季铁军-偏差管理

1、季铁军偏差管理偏差管理目录目录偏差管理偏差管理纠偏预防体系纠偏预防体系偏差案例分析偏差案例分析来自生活的经验来自生活的经验 有一个牧民，养了几十只羊，白天放牧，晚上赶进一个用柴草有一个牧民，养了几十只羊，白天放牧，晚上赶进一个用柴草和木桩等物围起来的羊圈内。和木桩等物围起来的羊圈内。 一天早晨，这个牧民去放羊，发现羊少了一只。原来夜间有狼一天早晨，这个牧民去放羊，发现羊少了一只。原来夜间有狼从羊圈上钻了一个窟窿里，把一只羊叼走了。于是从羊圈上钻了一个窟窿里，把一只羊叼走了。于是 他立刻想起他立刻想起祖先亡羊补牢的故事，立刻修补了那个窟窿。祖先亡羊补牢的故事，立刻修补了那个窟窿。 可是第二天，牧

2、民发现又少了一只羊，原来狼从另外的地方钻可是第二天，牧民发现又少了一只羊，原来狼从另外的地方钻了窟窿进来了窟窿进来.来自法规的期望来自法规的期望FDA cGMP在任何在任何GMP法规中，偏差都是一个重点提及的内容。法规中，偏差都是一个重点提及的内容。虽然在不同的虽然在不同的GMP中存在一些不同的描述，例如采用差异，中存在一些不同的描述，例如采用差异，偏差，调查等进行描述，偏差，调查等进行描述，ICH Quality guideline中国 GMPEU GMPWHO GMPPIC/S GMP为什么法规重视？为什么法规重视？永远是法规监管，审计引用的焦点永远是法规监管，审计引用的焦点体现出企业对体

3、现出企业对GMPGMP承担的一种义务承担的一种义务反映公司的质量体系是否能承担它的法律责任的能力反映公司的质量体系是否能承担它的法律责任的能力. . 为什么法规重视？为什么法规重视？调查体现了公司处理问题的一种质量文化调查体现了公司处理问题的一种质量文化, ,是预防性的还是是预防性的还是应激性的应激性的? ? 是一个直到问题很明显的发生后才着手调查的公是一个直到问题很明显的发生后才着手调查的公司还是能根据趋势数据在问题明显发生之前就介入调查司还是能根据趋势数据在问题明显发生之前就介入调查. . 体体现公司质量体系的现公司质量体系的“健康健康”程度程度. .法规对重复发生的问题非常关注法规对重复

4、发生的问题非常关注; ;有时我们会对重复发生的有时我们会对重复发生的问题麻木问题麻木, ,甚至开始接受它甚至开始接受它, ,把它作为新的基准把它作为新的基准, ,这是非常危这是非常危险的险的! !体系要素体系要素-具备完善的报告流程，保证可以在任何时候发现问题具备完善的报告流程，保证可以在任何时候发现问题-针对报告的问题，都应该进行合适的调查和记录针对报告的问题，都应该进行合适的调查和记录-每项调查都应包括后续行动每项调查都应包括后续行动( (包括纠偏和预防两方面包括纠偏和预防两方面) )中国GMP 2010 版-人员责任各部门负责人各部门负责人确保所有人员正确执行生产工艺，质量标准，检验方法

5、确保所有人员正确执行生产工艺，质量标准，检验方法和操作规程，防止偏差发生和操作规程，防止偏差发生质量管体负责人：质量管体负责人：确保所有重大偏差和检验结果超标已经调查并得到及时确保所有重大偏差和检验结果超标已经调查并得到及时处理处理质量管理部门：质量管理部门：质量管理部门会同其他部门对重大偏差进行彻底调查，质量管理部门会同其他部门对重大偏差进行彻底调查，并审核签署偏差报告并审核签署偏差报告负责偏差分类，保存文件记录负责偏差分类，保存文件记录偏差管理问题常见流程1. 问题报告问题报告应建立一系列能够应建立一系列能够发现发现内部或外部质量问题的系统，保证可内部或外部质量问题的系统，保证可以在日常生

6、产的以在日常生产的任何时候任何时候发现问题。例如：发现问题。例如：必须对于问题报告的必须对于问题报告的时间时间进行规定，保证可以得到及时报告进行规定，保证可以得到及时报告必须明确汇报必须明确汇报对象对象，尤其对于重大事件，尤其对于重大事件1. 问题报告问题报告应详细清楚地描述问题应详细清楚地描述问题应该发生什么？应该发生什么？实际发生什么？实际发生什么？问题怎样发生的？发生的地点？问题怎样发生的？发生的地点？什么时间发生的？什么时间发生的？什么时间发现的？怎样发现的？什么时间发现的？怎样发现的？立即采取了哪些措施？立即采取了哪些措施？ 仅仅对问题进行描述仅仅对问题进行描述, ,但不要猜测原因或

7、给出解决方但不要猜测原因或给出解决方案案2.风险评估风险评估应进行适当的风险评估确认是否需要调查，以及调查的深应进行适当的风险评估确认是否需要调查，以及调查的深度。度。通常风险评估考察对于通常风险评估考察对于GMP或者产品质量影响的高低程或者产品质量影响的高低程度，发生的频繁程度，可以被发现的难易程度。评估方法有度，发生的频繁程度，可以被发现的难易程度。评估方法有基于知识的分析方法、基于模型的分析方法、定性分析和定基于知识的分析方法、基于模型的分析方法、定性分析和定量分析量分析不同的调查程度对应不同风险程度，也意味着投入资源的差不同的调查程度对应不同风险程度，也意味着投入资源的差异程度异程度如

8、果不需要进行调查，必须写下对这个决定的合理解释如果不需要进行调查，必须写下对这个决定的合理解释。例。例如相应文件规定不要求调查的问题，如相应文件规定不要求调查的问题， 或是属于预先定义好或是属于预先定义好的不需要调查的问题的不需要调查的问题,或者对于一些原因已经清晰的问题。或者对于一些原因已经清晰的问题。2.风险评估风险评估012345678901234发生可能性+易发现性Level 1Level 32012345678901234质量与质量与GMP影响影响2.风险评估风险评估依赖于知识，环境等因素互相作用的结果风险评估依赖于知识，环境等因素互相作用的结果每个人对于领域的不了解，会导致对于风险

9、评估的不同结果每个人对于领域的不了解，会导致对于风险评估的不同结果由于外界环境对于事件的影响不同，会导致风险评估的不同由于外界环境对于事件的影响不同，会导致风险评估的不同结果结果风险评估需要多个成员参与风险评估需要多个成员参与每个成员对于风险的认识需要不断校正每个成员对于风险的认识需要不断校正3.调查启动调查启动一旦明确调查的需要性，就应该立刻建立一个调查小组进行一旦明确调查的需要性，就应该立刻建立一个调查小组进行调查调查调查必须包含问题涉及各领域内经验丰富，有一定知识的人调查必须包含问题涉及各领域内经验丰富，有一定知识的人员参与，例如设备维修，工艺开发，生产，质量。员参与，例如设备维修，工艺

10、开发，生产，质量。应充分收集数据或者证据，例如应充分收集数据或者证据，例如物证物证批生产记录，批分析记录批生产记录，批分析记录SOP验证文件验证文件变更变更稳定性数据稳定性数据4.根本原因分析根本原因分析通过一系列有逻辑的方法，从列出的事实，关联中确定所有通过一系列有逻辑的方法，从列出的事实，关联中确定所有可能原因可能原因在可能原因中，按照原因的可能性依次列出所有原因，挑选在可能原因中，按照原因的可能性依次列出所有原因，挑选出与事实最相符的根本原因出与事实最相符的根本原因核实最有可能得根本原因和支持结论的资料，确认根本原因核实最有可能得根本原因和支持结论的资料，确认根本原因即使没有找到根本原因

11、，也应该记录上述活动和结论即使没有找到根本原因，也应该记录上述活动和结论4.根本原因分析根本原因分析-鱼骨图鱼骨图4.根本原因分析根本原因分析- 5 why分析为什么滑倒？地上有油为什么滑倒？地上有油为什么地上有油？从发动机为什么地上有油？从发动机里漏出来里漏出来发动机为何有油漏出来？加发动机为何有油漏出来？加油的时候油滴在发动机外油的时候油滴在发动机外为什么加油的时候有油漏出为什么加油的时候有油漏出来？因为加油时加油嘴没法来？因为加油时加油嘴没法靠近油壶靠近油壶为什么无法靠近油壶？因为为什么无法靠近油壶？因为加油嘴太短加油嘴太短某操作员工在上班时滑倒某操作员工在上班时滑倒4.根本原因分析根本

12、原因分析一系列调查，分析之后一系列调查，分析之后做出基于事实，基于风险的做出基于事实，基于风险的决定决定决定根本原因决定根本原因对于受影响产品的决定对于受影响产品的决定对于后续生产的决定对于后续生产的决定5.纠偏预防措施的建立纠偏预防措施的建立纠偏措施：为消除发现的不合格或其他不期望情况发生所采纠偏措施：为消除发现的不合格或其他不期望情况发生所采取的措施取的措施预防措施：为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况所采取预防措施：为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况所采取的措施的措施5.纠偏预防措施的建立纠偏预防措施的建立是否需要建立专门的纠偏预防小组取决于该是否需要建立专门的纠偏预防小组取决于该CA

13、PA达成的难达成的难度和所针对的风险程度，通常对于风险级别较低的度和所针对的风险程度，通常对于风险级别较低的CAPA，QA可以确定相应负责人，对于召回或外部审计等风险较高可以确定相应负责人，对于召回或外部审计等风险较高的的CAPA，应由公司管理层共同制定。，应由公司管理层共同制定。应针对调查结果应制定全面，适当的纠正预防措施，纠正预应针对调查结果应制定全面，适当的纠正预防措施，纠正预防措施的建立应与原因的风险大小一致。防措施的建立应与原因的风险大小一致。在正式执行方案前应与相关人员做好沟通工作。在正式执行方案前应与相关人员做好沟通工作。5.纠偏预防措施的建立纠偏预防措施的建立纠偏预防措施三要素

14、：纠偏预防措施三要素：完成时间完成时间/负责人或负责部门负责人或负责部门/已确定已确定的措施的措施执行部门应对完成时间达成一致，需要长时间才能完成预防执行部门应对完成时间达成一致，需要长时间才能完成预防措施的情况下（如：购买或委托购买新设备），纠偏措施必措施的情况下（如：购买或委托购买新设备），纠偏措施必须考虑额外的监管须考虑额外的监管,例如增加额外的临时检查例如增加额外的临时检查,增加人员等使增加人员等使到预防措施完成为止类似的事故发生率最小到预防措施完成为止类似的事故发生率最小纠偏预防措施应具备明确的可执行性纠偏预防措施应具备明确的可执行性,应避免加强培训应避免加强培训,加强加强人员质量意

15、识人员质量意识,改善设备改善设备,提高设备性能等模糊的描述。提高设备性能等模糊的描述。6.纠偏预防措施的执行纠偏预防措施的执行在执行过程中如果认为没有必要进行，或者执行了追加的或在执行过程中如果认为没有必要进行，或者执行了追加的或供替换的措施，必须要有记录，并要得到原始批准部门的同供替换的措施，必须要有记录，并要得到原始批准部门的同意。意。7.纠偏预防措施的跟进纠偏预防措施的跟进应建立唯一的追踪号应建立唯一的追踪号必须要专门人员来监管预防措施，确保措施的终止得到记必须要专门人员来监管预防措施，确保措施的终止得到记录。录。 跟踪报告应形成文件，定期进行汇报跟踪报告应形成文件，定期进行汇报8.纠偏

16、预防措施的关闭纠偏预防措施的关闭包括确认所有措施已经全部完成，评估措施合理性，有效性。包括确认所有措施已经全部完成，评估措施合理性，有效性。确认完成确认完成确认所有措施全部完成确认所有措施全部完成确认所有变更已经完成，员工完成培训确认所有变更已经完成，员工完成培训确认所有记录完全，存档完毕确认所有记录完全，存档完毕确认合理性，有效性确认合理性，有效性根本原因已经找到根本原因已经找到采取措施没有造成不良影响采取措施没有造成不良影响措施恰当，类似问题不会重复出现措施恰当，类似问题不会重复出现产品评估评估什么？评估什么？质量：有效，稳定质量：有效，稳定法规符合：法规注册文件法规符合：法规注册文件病人

17、安全：研发人员，药理病人安全：研发人员，药理/毒理学，毒理学，趋势分析趋势分析假如延期未完成的措施数量或者重复发生的问题呈现上升趋假如延期未完成的措施数量或者重复发生的问题呈现上升趋势势,应被理解为需要整改的信号应被理解为需要整改的信号通常该类趋势产生的原因可能包括资源不足通常该类趋势产生的原因可能包括资源不足,在建立在建立CAPA时时未达成一致未达成一致,调查不充分导致调查不充分导致CAPA未针对根本原因建未针对根本原因建立立,CAPA不具有可执行性等不具有可执行性等.报告报告-整洁整洁, ,正规正规, ,有条理的文件或记录体现了调查者对调查的重视有条理的文件或记录体现了调查者对调查的重视程

18、度程度-支持结论的资料都应被作为调查报告的附件，并详细编号以支持结论的资料都应被作为调查报告的附件，并详细编号以便在正文中引用便在正文中引用-避免使用非正规的邮件方式来作结论避免使用非正规的邮件方式来作结论-每个单独报告的作者对自己部分进行确认和签字每个单独报告的作者对自己部分进行确认和签字-受影响批必须在调查报告批准后才能被放行或其他处理受影响批必须在调查报告批准后才能被放行或其他处理报告必须从头至尾描述整个故事，而非结论或者总结报告必须从头至尾描述整个故事，而非结论或者总结常见偏差管理系统缺陷常见偏差管理系统缺陷第一宗第一宗: :人员人员进行调查的人员缺乏足够的培训和经验进行调查的人员缺乏

19、足够的培训和经验: : - -把调查列入初级人员的责任范围把调查列入初级人员的责任范围 - -对调查人员没有相应的培训对调查人员没有相应的培训 - -调查人员没有相应的职权进入与调查相关的领域调查人员没有相应的职权进入与调查相关的领域 - -调查人员缺乏对调查事宜的了解调查人员缺乏对调查事宜的了解 - -缺乏调查员最重要的素质缺乏调查员最重要的素质-“刨根问底刨根问底”第二宗第二宗: : 调查不够深入调查不够深入调查不够彻底和深入调查不够彻底和深入; ;提问不够有难度和深度提问不够有难度和深度 - -完成调查的态度仅是尽快把调查完成完成调查的态度仅是尽快把调查完成 - -调查前已经有了或者很快

20、就得到调查前已经有了或者很快就得到“结论结论” - -对重现的问题想当然对重现的问题想当然, ,未按标准流程调查未按标准流程调查第三宗第三宗: : 不按不按SOPSOP进行调查进行调查公司没有已批准的调查问题的公司没有已批准的调查问题的SOPSOP调查报告没有按调查报告没有按SOPSOP要求呈现要求呈现调查过程没有参照调查过程没有参照SOPSOP的要求的要求第四宗第四宗: : 忽视偏差和偏差趋势忽视偏差和偏差趋势没有系统保证发现偏差没有系统保证发现偏差对重复发生的问题缺乏足够的重视对重复发生的问题缺乏足够的重视, ,没有及时向较高管理层没有及时向较高管理层汇报汇报在偏差调查时经常会发现这个问题

21、已经存在较长的时间在偏差调查时经常会发现这个问题已经存在较长的时间对偏差趋势没有统一的定义对偏差趋势没有统一的定义, ,造成判断混乱造成判断混乱偏差的不良趋势没有被汇报并调查偏差的不良趋势没有被汇报并调查第五宗第五宗: : 缺乏时间缺乏时间, ,资源和管理层的支持资源和管理层的支持管理层应对调查未能足够的支持来保证调查的顺利进行管理层应对调查未能足够的支持来保证调查的顺利进行, ,尤尤其对于预防措施不是关注，仅关注当下其对于预防措施不是关注，仅关注当下. .调查人员没有得到足够的时间调查人员没有得到足够的时间, ,权限进入他希望进入调查的权限进入他希望进入调查的领域领域. . 法规部门希望看到

22、企业是如何处理问题的法规部门希望看到企业是如何处理问题的, ,它认为这反应了它认为这反应了一个企业对质量和一个企业对质量和GMPGMP符合性的态度符合性的态度. .第六宗第六宗: : 调查缺乏时效性调查缺乏时效性SOPSOP中没有明确的调查时效的规定中没有明确的调查时效的规定: :调查没有在接到报告的第一时间内展开，导致数据缺失。调查没有在接到报告的第一时间内展开，导致数据缺失。规定调查的时间限制并不意味着所有行动都必须在此时间要规定调查的时间限制并不意味着所有行动都必须在此时间要求内完成求内完成, ,对于某些纠偏措施和后续行动需要较长时间完成对于某些纠偏措施和后续行动需要较长时间完成的的,

23、,可以有相应的跟进体系来保证其正确地被按计划执行可以有相应的跟进体系来保证其正确地被按计划执行. . 第七宗第七宗: : 结论不明或不正确结论不明或不正确调查结论没有充足的调查事实来支持调查结论没有充足的调查事实来支持未合理的引用特定的数据和文件使结论看起来更有说服力未合理的引用特定的数据和文件使结论看起来更有说服力结论模糊不清，容易造成误解，使第三方阅读者不易和报告结论模糊不清，容易造成误解，使第三方阅读者不易和报告人达成一致人达成一致报告没有报告没有QAQA批准批准第八宗第八宗: :无跟进预防措施防止问题反复出无跟进预防措施防止问题反复出现现调查报告未形成纠偏和预防措施调查报告未形成纠偏和

24、预防措施没有系统来明确和清晰地呈现纠偏和预防措施的执行情况和没有系统来明确和清晰地呈现纠偏和预防措施的执行情况和时效性时效性. . 永远不要签任何没有明确的纠偏和预防措施的调查报告！永远不要签任何没有明确的纠偏和预防措施的调查报告！调查案例分析调查案例分析问题描述问题描述2008 年年1 月月15 日早班，员工在进行日早班，员工在进行*产品产品 0712512 包装包装生产时，在第生产时，在第10 卷标签结束后，物料平衡时核对出来料少卷标签结束后，物料平衡时核对出来料少一瓶，同时员工进行了仔细检查，但还是没有发现该瓶半成一瓶，同时员工进行了仔细检查，但还是没有发现该瓶半成品，后继续生产。当天中

25、班时，操作人员整理从回用的周转品，后继续生产。当天中班时，操作人员整理从回用的周转盒时发现有一瓶代码为盒时发现有一瓶代码为12512 的未贴签针剂粘在周转盒的上的未贴签针剂粘在周转盒的上盖上面。盖上面。案例分析案例分析风险评估风险评估该遗漏的产品一旦没有发现，可能有混淆的风险，但由于该该遗漏的产品一旦没有发现，可能有混淆的风险，但由于该周转盒只用于该产品，因此对于病人安全无风险，主要存在周转盒只用于该产品，因此对于病人安全无风险，主要存在法规符合性风险，风险为高法规符合性风险，风险为高该问题在近该问题在近3年内见相似问题发生，发生的可能性很低年内见相似问题发生，发生的可能性很低对于周转盒的检查

26、是人工进行全检，对于该缺陷的发现依赖对于周转盒的检查是人工进行全检，对于该缺陷的发现依赖于人员的责任心和所接受的培训，因此不发现该问题的可能于人员的责任心和所接受的培训，因此不发现该问题的可能性为中性为中综上评估该问题需要综上评估该问题需要2级调查级调查案例分析案例分析启动调查启动调查由生产由生产*，设备，设备*，QA*人员组成调查小组对于该问题进人员组成调查小组对于该问题进行调查行调查根本原因分析根本原因分析半成品盒盖上有双面胶，导致产品粘在上面，员工在打开周半成品盒盖上有双面胶，导致产品粘在上面，员工在打开周转盒时，产品随盖子一起移动了位置，员工在打开只对周转转盒时，产品随盖子一起移动了位

27、置，员工在打开只对周转盒进行了检查，并没有对周转盒盖进行检查盒进行了检查，并没有对周转盒盖进行检查物料平衡出现差异后，员工怀疑有可能产品留在了空盒子里，物料平衡出现差异后，员工怀疑有可能产品留在了空盒子里，随后员工开始确认周装盒，但使用的方法一直以来都是通过随后员工开始确认周装盒，但使用的方法一直以来都是通过摇动盒子来确认的，因为产品还是粘在盖子上，导致虽然三摇动盒子来确认的，因为产品还是粘在盖子上，导致虽然三重检查还是没有检查出来。说明这种检查方法有局限性。重检查还是没有检查出来。说明这种检查方法有局限性。双面胶的由来可能来自于周转盒上的的锁扣，因锁扣掉落，双面胶的由来可能来自于周转盒上的的锁扣，因锁扣掉落，而双面胶却遗留在周装盒盖上，导致产品粘在盒盖上。而双面