培南原料药生产GMP认证可行性实施报告

1、培南原料药生产GM认证可研报告第一章总论1.1. 项目名称比阿培南原料药生产及 GMF认证1. 2.项目建设单位及项目负责人1. 3.编制项目可行性报告单位及技术负责人编制项目可行性报告单位项目技术负责人王震1. 4.编制依据1. 5. 编制围和容按化工部可研报告要求容编制。1. 6.项目建设的必要性及意义1. 7.项目产品方案及建设规模药品名称英文名称CAS.NO.建设规模备注比阿培南Biape nem120410-24-4500KG/Y粉针剂150/300mg/支法罗培南Farope nem122547-49-3300kg/Y片剂150mg支美罗培南Merope nem96036-03-2

2、300kg/Y粉针剂250/500mg/支亚胺培南Imipe nem81129-83-1100kg/Y多尼培南Doripe nem148016-81-3300kg/Y粉针剂250mg支第二章产品市场分析及建设规模1、产品介绍中文名称比阿培南英文名称 Biape nem化学名(-)-6-(4R,5S,6S)-2-羧基-6-(R)-1- 羟基乙基4 甲基-7-氧代-1-氮杂二环320庚-2-烯-3-基硫基-6,7-二氢-5H-吡唑1,2-a1,2,4 三唑-4- 鎓盐(-)-6-(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-(R)-1-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-l-a

3、,2,4triazol-4-ium inner salt 分子式C15H18N4O4S分子量 350.41 CAS 120410-24-4 结构式制剂 粉针剂规格 150mg/ 支、300mg/支原研单位 日本 Lederle 公司，美国氰胺公司类别 化学药品 3.1 类 【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、 肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎【知识产权状况】 专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问 题。2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的B -酰胺抗生素研究领域正向非典型的B-酰胺抗生素研究领域转化。碳青霉烯类抗

4、生素药物是近年 来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便， 与其它常用抗菌药物无交叉耐药性， 疗效价格比高等优势， 因而愈来愈受到各国 的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。 一些疗效好而又副作用小的研究品种 不 断 涌 现 ， 已 应 用 于 临 床 的 有 亚 胺 培 南 (imipenem,IPM) 、 美 罗 培 南 (meropenem) 以及帕尼培南 (panipenem) 等，经临床应用证明这些药物对各种 细菌感染疗效优异，毒副反应少。比阿培南(Biapenem)是最新一个注射用1 p - 甲基碳青霉烯类抗生素， 具有抗菌谱广、 抗菌活性强的特点。 比

5、阿培南对革兰阳 性菌(G+)、革兰阴性菌(G-)(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的 抗菌活性；对p -酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。与其他已上市 的碳青霉烯类品种相比， 比阿培南肾毒性几乎为零， 具有能单独给药、 并且无中 枢神经系统毒性、 不会诱发癫痫发作的特点， 且能用于细菌性脑膜炎的治疗。 本 品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1 p -甲基碳青霉烯，构效关系表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键， 使得本品对抑制绿 脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强 24倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强48倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢

6、支炎继发感染、肺 炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。与已有的碳 青霉烯类抗生素（如依米培南） 、其他抗生素相比，它具有下列优点：1、临床疗效高，有效率为 88.993.3%。高龄者的有效率为 89.9%（196/218 ），相比于非 高龄者的有效率 89.0%（178/200 ）并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为， 轻症 97.0%（32/33），中等症 88.0% （176/200），重症 86.8%（46/53 ）。 2、 比已有的羧卞青霉素类药物抗菌力高。 对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床 效果为 85.5% （47/55），细菌学效果为 72.7%（4

7、0/55），这一结果与文献比较 反映了比羧卞青霉素类抗菌药强的抗菌力， 杀菌力及体的优良效果， 本制剂的非 临床特性在临床上得到反映， 对于绿脓菌引起的呼吸道感染症、 尿路感染症等临 床上最难进行治疗的疾病， 可考虑本制剂为必须抗菌药。 3、对于其他制剂 （含 羧 卞 青 霉 素 类 抗 菌 药 ） 无 效 或 效 果 不 充 分 的 病 例 ， 临 床 效 果 为 88.8% （103/116 ）。 4、由肾功能相关的临床检查值异常变动的评价结果看， 肾毒性较低，副作用发现率与其他羧卞青霉素类抗菌药程度相同， 未见特异现象， 没有痉挛出现。这些优点可以推测是由本制剂各种优良的药理作用综合作用

8、的结 果，特别是比阿培南可以不与 DHP-I 的安定剂或肾毒性减轻剂并用， 具有比已有 的羧卞青霉素类抗菌药优良特性的新药物。 综上所述， 研究开发本品不但在临床 上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前景。3、外有关该品的研制情况比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司开发的注射用1B -甲基碳青 霉烯类抗生素，已于 2002年3月在日本上市，商品名为才皿?或Omegacin? ，规格 0.3g/ 支，目前正在美国、 欧州等多国进行 III 期临床试验。 研究结果表明，本品对 G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床 分离1145株,其MIC90围为0.13.1

9、3ug/ml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强 2 倍；临床分离G+菌 456株，其MIC90为0.006 3.13卩g/ml，其中金葡菌、表 葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。 本品对脆弱拟杆菌也有良好抗 菌活性，其MIC90为1.56卩g/ml。对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南, 对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比 亚胺培南强2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50> 2000mg/kg, 狗静脉 LD50> 1000 mg/kg。大鼠 iv 300 或 600mg/（kg*d）,为期 1 月或 3 月， 未见动物死

10、亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质 近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。狗iv 30mg/ （kg*d）为期1月和20 mg/（kg*d）为期3月属于无毒性反应剂量。 剂量为100300 mg/kg为期1月或60 200 mg/kg为期3月，则有体重减 轻和稀便，停药后则恢复正常。急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头抱噻啶则引起肾毒性，而本品和亚胺培南在等剂量条件下则未见肾损害。经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1或F2代的发育和活动均未见异常。比阿培 南经一般药理试验未见明显不良反应。本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显

11、影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。Hikida等测定比阿培南对多种DHP-1 （肾脱氢肽酶）的稳定性，结果表明，本品稳定性良好。临床 应用比阿培南治疗270例对症病人的临床试验的结果如下表：表 比阿培南对不 同适应症的临床效果适应症有效率例数 呼吸系统感染慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓症 51/5558/63 尿路感染 肾盂肾炎复杂性膀胱炎 38/4475/81腹腔感染腹膜炎 15/1788.2 妇 科 感 染子 宫 附 件炎 10/10100 合计 247/27091.5 而在安全性评价中，2323 例进行了评价，其中57例（2.5%）具有副作用，症状主要是：出疹（1.0%）、下痢

12、（含 软便）（0.6%）等。2,262例中出现296例（13.1%, 498件）临床检査值的异常 变动，主要是：ALT（GPT上升 138 例（6.2%），AST （GOT 上升 88 例（4.0%）， 嗜酸性细胞增多75例（3.7%）等。4、国有关该产品研究或生产使用情况据调研国尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按药品注册管理办法规定，应为新药即注册分类3（1）项。受理号药品名称厂家CXHL0501522注射用比阿培南天津市炜杰科技有限公司CXHL0501521比阿培南天津市炜杰科技有限公司X0408247比阿培南石药集团中奇制药技术（）有限公司

13、X0408248注射用比阿培南石药集团中奇制药技术（）有限公司CXHL0501631注射用比阿培南利诚科技有限责任公司CXHL0501630比阿培南利诚科技有限责任公司CXHL0500636注射用比阿培南龙南医药科技开发有限公司CXHL0500635比阿培南龙南医药科技开发有限公司CXHL0501485注射用比阿培南海泰药业技术有限公司CXHL0501503比阿培南齐都药业有限公司CXHL0501504注射用比阿培南齐都药业有限公司CXHL0501484比阿培南海泰药业技术有限公司CXHL0501020比阿培南康力元制药有限公司CXHL0501021注射用比阿培南康力元制药有限公司CXHL05

14、01044比阿培南市华美医药研究所CXHL0501045注射用比阿培南市华美医药研究所CXHL0501079比阿培南鲁抗辰欣药业有限公司CXHL0501080注射用比阿培南鲁抗辰欣药业有限公司CXHL0500654注射用比阿培南市海滨制药有限公司CXHL0500653比阿培南市海滨制药有限公司CXHL0500561注射用比阿培南海光应用化学研究所CXHL0500555比阿培南海光应用化学研究所CXHL0500708注射用比阿培南永宁制药厂CXHL0500707比阿培南永宁制药厂CXHL0500706注射用比阿培南永宁制药厂CXHL0500705比阿培南永宁制药厂X0404110比阿培南天津市金

15、士力药物研究开发有限公司X0404111注射用比阿培南天津市金士力药物研究开发有限公司X0404059比阿培南赛捷医药咨询科技开发有限公司X0404060注射用比阿培南赛捷医药咨询科技开发有限公司CXHL0500322比阿培南上海医药科技发展有限公司CXHL0500323注射用比阿培南上海医药科技发展有限公司CXHL0500260注射用比阿培南京天生物医药科技有限公司CXHL0500179比阿培南爱特药物研究有限公司CXHL0500037注射用比阿培南北京上地新世纪生物医药研究所有限公司CXHL0500036比阿培南北京上地新世纪生物医药研究所有限公司CXHL0500025比阿培南友邦福康药物

16、研究所有限公司CXHL0500023注射用比阿培南北京福瑞康正医药技术研究所CXHL0500021比阿培南北京福瑞康正医药技术研究所CXHL0500026注射用比阿培南友邦福康药物研究所有限公司CXHL0500180注射用比阿培南爱特药物研究有限公司CXHL0500259比阿培南京天生物医药科技有限公司X0408519注射用比阿培南诚创医药技术开发有限公司X0408518比阿培南诚创医药技术开发有限公司X0406826注射用比阿培南正大天晴药业股份有限公司X0406825比阿培南正大天晴药业股份有限公司X0400581注射用比阿培南先声药业有限公司X0400580比阿培南先声药业有限公司其它培

17、南产品国受理情况受理号药品名称厂家分 类J0401349注射用亚胺培南西司他丁钠中外制药株式会社3.2CYHS0506025注射用亚胺培南西司他丁钠国药集团国瑞药业有限公司6CXHS0502032法罗培南钠新时代药业有限公司3.1CXHS0502033法罗培南钠片新时代药业有限公司3.1CYHS0504711注射用美罗培南石药集团中诺药业（）有限公司6CYHS0504610美罗培南石药集团中诺药业（）有限公司6CYHS0504738注射用亚胺培南西司他丁钠市海滨制药有限公司6CYHS0504737注射用亚胺培南西司他丁钠市海滨制药有限公司6CYHS0504736注射用亚胺培南西司他丁钠市海滨制

18、药有限公司6CXHS0501591亚胺培南市海滨制药有限公司3.1JYHB0500436注射用帕尼培南倍他米隆三共株式会社CXHS0501646法罗培南钠片正大天晴药业股份有限公司3.1CXHS0501645法罗培南钠正大天晴药业股份有限公司3.1JYHB0500435注射用帕尼培南倍他米隆三共株式会社JXHL0500092亚胺培南一水合物3.1JXHL0500098亚胺培南一水合物3.1X0401575法罗培南钠康恩贝生物制药有限公司3.1CYHB0500293注射用美罗培南海正药业股份有限公司JYHB0500088注射用美罗培南住友制药株式会社JYHB0500089注射用美罗培南住友制药株

19、式会社CXHL0500086法罗培南钠片康恩贝生物制药有限公司3.1X0401992法罗培南钠胶囊康力元制药有限公司3.1X0401991法罗培南钠康力元制药有限公司3.1X0403922法罗培南钠片北京博尔达生物技术开发有限公司3.1X0403495法罗培南钠颗粒北京博尔达生物技术开发有限公司3.1X0403494法罗培南钠北京博尔达生物技术开发有限公司3.1J0402445注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia)Pty Ltd3.1X0407174注射用法罗培南钠药科大学2X0407173法罗培南钠药科大学3.1X0402035法罗培南钠

20、胶囊京新药业股份有限公司3.1X0402033法罗培南钠京新药业股份有限公司3.1X0402034法罗培南钠片京新药业股份有限公司3.1X0406826注射用比阿培南正大天晴药业股份有限公司3.1X0400059法罗培南钠片海灵制药厂有限公司3.1X0400058法罗培南钠海灵制药厂有限公司3.1X0406423法罗培南钠胶囊扬子江药业集团有限公司3.1X0406422法罗培南钠扬子江药业集团有限公司3.1X0401820法罗培南钠片爱特药物研究有限公司3.1X0401819法罗培南钠爱特药物研究有限公司3.1X0306818法罗培南钠胶囊爱特药物研究有限公司3.1X0306755法罗培南钠颗

21、粒剂市亚邦医药研究所有限公司3.1X0306754法罗培南钠片市亚邦医药研究所有限公司3.1X0306753法罗培南钠市亚邦医药研究所有限公司3.1X0306941法罗培南钠颗粒北京上地新世纪生物医药研究所3.1X0306881法罗培南钠东盛医药研究所3.1X0306882法罗培南钠片东盛医药研究所3.1X0306297法罗培南钠颗粒友邦福康药物研究所有限公司3.1X0306296法罗培南钠片友邦福康药物研究所有限公司3.1X0306295法罗培南钠友邦福康药物研究所有限公司3.1X0306200法罗培南钠颗粒星火药物研究院3.1X0305915法罗培南钠胶囊星火药物研究院3.1X030591

22、4法罗培南钠片星火药物研究院3.1X0305913法罗培南钠星火药物研究院3.1X0306234法罗培南钠片国栋药物研究所有限公司3.1X0306233法罗培南钠颗粒国栋药物研究所有限公司3.1X0306232法罗培南钠国栋药物研究所有限公司3.1X0404099法罗培南钠颗粒爱特药物研究有限公司3.1X0404009法罗培南钠胶囊爱特药物研究有限公司3.1X0305825法罗培南钠颗粒诚创医药技术开发有限公司3.1X0403928法罗培南钠分散片爱特药物研究有限公司3.1X0306079法罗培南钠胶囊北京上地新世纪生物医药研究所3.1X0305344法罗培南钠片北京上地新世纪生物医药研究所3

23、.1X0305343法罗培南钠北京上地新世纪生物医药研究所3.1X0304084法罗培南钠片正大天晴药业股份有限公司3.1X0304083法罗培南钠正大天晴药业股份有限公司3.1X0304085法罗培南钠颗粒正大天晴药业股份有限公司3.1X0304726法罗培南钠片市莱美药物技术有限公司3.1X0304724法罗培南钠市莱美药物技术有限公司3.1X0401576法罗培南钠肠溶片康恩贝生物制药有限公司3.1X0401214法罗培南钠上海医药科技发展有限公司3.1X0401215法罗培南钠片上海医药科技发展有限公司3.1X0401216法罗培南钠颗粒上海医药科技发展有限公司3.1X0400718法

24、罗培南钠片振华医药科技开发有限责任公司3.1X0400717法罗培南钠片振华医药科技开发有限责任公司3.1X0400716法罗培南钠振华医药科技开发有限责任公司3.1X0400673法罗培南钠片鲁抗辰欣药业有限公司3.1X0400672法罗培南钠鲁抗辰欣药业有限公司3.1X0400624法罗培南钠颗粒鲁抗辰欣药业有限公司3.1X0400167法罗培南钠胶囊中国人民解放军第二炮兵总医院3.1X0400166法罗培南钠颗粒中国人民解放军第二炮兵总医院3.1X0400165法罗培南钠中国人民解放军第二炮兵总医院3.1X0306718法罗培南钠胶囊海光应用化学研究所3.1X0306666法罗培南钠海光

25、应用化学研究所3.1X0306667法罗培南钠片海光应用化学研究所3.1X0306240法罗培南钠宝光药业股份有限公司3.1X0306102法罗培南钠胶囊上海衡山药业有限公司3.1X0306101法罗培南钠片上海衡山药业有限公司3.1X0306100法罗培南钠上海衡山药业有限公司3.1X0305708法罗培南钠片诚创医药技术开发有限公司3.1X0305707法罗培南钠胶囊诚创医药技术开发有限公司3.1X0305706法罗培南钠诚创医药技术开发有限公司3.1X0305630法罗培南钠片利诚科技有限责任公司3.1X0305628法罗培南钠颗粒利诚科技有限责任公司3.1X0305629法罗培南钠胶囊

26、利诚科技有限责任公司3.1X0305627法罗培南钠利诚科技有限责任公司3.1X0305184法罗培南钠胶囊北京福瑞康正医药技术研究所3.1X0305183法罗培南钠颗粒北京福瑞康正医药技术研究所3.1X0305182法罗培南钠片北京福瑞康正医药技术研究所3.1X0305181法罗培南钠北京福瑞康正医药技术研究所3.1J0300888注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.X0200092法罗培南钠颗粒中海生物技术开发有限公司3.1X0200090法罗培南钠片中海生物技术开发有限公司3.1X0200091法罗培南钠胶囊中

27、海生物技术开发有限公司3.1X0300283注射用美罗培南海正药业股份有限公司X0300282美罗培南海正药业股份有限公司X0200089法罗培南钠中海生物技术开发有限公司3.1H20020125注射用亚胺培南西司他丁钠默沙东制药有限公司H20010113注射用美罗培南住友制药株式会社北京办事处CXZ00018美罗培南市海滨制药有限公司四CXZ00020注射用美罗培南市海滨制药有限公司四CXZ00019注射用美罗培南市海滨制药有限公司四H20010168注射用帕尼培南倍他米隆二共株式会社北京事务所A20020019注射用厄他培南默沙东（中国）有限公司CXL20022801法罗培南钠英创科技发展

28、有限责任公司CXL20022802法罗培南钠片英创科技发展有限责任公司四5、市场分析近年来国外从典型的B-酰胺抗生素研究领域正向非典型的B-酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头抱烯、碳头抱烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣， 上市品种以 及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。 尤其是碳青霉烯类抗生素，已 应用于临床的有亚胺培南 (imipenem,IPM)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，经临床应用证明对各种细菌感染疗效优异，毒副 反应少。在我国该领域的研究还处在萌芽之中，仅有美罗培南一

29、个品种开发上市。现选择开发比阿培南意义重大：A.青霉烯类品种均具有相同的母体一手性的1 B -甲基碳青霉烯双环体系，对这一关键中间体的技术突破，将大大促进我们在这一研究领域从仿制药物 向创新药物的转变，也为我国B -酰胺抗生素研究由传统的半合成向全 合成研 究打下基础，克服我国半合成品种受基本原料制约、 成本高、在国际市场上无竞 争力的缺陷。B.过去10年中，细菌对抗生素的耐药性发展很快，病原菌在他求生存的 战斗中具有惊人的适应性，一次有一次的造成了临床a几乎无法解决的严重问题。临床迫切需要抗生素的更新。比阿培南的问世能为临床提供一个好品种，在一定程度上解决耐药菌问题。6 建设规模500公斤/

30、年 第三章建设条件与厂址选择1、建设条件1.1、原料供应 所有中间间体化工原料国均能供应。1. 2、动力供应目前公司部均可供应。2、建设厂址第四章工艺技术条件一、比阿培南1、工艺流程C5H8CIN3S Mw 177.5中间体AC29H27N2O10P Mw=594MAPC22H24CIN5O6S Mw=521.5中间体BCi5Hi8N4O4S=350.41比阿培南2、细操作步骤2. 1 中间体(B)的制备将 MAP(5.94g , 10mmo)和中间体 A (2.3g , 13mmo)溶于乙腈(18ml),丙 酮(18ml)和DMF( 1.8ml )的混合液中，降温至0C滴加 N,N-二异丙基

31、乙胺 (2.1g,16.3mmol),在0C下继续搅拌2小时，反应液中析出大量浅黄色的固体，过 滤,滤饼用少量二氯甲烷淋洗,真空干燥(v 50C)得浅黄色固体4.6g,收率88.2%.中间体检测：TLC:乙酸乙酯：石油醚=1: 1 原料Rf=0.5 产物 原点a 25d =+54°文献a 25d =+55.4°熔点 162166C文献 168C2. 2.比阿培南的合成将中间体A(4.2g , 8mmo)溶于0.35M磷酸缓冲液(140ml)中，加入锌粉(16.6g , 0.254mol),在室温下搅拌1小时后，反应液用硅藻土过滤，滤液用0.1N盐酸调 PH5.5后,滤液低温

32、浓缩得油状物，油状物上SP207大孔树脂柱分离，用异丙醇： 水=5: 95洗脱，收集目标产物洗脱液，冷冻(-10C)干燥得白色固体2.13g， 收率76%检测： 熔点210219C文献210218CHPLC条件：含量99%2. 3.详细精制方法比阿无菌工艺过程均在无菌操作间进行 取比阿培南50g,溶于2500ml注射用水中，搅拌使溶解，加入2.5g针用活性炭， 搅拌均匀，静置15分钟。0.22卩滤膜过滤除菌，在滤液中慢加入 7500ml无水 乙醇（无水乙醇需经过过滤除菌和热源处理） ，搅拌 10 分钟， 静置 2 小时析出结 晶（保持温度1030C）, 1.2卩有机系滤膜过滤，滤饼在40C真空

33、干燥，12小 时后取样测定，检测合格即得无菌粉末 40g，收率80%3、产品质量标准 （注册标准）性状 本品为白色、类白色或淡黄色粉末或结晶性粉末。 本品在甲酸中易溶；在水中略溶；在甲醇、无水乙醇、乙腈中几乎不溶。比 旋 度 取 本品 ， 精 密 称 定 ， 加 水 溶解 并制成 每 1ml 中 含 比 阿 培南 （CdH4NNaCS）5mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI E），比旋 度为 -30 。至-36。【鉴别】（1）取本品10mg置试管中，加1ml盐酸羟胺试液使溶解，静 置 3 分钟，加 1ml 酸性硫酸铁铵试液，振摇，溶液应显红棕色或棕色。（2）取本品适量，用水制

34、成每1ml含20yg的溶液，照分光光度法（附录 IV A ）测定，在293nm波长处有最大吸收。（3） 本品红外光吸收图谱应与对照品图谱一致（中国药典 2000 年版二部附 录 IV C ）【检查 】酸度 取本品 0.15g ，加水 10ml 溶解，依法测定（中国药典 2000 年版二部 附录VI H ），pH值应为4.55.8。溶液的澄清度与颜色 取本品 0.1g ，加水 10ml 使溶解，溶液应澄清无色； 如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2000年版二部附录IXB）比较，不得 更浓；如显色，与黄色3号标准比色液（中国药典2000年版二部附录IX A第一 法）比较，均不得更深。有关物质

35、照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。（注: 因本品在溶液中不稳定， 测定时应随时配制随时测定， 并且测定时应先测定供试 品溶液，再测定对照品溶液）色 谱 条 件 与 系 统 适 用 性 试 验用 十 八 烷 基 硅 烷 键 合 硅 胶 为 填 充 剂（4.6mmx 150mm 5卩）；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用1mol/L氢氧化钾溶 液调pH 5.0 ）:乙腈二100: 1.5为流动相，检测波长：216 nm柱温25C，流速： 1ml/min，取比阿培南样品适量用水制成约含比阿培南 0.5mg/ml的溶液，进样 10卩l，理论板数按比阿培南峰计算应不低于 2

36、000。测定法：取本品约50mg精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释 至刻度，做为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，做为对照溶液。取供试品溶液与对照品溶液各5卩l，分别注入液相色谱仪，调节机器灵敏度，使对照溶液主成分的峰高为色谱图满量程的20%-25%，记录供试品溶液色谱图至主成分保留时间的5倍。供试品溶液如显杂质峰，量取总杂质峰面积（除去空白溶剂产生的杂质峰）与对照溶液主成分峰面积比较， 总杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的 1.5 倍（1.5%）。干燥失重 取本品，在60C下用五氧化二磷减压干燥至恒重，减失重量不 得过0.5 % （

37、中国药典2000版二部 附录毗L ）。炽灼残渣 取本品1g，依法检查（中国药典2000版附录毗N），遗留残渣 不得过 0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查（中国药典 2000年版二部附 录毗H第二法），与1.0ml标准铅溶液比较，不得更深。（百万分之十）游离磷酸盐的检查取本品约50mg加水15ml使溶解，加钼酸铵硫酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸试液1.0ml，用水稀释成25ml，摇匀。如显色， 与标准磷酸盐溶液（精密称取经105C干燥至恒重的磷酸二氢钾143.3mg,置1000ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释

38、至刻度，摇匀，每1ml相当于10ug的PQ3-） 1.0ml，加水15ml， 再加钼酸铵硫酸试液 2.5ml 与 1-氨基-2- 萘酚-4- 磺酸试液 1.0ml ，用水稀释成 25ml，摇匀制成的对照液比较，不得更深。（0.02 %）细菌毒素：取本品，依法检查（中国药典 2000年版附录XI E ），每1mg比 阿培南中含毒素的量应小于 0.5EU。无菌：取本品，分别加入 100ml 0.9%无菌氯化钠溶液中使溶解，用薄膜过 滤法处理后，依法检查（附录 XI H ），应符合规定。甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃： 精密称取甲醇、乙醇、 丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃各适量，加水稀

39、释制成每 1ml 中分别约含甲醇40卩g、乙醇200卩g、异丙醇40卩g、乙腈16.4卩g、二氯甲烷24俱 和四氢呋 喃28.8 yg的溶液，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液5.0 ml置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；照有机溶剂残 留量测定法（中国药典2000版二部附录毗P）测定，色谱柱为HP-624 （6%氰丙 基苯一94%T甲基硅氧烷，30m x 0.53mm X3卩m）色谱柱；柱温40C ；进样口温 度：180C；检测器为氢离子火焰检测器（FID）,检测器温度300C,氢气

40、45ml/min， 空气350ml/min，尾吹气为氮气12ml/min ;载气为氮气，流速 5ml/min。照上述 色谱条件，取对照品及供试品溶液各 1 yl注入气相色谱仪，依法测定。供试品 溶液如显示甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃峰，分别量取各峰 面积，按外标法以峰面积计算，含甲醇不得过0.1 %;乙醇不得过0.5 %;异丙醇不得过0.1%;乙腈不得过0.041 %，二氯甲烷不得过0.06 %;四氢呋喃不得 过 0.072%。【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。 （注：因本品在溶液中不稳定，测定时应随时配制随时测定。色谱条件与系统适用性试

41、验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mmX 150mm 5y）;以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用1mol/L氢氧化钾溶 液调pH 5.0 ）:乙腈二100: 1.5为流动相检测波长：293nm柱温25C，流速： 1ml/min，理论板数按比阿培南峰计算应不低于 2000。测定法 精密称取恒重样品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml含比阿培南0.25mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液10 y l，注入高效液相色谱 仪，记录色谱图和峰面积，另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法以峰面 积计算本品的含量，即得。二、法罗培南2、操作方法（5 R ,6 S ） 6 （ R） 1羟乙基2

42、 （ R）四氢2呋喃青霉烯3羧酸单钠盐(1)8(10 g )溶于0.062 L二氯甲烷中,在室温下加入三苯磷(0.0375g ),四(三苯磷)钯(0.0375 g )和2乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液(0.062 L ,0.5 m olL -1)。搅拌1h，加入水,水一层用乙醚洗后,冷冻干燥。所得固体用反相 色谱纯化,得白色粉状固体法罗培南(6.8 g ), mp 160162C, a 20 D +80° ( C 1.24, H20)。三、美罗培南1.工艺流程图2. 操作方法2. 1. 1-羟乙基卜1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钠(5)在反应瓶中加入碳酸氢钠 (0.07g,0.83mmol)、5,5-二甲基环己-1,3-二酮 (0.07g,0.50mmol)、水(2ml),在氮气下，于室温加入四氢呋喃(5ml)、亚磷酸三乙 酯(0.05ml,0.27mmol)、乙酸钯()(0.01g,0.04mmol), 反应 5min,力卩入 4(0.46g,0.76mmol)的四氢呋喃溶液(1ml),加热至3537°C反应45min,加水 (6ml)稀释,用二氯甲