降钙素原在感染性疾病中的应用2

1、 降钙素原在感染性疾病中的应用降钙素原在感染性疾病中的应用 黄俊伟黄俊伟 2013-09-032013-09-03 主要内容主要内容 临床细菌感染/脓毒血症的挑战 脓毒血症的定义及临床诊断 血培养现状 降钙素原在临床感染中的应用ACUTE ORGAN DYSFUNCTION(Severe Sepsis)DEATHSEPSIS感染感染全身炎症全身炎症反应综合征反应综合征脓毒血症脓毒血症严重脓毒血症严重脓毒血症脓毒血症的流行病学脓毒血症的流行病学美国一年美国一年 751,000 人次人次 致死率致死率 28.6% Crit Care Med 29. 1303-1310.2001致死率致死率 20%

2、50% Rosens Emergency Medicine, 7th ed美国第十大死因美国第十大死因 National Center for Health Statistics, 2004.老年人因脓毒血症住院比例逐年争加老年人因脓毒血症住院比例逐年争加 Crit Care Med 2001; 29:1303. 临床指征临床指征: : 不特异不特异 SIRSSIRS标准：发热、标准：发热、WBCWBC计数、心跳过速、呼吸频率等计数、心跳过速、呼吸频率等 微生物学微生物学: : 血培养血培养 检测阳性率不高，检测阳性率不高， 微生物培养时间长等微生物培养时间长等培培 养养 鉴定及药敏鉴定及药敏

3、 报报 告告 微生物感染诊断流程微生物感染诊断流程如何克服这些困难如何克服这些困难? ?临床医生仔细观察病情，提高临床诊临床医生仔细观察病情，提高临床诊 断的断的准确性准确性血培养的三级报告制度血培养的三级报告制度 脓毒症的脓毒症的血清学诊断血清学诊断报告时间较长报告时间较长 (48 (48 72 h) 72 h)当前遇到的临床灵敏度较低当前遇到的临床灵敏度较低 * *国内大多数医院阳性检出率国内大多数医院阳性检出率15% 15% * *台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率20%-35%20%-35% 抽血时间点、部位、血量、瓶数等抽血时间点、部位、血量、瓶数等

4、 抽血是否规范抽血是否规范 感染部位是否容易导致血培养阳性感染部位是否容易导致血培养阳性 血培养污染血培养污染血培养检测败血症血培养检测败血症 阳性百分率阳性百分率(%)：败血症败血症 15 - 2015 - 20严重败血症严重败血症25 - 3525 - 35败血症休克败血症休克50 50 70 70国内统计国内统计17家医院家医院1次血培养阳性率次血培养阳性率10.8%，18家医院家医院2次以上血培养阳性率次以上血培养阳性率14.8% 改善血培养报告质量，改善血培养报告质量，关键在实验室关键在实验室提高血培养阳性率，提高血培养阳性率，关键在临床；关键在临床； 血培养阳性率与体温变化的相关性

5、不大血培养阳性率与体温变化的相关性不大 最重要的是临床须遵从最重要的是临床须遵从“用药前用药前” 采血采血！ 在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后 采血的采血的2.22.2倍！倍！正视厌氧瓶的功能！正视厌氧瓶的功能！u增加采血量u增加兼性厌氧菌的分离机会u增加厌氧菌的分离机会WBC 白细胞计数白细胞计数Endotoxin 内毒素内毒素IL-6 白介素白介素-6IL-10 白介素白介素-10TNF 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原降钙素原CRP C反应蛋白反应蛋白Protein CHMG-1sTREM-1.培培 养养 鉴定及药敏鉴定

6、及药敏 报报 告告 高特异性生物标记物对脓高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断毒症的快速诊断降钙素原降钙素原四、四、降钙素原在临床感染中的应用降钙素原在临床感染中的应用 降钙素原的生物学特性 细菌感染/脓毒症的鉴别诊断 脓毒症严重程度判断及预后评估 协助管理使用抗生素PCT的发现 1993年，法国学者（ Assicot M ）第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高，而在不是细菌感染时不升高或轻微升高，从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染血清降钙素血清降钙素(CT)(CT)的前的前肽物质肽物质分子量：分子量：14.5 kDa14.5 kDa由由116116个氨基酸组成的个氨基酸组成的糖蛋白

7、质糖蛋白质无激素活性无激素活性1111号染色体上号染色体上的单拷贝基因的单拷贝基因转录转录甲状腺滤泡细胞甲状腺滤泡细胞降钙素原前体降钙素原前体内源多肽酶内源多肽酶降钙素原降钙素原 PCT分解分解细胞内特殊蛋白酶细胞内特殊蛋白酶降钙素降钙素Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21Endocrinology 03; 144: 5578-84 & 05; 146: 2699-708 在病毒感染时，在病毒感染时，IFN- ( -干干扰素扰素)大量产生，将会抑制大量产生，将会抑制PCT的激活及产生的激活及产生 因此，病毒感染时，因此，病毒感

8、染时，PCT的的浓度将会保持在较低的水平浓度将会保持在较低的水平Bacterial Infection(e.g.Endotoxin)PCTMller B. et al., JCEM 2001CT 降钙素降钙素正常情况下正常情况下脓毒血症及脓毒血症及 促炎症细胞因子促炎症细胞因子PCT体内外稳定性好，有利于检测。体内外稳定性好，有利于检测。 血浆中的PCT非常稳定，收集标本24h后，PCT浓度在室温下大约下降12，在4大约下降6 不受以下因素不受以下因素影响影响* 类固醇药物类固醇药物* 检测不受采血后细菌污染的影响检测不受采血后细菌污染的影响* 自身免疫性疾病自身免疫性疾病* 年龄年龄、性別、

9、性別* 免疫免疫功能低下状态功能低下状态:肝硬化、肝硬化、HIV感染感染 未确定PCT排出的特定途径，经肾脏排出很少经肾脏排出很少，严重肾功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高 虽然尿液浓度波动范围较大，但尿液尿液PCT/血浆血浆PCT1 4 因此，对有肾衰竭或接受人工肾替代治疗的病人而言，仍可用PCT来诊断是否细菌感染 PCT清除清除Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519快速、高特异性的增长快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，在脓毒症情况下，3-6小时小时即可检测到其水平的增长即可检测到其水平的增长快速衰减快速衰减 半衰期约半衰期约

10、20-24 小时小时 ，可，可以快速反映治疗效果以快速反映治疗效果PCT与传统炎性指标的比较 WBC计数计数 :不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏，尚有许多因素能够影响WBC计数，缺乏敏感性和特异性 ESR：可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标，但无特异性，影响因素多 CRP：是一种急性时相蛋白，多种感染及非感染因素均可引起CRP升高。炎症发生12h后才能检出。因此，CRP对细菌感染诊断准确性较差。 IL6：一种前炎症细胞因子，脓毒症时IL6的水平可以诊断感染及判定预后,但其他非感染因素也会引起IL6的非特异性升高PCTIL-6CRPMller et al., CCM 2

11、000lactatesMuller et al.,Circulation 2004细菌感染引起的PCT产生的高特异性Beat Mller et al., J Clin Endocrinol Metabol, 2000, 86: 396-404 Meta- analysis：10篇文献，905个病人 PCT: 88%敏感性 81%特异性 CRP: 75%敏感性 67%特异性 Silmon K. et al.,Clin. Infect. s.2004,39:206-17PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况： 大创伤、大手术、烧伤、OKT3-抗体治疗的前几天 小细胞肺癌和甲状腺c细胞癌 持续性

12、或重症心源性休克，或持续性器官灌注异常的病人 出生48小时内的婴儿 长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/mlDat a 1NonbacteremiaBacteremia02 55 07 51 0 01 2 5Data 1NonbacteremiaBacteremia01000020000300004000050000Dat a 1NonbacteremiaBacteremia05101520253035P0.001P= 0.029P= 0.510vMean area AUC in previous studies of 0.78 (95% CI 073083)PCT比比CRP、WBC体

13、现出更体现出更好的诊断准确性好的诊断准确性Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997PCT levels 0.5 ng/ml indicate viral meningitis与与CRPCRP相比，相比，PCTPCT有有着更好的浓度落差着更好的浓度落差Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473PCTCRPPCT differentiates fever due to bacterial infections from other causes in neutropenia leukemia p

14、atientsFebrile,bacterial infectionFebrile, viral infectionFebrile, no infectionAfebrile, no infectionPCTP 2ng/mlSensitivity: 96.5%Specificity: 97%Hatzistilianou M. et al., , Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007Uninfected patientsWith/without fever:PCT 0.3 ng/ml 2CRP and IL-6 do not differentiate

15、 bacterial infection from other causes of fever in neutropenic leukemia patients手术后的头号对手：感染手术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？起的发热？临床医生的准确决策临床医生的准确决策 是否启用抗生素？是否启用抗生素？ Anesthesiology, V 107, No 2, Aug 2007 Mohamed Adel Jebali, M.D.,* Pier

16、re Hausfater, M.D.,?Zoubeir Abbes, M.D.,* Zied Aouni, Pharm.D., Bruno Riou,M.D., Ph.D., Mustapha Ferjani, MAnesthesiology 2007; 107:2328评估评估PCTPCT诊断心脏外科术后感染的准确性诊断心脏外科术后感染的准确性感染组感染组对照组对照组菌血症菌血症念珠菌血症念珠菌血症 单单一次单单一次PCTPCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测连续监测PCTPCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律浓度变化，更容易看出真菌感染时的

17、变化规律Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 PCTPCT的的ROCROC曲线面积（曲线面积（0.970.97）显著）显著大于大于CRPCRP（0.800.80）PCTPCT临界值临界值2ng/ml2ng/ml区别念珠菌性脓区别念珠菌性脓毒症和菌血症的毒症和菌血症的敏感性敏感性92%92%，特异，特异性性93%93%CRPCRP最佳临界值为最佳临界值为100mg/L,100mg/L,敏感性敏感性82%82%，特异性，特异性53%53%结合结合PCTPCT和和CRPCRP在诊断念珠菌性脓在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性

18、和特异毒症时并没有增加敏感性和特异性性诊断念珠菌时诊断念珠菌时PCTPCT和和CRPCRP反映反映 敏感性和特异性的敏感性和特异性的ROCROC曲线曲线病因病因降钙素原临界点降钙素原临界点 (ng/mL)(ng/mL)评论评论参考文献参考文献侵袭性侵袭性真菌感染真菌感染 0.5 0.5 后期后期增加，在第增加，在第1-31-3天天, , 敏感性敏感性仅为仅为 53%, 53%, 高峰高峰期敏感性期敏感性90%, 90%, 念珠菌念珠菌血症血症较不显著较不显著; ;曲霉菌曲霉菌的峰值延的峰值延后后Supp Care Can. 2005;13(5):343-6军团军团菌菌0.5 ( 0.5 ( 平

19、均平均 13.5)13.5) 敏感性敏感性86.7% 86.7% Clin Microbiol Infect. 2009肺结核肺结核2 (2 (平均平均 4.16)4.16)敏感性敏感性30% 30% 特特异性异性82%, 82%, 建议建议在在HIVHIV患者中使用患者中使用Int J Tuberc Lung Dis.2006 支原支原体体0.5 (0.5 (平均平均 0.2-0.2-0.96 )0.96 )敏感性敏感性20%, 20%, 反应严重反应严重程度程度韓晓华中国当代儿科杂志 2007Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toro

20、nto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 20072008, PCT2008, PCT的临床效用也被写进的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的瑞典关于脓毒血症的 诊断指南诊断指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“Reimbursements in several marketsCrit Care Med. 2008 Jan;3

21、6(1):296-327 德国关于脓毒血症的诊断指南德国关于脓毒血症的诊断指南(2007(2007更新更新) )PCTPCT血中浓度与病程发展呈正相关血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断(n=109)F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001随着患者对抗生素治疗随着患者对抗生素治疗的响应，引起了的响应，引起了PCTPCT血血中浓度水平的典型变化中浓度水平的典型变化过程过程用于脓毒症中的用于脓毒症中的严重程度及严重程度及预后评估（预后评

22、估（ICU)ICU)PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克 PCT参考范围参考范围（ng/mL） 全身性细菌感染全身性细菌感染 升级到重度脓毒症升级到重度脓毒症和和/ /或败血性休克或败血性休克 临床评估临床评估 不可能不可能 低风险低风险 确定低确定低PCT值值6-24小时后小时后可能可能 较有可能较有可能 非常有可能非常有可能 中度风险中度风险 高风险高风险 非常高的风险非常高的风险 在在6-24小时后小时后监测监测PCT，然，然后是每日监测后是每日监测在在6-24小时后小时后监测监测PCT，然，然后是每日监后是每日监测测每

23、日监测每日监测PCT下呼吸道感染、门急诊、普通病下呼吸道感染、门急诊、普通病房中房中PCT的使用的使用0.1PCT参考范围参考范围（ng/mL） 细菌病因学细菌病因学的解释的解释 抗生素治疗的抗生素治疗的推荐意见推荐意见 临床评估临床评估 非常不可能非常不可能 强烈反对强烈反对 6-24小时后监控小时后监控PCT 不可能不可能 反对反对 6-24小时后监控小时后监控PCT可能可能 推荐推荐考虑考虑PCT过过程程 非常有可能非常有可能 强烈推荐强烈推荐考虑考虑PCT过程过程 腹膜炎患者，差的预后效果腹膜炎患者，差的预后效果持续升高的持续升高的PCT水平，提示比较差的预后水平，提示比较差的预后（程

24、度加重，死亡）（程度加重，死亡） 严重外伤导致脓毒血症患者，生存者严重外伤导致脓毒血症患者，生存者PCTPCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）（感染控制、存活） Published online DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1背景：背景：在重症监护室（在重症监护室（ICU）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。的运算

25、法则以降低抗生素用量。Lancet 2004; 363, 600-607 研究背景研究背景：在西方国家，下呼吸道感染在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)(LRTI)是应用抗生素最常见的指征是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTILRTI的病原的病原体体( (细菌细菌? ?病毒病毒?) ?) ，因此约，因此约75%75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染病毒感染针对细菌感染，针对细菌感染，PCTPCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程是一个敏感性较高的生

26、物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用对于临床评价认为对于临床评价认为需要抗生素治疗但其需要抗生素治疗但其PCT值较低值较低（0.25ng/ml）的患者，）的患者，建建议不应使用抗生素议不应使用抗生素对于有对于有极低极低PCT值值（0.1ng/ml）的患）的患者，应者，应强烈禁止抗生素治疗强烈禁止抗生素治疗6-24 小时后控制小时后控制PCT水平水平可以考虑抗生素可以考虑抗生素:-呼吸道或血液循环不稳定-威胁生命的共存慢性病-需要转入ICU-PCT 3, COPD GOLD 标准第四级以上-PCT IV 或者 CURB 2, COP

27、D 和 GOLD III-局部感染 (脓肿， 积脓)-宿主防御免疫不全 (例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂)-伴随感染，需要使用抗生素。考虑考虑PCT过过程程如果已经使用了抗生素如果已经使用了抗生素:-在第3, 5, 7天的時候重新测量PCT值；-使用上述相同的界点值停止抗生素；-如果一开始PCT水平10 g/l，那么当PCT峰值下降80-90% 后停止抗生素；-如果PCT持续较高水平，考虑治疗失败（例如耐药菌株，积脓症，ARDS）-问诊病人：根据上次PCT结果決定抗生素使用的时间 -0.25-0.5 g/l: 3 天 -0.5 - 1.0 g/l:5 天 -1.0 g/l:7 天p = 0.

28、03p = 0.003p 0.001p 0.001p = 0.003Christ-Crain M et al, Lancet 04Christ-Crain et al., Lancet 2004Cut-off PCT value = 70%70%推测为细菌感染的推测为细菌感染的CAPCAP 病人鉴病人鉴定不出致病细菌定不出致病细菌结果表明：结果表明：使用使用PCT指导抗生素的使指导抗生素的使用用,其用药疗程由其用药疗程由12天降至天降至5天，缩短天，缩短约约 55，但其治疗效果不变，但其治疗效果不变n=151 (n=151 (标准组标准组), ), n=151 PCT n=151 PCT 指导

29、组指导组PCT PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少生素使用减少14%14%， (99% (99% Vs 85%), Vs 85%), 在整个疗程中，在整个疗程中，PCTPCT指导组的疗程时间指导组的疗程时间为为5 5天，标准组为天，标准组为12 12 天天两组的治疗结果相约两组的治疗结果相约 : : 整体为整体为 83% 83%Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7COPD COPD 可由不同的因素引起可由不同的因素引起, ,如病毒如病毒, , 细菌细菌, ,污染物等污

30、染物等皮质类固醇皮质类固醇, , 抗氧化剂抗氧化剂, , 抗生素等为治疗的选择，抗生素等为治疗的选择，在治在治疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都会采用抗生素疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都会采用抗生素进行治疗进行治疗近年来美国的一项调查研究发现，在近年来美国的一项调查研究发现，在360360家医院、总共家医院、总共6982069820位慢性阻塞性肺病的患者，有位慢性阻塞性肺病的患者，有8585左右采用了抗生素左右采用了抗生素治疗治疗Stolz et al. Chest 2007106 106 标准治疗组，标准治疗组，102 PCT 102 PCT 指导组指导组短期跟踪短期跟踪 : (

31、14-21 : (14-21 日日) )，长期跟踪，长期跟踪: 6 : 6 个月个月早期的抗生素使用并未导致后期早期的抗生素使用并未导致后期( (住院后住院后6 6个月个月) )的抗生素使的抗生素使用增加用增加PCTPCT指导组治疗与标准组治疗均有一致的成功率指导组治疗与标准组治疗均有一致的成功率 (82.4% (82.4% vs vs 83.9%)83.9%)Schuetz P et al, JAMA. 2009;302 (10):1059-1066目的：目的：监测血清监测血清PCT水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下,最大程度地减少滥最大程度地减

32、少滥用抗生素用抗生素对象：对象：2006年年10月月-2008年年3月瑞士月瑞士6家医院的家医院的1359例例严重严重LRTI患者患者设计：设计：该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究将入选患者随机分为对照组和将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组指导治疗组(PCT组组)对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考血清组则同时参考血清PCT水平水平终点：终点：死亡、入死亡、入ICU、发生并发症以及、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗天内复发感染需要抗生素治疗1825例入选LRTI患者排除237例不合格患者筛选出1588例排除207例：51例患者严重免疫抑制29例患者有伴随感染25例患者已服用有效药物45例患者有HAP45例患者有严重并发症12例患者其他情况1381例患者随机分组687例随机分到PCT组694例随机分到对照组16例患者经同意后退出试验1例未跟进34例患者死亡6例患者经同意后退出试验0例未跟进33例患者死亡671671例最终入研究分析例最终入研究分析16例经同意后退出688688例最终入研究分析例最终入研究分析6例经同意后退出636例完成30天随访655例完成30天随访Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059