥、殺蟲劑之乳化用，塗料基劑中顏料混合，印刷用油墨，塑膠在著色時的顏料分散等，都有廣泛的用途。這些酯類中，palmitate 和stearate 為油溶性，laurate 和oleate 僅能分散於水。所以Span 系列為親油性，可以做W/O 型乳化劑之用。Span 和Tween 之間的關係如下：Span 2020 個分子環氧乙烷即為 Tween 20Span 4020 個分子

17、環氧乙烷即為 Tween 40Span 6020 個分子環氧乙烷即為 Tween 60Span 6520 個分子環氧乙烷即為 Tween 65Span 8020 個分子環氧乙烷即為 Tween 80Span 8520 個分子環氧乙烷即為 Tween 85Span 20 4 個分子環氧乙烷即為 Tween 21Span 60 4 個分子環氧乙烷即為 Tween 61Span 80 5 個分子環氧乙烷即為 Tween 81參考文獻1. Marcucci F and Lefoulon F. Active targeting with particulate drugcarriers in tumor

18、 therapy: fundamentals and recent progress. DrugDiscovery Today. 2004;9:219-228.2. Vladimir P. Torchilin, “Structure and design of polymericsurfactant-based drug delivery systems,” Journal of ControlledRelease, 73, 137-172, 2001.3. M. Moffitt, K. Khougaz, A. Eisenberg, “Micellization of ionic blockc

19、opolymers,” Acc. Chem. Res., 29, 95102, 1996.4. M.R. Talingting, P. Munk, S.E. Webber, Z. Tuzar, “Oniontype micelles from polystyrene-blockpoly(2-vinylpyridine) and poly(2-vinylpyridine)-blockpoly(ethylene oxide),” Macromolecules, 32, 15931601, 1999.5. Alexander V. Kabanov, Elena V. Batrakova, Valer

20、y Yu. Alakhov, “Pluronic® block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery,” Journal of Controlled Release, 82, 189-212.6. Alexander V. Kabanov, Pierre Lemieux, Sergey Vinogradov, Valery Alakhov, “Pluronic® block copolymers: novel functional molecules for gene therapy,” Adv. Drug Deliv. Rev., 54, 223-233, 2002