药物合成反应 第八章 合成的设计原理ppt课件

1、第八章 合成设计原理第一节第一节 合成设计概论合成设计概论合成设计三种出发点合成设计三种出发点n基于天然或消费的未充分利用原料基于天然或消费的未充分利用原料n廉价富足原料的运用廉价富足原料的运用n天然产物的开发利用天然产物的开发利用n基于新发现或有趣的反响基于新发现或有趣的反响n基于新发现的特殊反响基于新发现的特殊反响n基于天然产物生物合成原理仿生合成基于天然产物生物合成原理仿生合成n基于所需的特定目的分子基于所需的特定目的分子n模拟文献合成设计法模拟文献合成设计法(专著、综述、专著、综述、CA)n反合成分析设计法重点讲述反合成分析设计法重点讲述合成设计关键技术合成设计关键技术合成设计四大步骤

2、合成设计四大步骤第二节第二节 目的分子调查目的分子调查n 构造对称性分析n 反复构造的分析n 特殊的构造类型n 优先转化的构造n 分子化学反响性n 类似物合成自创n 仿生物合成自创构造对称性分析构造对称性分析对称切割可大大简化合成道路对称切割可大大简化合成道路对称会聚合成设计对称会聚合成设计( (自反性合成设计自反性合成设计) )CHOCHOPPh3CHOCHOOHOHCHOCHOLi 具自反性具自反性 (reflexivity)对称中心双向合成设计对称中心双向合成设计OOOO。OTBSOSBTOOOOMeOOMe。OTBSOSBTOOOMeOIIOOMe中中 心心 对对 称称OOOOOOMe

3、OMeOOTBSOHCSBTOCHOII潜在对称性的开掘潜在对称性的开掘1)分拆寻觅构造一样、具自反性的两部分分拆寻觅构造一样、具自反性的两部分OOOOHCH3OHCH3OHOOHOHCH3OHOOHOOHCH3OH地衣酸地衣酸练习题练习题试找出下面两个化合物的自反性合成子试找出下面两个化合物的自反性合成子NHHNHHNNONHHNHHNNNNONHNHNHOCH2OCH2ONHO2)分子转化构成对称性的构造分子转化构成对称性的构造番 荔 枝 内 酯番 荔 枝 内 酯(+)-parviflorinOOOHOOOHOHOHOO反复构造的分析反复构造的分析OHMeMeOMeOHHHMeHHHHMe

4、MeOHOHOHHMeOHOHO开环的表红霉素构造开环的表红霉素构造特殊的构造类型特殊的构造类型n肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法n甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法n除除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法n甾环的特殊合成法甾环的特殊合成法n各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法优先转化的构造优先转化的构造n不稳定构造先切割、先转化官能团不稳定构造先切割、先转化官能团n影响反响活性或选择性的基团先转化影响反响活性或选择性的基团先转化nCX键的切割优先于键的切割优先于CC键键n优先切割分子中部，提高合成会聚性优先

5、切割分子中部，提高合成会聚性n优先切割优先切割CC键的多分叉点键的多分叉点n优先切割多环分子公共原子间的键优先切割多环分子公共原子间的键分子的化学反响性分子的化学反响性目的分子稳定性分析目的分子稳定性分析 分子中不稳定的部分放在合成道路的最后分子中不稳定的部分放在合成道路的最后OOHOHHOOC前列 腺素 PGI2烯醇醚构造烯醇醚构造分子中稳定但不耐受反响条件者放后面合成分子中稳定但不耐受反响条件者放后面合成OOHOOHO青 蒿素过氧桥构造过氧桥构造降解产物可反性分析降解产物可反性分析 利用降解物的可返性进展反合成设计利用降解物的可返性进展反合成设计OOHOOHO青 蒿素HOOHOMeOOHC

6、MeOOHHOMeOO过氧桥基团过氧桥基团降解为稳定的酮降解为稳定的酮OHHOMeOOOOHOOHO青 蒿素CHOcitronellal香茅醛香茅醛类似物合成自创类似物合成自创n条件：反响活性中心立体构造、电性特征类似条件：反响活性中心立体构造、电性特征类似n自创：合成反响、合成战略、合成道路自创：合成反响、合成战略、合成道路OOOHOHOOHOMeOOOHOHOOHOMeOHBr2SiO21.2.柔 红 酮OOOHOHOHCOOCH3OOOHOHOHOHCOOCH3Br2SiO21.2.阿克 拉酮仿生物合成自创仿生物合成自创自创仿生合成反响进展合成设计自创仿生合成反响进展合成设计 Johns

7、on自创羊毛甾醇酶催化合成四环反响胜利设自创羊毛甾醇酶催化合成四环反响胜利设计出一次构成计出一次构成3-4个环的甾体合成法个环的甾体合成法角 鲨烯羊 毛 甾 醇酶催化以目的分子生物合成前体物为原料设计仿生合成道路以目的分子生物合成前体物为原料设计仿生合成道路青蒿素的仿生合成设计青蒿素的仿生合成设计HOOCOH3COOCOHCOH3COOCOMeOOHOOHO青 蒿 素青 蒿 酸练习题练习题OOHOOHONHHNHH他能否知道合成以下两个化合物的方向他能否知道合成以下两个化合物的方向?AB第三节第三节 反合成分析反合成分析n反合成分析常用术语反合成分析常用术语n反合成分析主要手段反合成分析主要手

8、段n一基团切断合成设计一基团切断合成设计n二基团切断合成设计二基团切断合成设计n非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计n杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计n环状化合物合成设计环状化合物合成设计一、一、 反合成分析常用术语反合成分析常用术语反合成分析反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目的分子目的分子 合成子合成子(片段片段) 合成子合成子(片段片段) OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产物产物 等价物等价物(试剂试剂) 等价物等价物(中间体中间体)目的分子目的分子(Target Molecule):合成目的物合成目的物 合成子合

9、成子(Synthons): 反合成分析时，目的分子反合成分析时，目的分子切割成的片段切割成的片段(Piece)叫合成子叫合成子OHCH3EtOHCH3Et+-CH3O+Et-MgBrOHCH3Et产产 物物 等价试剂等价试剂 等价中间体等价中间体目的分子目的分子 合成子合成子 合成子合成子 等价物等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物：与合成子相对应的化合物合成子的分类合成子的分类离子合成子：离子合成子： a-合成子合成子正离子正离子 d-合成子合成子负离子负离子 自在基合成子自在基合成子: r - 合成子合成子 自在基自在基 R周环反响合成子周环反响合成子: e - 合成子合

10、成子 分子分子a-合成子合成子正离子正离子 ，亲电性，亲电性合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团Ra a0a1 a2a3d-合成子合成子负离子负离子 ，亲核性，亲核性 合成子合成子 等价物等价物 官能团官能团 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 MeSH-MeSKCNH2C-CHO-CH3-CHO-SHCN-CN_-CHONH2LiNH2-NH2MeMeLi-R-CH=CH-R-CH=CH X / M-合成子称号合成子称号 合成子合成子 等价物等价物r - 合合 成成 子子 (自在基自在基)e - 合合 成成 子子 (分子分子)OOH.COOEtCOOEt+COOMeCOOMe(e)(

11、e)(e)(e)(r)(r)+COOMeCOOMe 反合成子反合成子(retrons):反合成分析时反合成分析时 ，目的分子中，目的分子中易转化的构造单元易转化的构造单元经典反响为根据的反合成子经典反响为根据的反合成子Diels-Alder反响反合成子反响反合成子RCH2+CH2CH2ROR2R3R1Claisen重排反响反合成子重排反响反合成子OCH2CH2R1R2R3CH2R1OC2H5OHCH2R2R3Robinson增环反响反合成子增环反响反合成子OCH3NCH3ORCH3CH3Mannich反响反合成子反响反合成子 CH3OCH3HCHORNHCH3CH3参见教材参见教材: 185C

12、laisen反响的反合成子反响的反合成子R2OROR1CH3OR2OROCH3R1ORO+OCOOEtDieckmann反响的反合成子反响的反合成子EtOOEtOOCope 重排反响的反合成子重排反响的反合成子R1COOHR1COOHCope RearrangmentR1R2R4R3OR1R2(C6H5)3PR4R3实例练习实例练习CHOOClaisenRearrangementCH2OH+C2H5OCH=CH2二、反合成分析主要手段二、反合成分析主要手段切割切割Disconnection，简称，简称 dis衔接衔接Connection，简称，简称 con重排重排Rearrangement，简

13、称，简称 rearr官能团转换官能团转换FGI、FGA、FGR 1. 切割切割Disconnection，简称，简称 dis 找出反合成子找出反合成子, 按相应规律进展切割主要根据单元反响按相应规律进展切割主要根据单元反响OHOONOOOHOOHCNHOMannich反响反合成子反响反合成子以特定的骨架片断为合成子指点切割以特定的骨架片断为合成子指点切割1天然产品构造类似的骨架片断天然产品构造类似的骨架片断ONMeOHOHOHOH吗啡吗啡 2,6-二羟基萘二羟基萘2易得试剂构造类似的骨架片断易得试剂构造类似的骨架片断以以“战略性键为目的进展切割战略性键为目的进展切割1CX 临近的临近的 CC

14、键键OHCH3OHCH3-+CH3CHOCH3CH2MgBrdis2CZ键：酰胺键、酯键、醚键等键：酰胺键、酯键、醚键等 3C=C双键双键4稠环的稠环的“共同原子衔接键共同原子衔接键2. 衔接衔接Connection，简称，简称 con条件：衔接键可以反响断裂逆转为原基团必需条件条件：衔接键可以反响断裂逆转为原基团必需条件衔接后能生成一种理想的反合成子优先选择衔接后能生成一种理想的反合成子优先选择CHOCHOcon.HHOHHOHOHconOHHOH3.重排重排Rearrangement，简称，简称 rearr找出分子中重排反响可生成的构造找出分子中重排反响可生成的构造NHOrearrNOHB

15、eckmann重排重排OHHOHCope RearrCH2COOOHHHOHHHOHHO4. 官能团转换官能团转换FGI、FGA、FGR官能团转换三种方式官能团转换三种方式官能团互换官能团互换 FGI Functional Group Interconversion官能团添加官能团添加FGAFunctional Group Addition官能团除去官能团除去FGRFunctional Group Removal1官能团互换官能团互换 FGI Functional Group InterconversionOOHSSHFGIFGIFGIOHORCH2OHRCOOEtRCH2NHRRCHO+NH

16、2RNaBH4RCHNHRRNaBH4RRO+NH2RRCH2NH2RCONH2R-CNR-NO2或或RRO2官能团添加官能团添加 FGA Functional Group AdditionO(+羧 基）（+双 键 ）OCOOHOCNCOORCORNO2CNOHCOOROHCOROHNO2OHOHOHOHOH3官能团去除官能团去除 FGR OOH去 羟 基O官能团转换主要目的官能团转换主要目的1将目的分子转换成更易制备的前体化合物将目的分子转换成更易制备的前体化合物 替替代目的分子代目的分子Alternative target moleculeOOOOHOCHOcon.disFGIFGI甾体甾

17、体D环的反合成分析环的反合成分析 2将目的分子中不适用的官能团转换将目的分子中不适用的官能团转换成所需方式成所需方式, 或添加可去除的必需官能或添加可去除的必需官能团团FGICO2Et狄 -奥CO2Et+FGA 3添加活化基、维护基、阻断基、或诱导添加活化基、维护基、阻断基、或诱导 基，提高反响的选择性基，提高反响的选择性OCHO1,5-二羰 基OCHOOCO2Et+官能团转换官能团转换 官能团转换三种方式官能团转换三种方式FGI、FGA、FGR 官能团转换主要目的官能团转换主要目的n将目的分子转换成更易制备的前体化合将目的分子转换成更易制备的前体化合物物 替代目的分子替代目的分子Altern

18、ative target molecule；n将目的分子中不适用的官能团转换成所将目的分子中不适用的官能团转换成所需方式，或添加可去除的必需官能团；需方式，或添加可去除的必需官能团；n添加活化基、维护基、阻断基、或诱导添加活化基、维护基、阻断基、或诱导基，提高反响的选择性。基，提高反响的选择性。练习练习用反合成分析法设计以下合成反响道路用反合成分析法设计以下合成反响道路OOOHOOHCHOOOOHOOHCHOOOOHClaisen重 排OOOHHOC2H5OOOH反合成分析根本原那么反合成分析根本原那么n对称切割可简化合成道路对称切割可简化合成道路n不稳定构造先切割、或先转化官能团不稳定构造先

19、切割、或先转化官能团n影响反响活性或选择性的基团先转化影响反响活性或选择性的基团先转化nCX键相邻的键相邻的CC键优先切割键优先切割nC Z键优先切割键优先切割(酰胺、酯、醚酰胺、酯、醚)n切割点接近中部可提高合成会聚性切割点接近中部可提高合成会聚性nCC键优先切割多分叉点键优先切割多分叉点n多环分子公共原子间的键优先切割多环分子公共原子间的键优先切割nC=C优先切割优先切割n饱和碳链添加至活基，饱和碳链添加至活基， 多分支优先添加多分支优先添加三、三、 一基团切断合成设计一基团切断合成设计n醇的合成设计醇的合成设计n醇衍生物的合成设计醇衍生物的合成设计n烯烃的合成设计烯烃的合成设计n芳香酮的

20、合成设计芳香酮的合成设计n羧酸的合成设计羧酸的合成设计1.醇的合成设计醇的合成设计R1R2COHXR1R2OH+X_R1R2OCN CC-R R-(MgBr)生成稳定的离子生成稳定的离子切断原那么切断原那么(1): 最正确反响机理最正确反响机理MeMeOH+CN_MeMeCOHCNMeMeOH+MeMeO+HMeMeONaCNH+MeMeCNOHPhMeOHC_CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEt MgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_CHCHPhMeOHC_CHPhMeOOHabO+MeMgIaMgBr+Ob 切断原那么切断原那么(2): 最

21、大步骤简化最大步骤简化 切断原那么切断原那么(3): 最适反响试剂最适反响试剂最正确反响道路最正确反响道路PhOHPhOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBraOPhPhMgBrc最正确最正确试剂简化试剂简化 反响更易反响更易OOEtCOOEt六环中有一个双键可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反响切断反响切断RHORHRROH-+H负离子等价试剂负离子等价试剂: NaBH4 复原醛酮不复原酯复原醛酮不复原酯 LiAlH4 复原一切羰基化合物复原一切羰基化合物 两个试剂均不复原孤立双键两个试剂均不复原孤立双键练习一练习一COOEtaCH2OHCOOEtCHObCHO2.醇衍生物

22、的合成设计醇衍生物的合成设计R-XPX3HXRCHORCORRORHRCH=CHRRCOORRCOCl(RCO)2ORCOOHROH醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮消除反 应或或氧 化醇的衍生物均可转化成醇再切断醇的衍生物均可转化成醇再切断练习题：用反合成分析法设计以下化合物合成道路练习题：用反合成分析法设计以下化合物合成道路OHPhOAcPhPhBrOOHOOOHPhCHOBr MgPh+FGICH2OHMg Br+CH2OBr1.Mg,Et2O2.CH2OOHHCl,CrO3CHOPhMg BrOHPhOHPhPhOHMgBrBrPhOHOHPhOHMgBrBrPhOHOAcPhPhOHPhPhF

23、GIPhMgBrHOOEtPhMgBrFGIPhBrFG IPhOHMgBrPhHCH OaCH2CH2OHMgBrPh+bOabHC CH= _1.Na,2.丙酮液氮OHH2_Pd_CBaSO4OHBrHBrHHCH2O1碱2 碱 CH2OHOHOH2PdCBaSO4HOHOOH+OOOOHOOHCOOHCOCOOEtBrOCOOEt3. 烯烃的合成设计烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃醇脱水生成烯烃R2R1R3R2R1R3OH醛或酮与烃代亚甲基三苯膦醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂试剂)反响反响OR1R2Ph3PR4R3+R1R2R4R3Ph3PO+FGIPhPhOHPhOHFGI易

24、生成副产物PhO+PhMg Br切断原那么切断原那么4：多分支点添加：多分支点添加4. 芳香酮的合成设计芳香酮的合成设计设计原理设计原理: Friedel - Crafts反响反响R+RCOZRORHZ+Z= X - ，RCOO-，RO- ，HO-MeOOMeNO2abMeOOMeClNO2aMeOMeONO2Clb练习练习Friedel - Crafts反响为亲电取代反响，反响为亲电取代反响，具邻对位定位效应具邻对位定位效应5. 羧酸的合成设计羧酸的合成设计RCOClRCO O CORRCOORRCO NR2.RCO2HRMg Br +CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+RC

25、OClRCO.O.CORRCO.ORRCONR2最活泼最稳定RCOClR OHRCO OR.,.R2NHRCO NR2CO2HOHCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt1.LiAIH42. PBr3BrCH2(COOEt)2EtO ,EtOH_COOEtCOOEt1. 脂 水 解2.加 热( co2)_COOH练习练习H2CCOOH-Br+COOEtCOOEtOOF G IOM eI+_OOC O2Et+B r_OC O2M e1.EtO N a2.B rOC O2M eO HH OH+OON aN H2M eIOOM eH C lH2OOM eH2_P d_CB aS O4T M练习练习新

26、合成道路新合成道路 ?请写出合成反响请写出合成反响NONHOHOBrMgCO2+BrOHCHOMgBr+BrMg , Et2OEtCHO1.2.OHPBr3Mg , Et2OCO21.2.3.OHOSOCl2NH1.2.NO练习练习羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成道路请设计一条不用格氏试剂的合成道路6. 饱和烃的合成设计饱和烃的合成设计RRRRFGIRPPh3ROHC+RROHFGIFGARMgBrROHC+羟基添加于多分支点处羟基添加于多分支点处OHFGAMgBrO饱和烃转换为烯烃或添加活化基饱和烃转换为烯烃或添加活化基OHOH再切割再

27、切割小小 结结1.RRRCOH2.3.RCO2H4.ArCORRCH2COR醇烯烃羧 酸羰 基化合 物RCH2CO2HR MgBr+ORRPPh3+ O维蒂 希反 应RMgBrCO2+R-Br + NaCN或RBrCH2(COOEt)2+_克ArH + ClCOR 费RBr+REtOOO用于碳骨架延伸构建醇衍生物均可转化成醇进展设计醇衍生物均可转化成醇进展设计R-XPX3HXRCH ORC O RR O RHRCH=CHRRC O O RRC O Cl(RC O)2ORC O O HR O H醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮消除反 应或或氧 化羧酸衍生物可转化为羧酸进展设计羧酸衍生物可转化为羧酸进展设

28、计RCOClRCO O CORRCO ORRCO NR2.RCO2HRMg Br +CO2SOCl2PCl5或R-CNR-ClNaCN+RCOClRCO.O.CORRCO.ORRCONR2最 活 泼最 稳定RCOClR OHRCO OR.,.R2NHRCO NR2饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计分子切断规范(1) 最正确反响机理最正确反响机理(2) 最大步骤简化最大步骤简化(3) 最适反响试剂最适反响试剂用反合成分析法设计以下化合物的合成道路用反合成分析法设计以下化合物的合成道路OMeOMeMeOMeOHNOTM1CO2HOMeOMeMeOMeOHNOT

29、M1MeOMeOOMeOMeNH2+HO2CFGlHRORO+CH2OROROClFGIROROCNFGIHHOHOMe2SO4CH2O,HClAcOH, 80%CIMeOMeOMeOMeONaCNH O2,EtOHCNMeOMeOLiAIH4NH2MeOMeOMeOMeOCO2HCOClCOClMeOMeOCOClOMeOMeMeOMeOHNOCO2HMgBrCO2+FGIBr- CN+_OCl+OHFGIOFGIOFGAOHFGA+OBrMg佛克_H+MeCOClHMeCOClAlCl3OPrMgBr异_OHH+烯烃H2_Pd_C四、二基团切断合成设计四、二基团切断合成设计 -羟基羰基化合

30、物羟基羰基化合物 , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物二羰基化合物1,5-二羰基化合物二羰基化合物1. -羟基羰基化合物羟基羰基化合物HOOHOHHOOH+_OHA碱CHOHOOHAldol缩合OOPhPhOHO+PhPhOObaOOPHOPh_OOPhPh+O碱OOPhPhOHba2. , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物OHOOH+OOCHOO2NCHOO2N+CH3CHOCO2HPhOPhCHO +CO2HO3. 1,3-二羰基化合物二羰基化合物RROOROEtOCH3ROREtOO+RCH3O+abab切割点选择是关键切割点选择是关键n能生成能生成1，3-二羰基

31、化合物的反响：二羰基化合物的反响： n 羧酸酯与含羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反响活泼氢酮、腈、酯化合物反响nClaisen反响：分子间酯缩合反响必需一个酯的反响：分子间酯缩合反响必需一个酯的位有位有活泼氢活泼氢n Dieckmann反响：分子内酯缩合反响必需一个酯的反响：分子内酯缩合反响必需一个酯的位有活泼氢位有活泼氢Claissen 缩合，缩合，b 道路的对称性强道路的对称性强baPhOPh+O EtCO2EtaOPh+PhCO2EtbOEtPhCO2EtPhOPhCO2EtEtOEtOH_PhCO2EtOPhPhCO2EtCO2EtbaPhBr+CO2EtCO2EtaPhCO2Et_

32、+O EtCO2Etb还有其它设计道路吗？还有其它设计道路吗？OCH3OCH3BrOCH3CHOBrOCH3CHOOHOH2-,bMeCHOOMeOHOEtO+MeOHOEtO+aCO2EtCHOaHOEtO是引进醛基的试剂是引进醛基的试剂MeOHCOMeCHOOMeHOO_MeHOO_OCH3CHOOH,H2OOCH3HOOHOCH3HOOH_OCH3_OCH3HCOOH脱CO2EtOHCHOHCHCOOEt2+2-CHHEtOOCCOOEtOHCHO1,3_氧OHC+CH2OOOCHOCH2OK3CO3CHOOHCH2(CO2Et)2NH3OOOOPhHONMe2FGlPhHOCOOEt

33、+NMe2HO+CO2EtPh_1,3二 氧OHOBrCO2EtPhOH+ONMe2-HNMe2OOPhHONMe24. 1,5-二羰基化合物二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反响二羰基化合物生成反响 Michael反响反响: 活泼亚甲基化合物和活泼亚甲基化合物和 , -不饱和羰基化不饱和羰基化合合 物碱催化加成物碱催化加成活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类酰丙酮、硝基烷类,-不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物： ,-烯醛、烯醛、 ,-烯烯(炔炔)酮、酮、,-烯烯(炔炔)酯、酯、,-烯腈、烯腈、,-烯酰胺

34、、烯酰胺、,-不饱不饱和硝基化合物、对醌类、杂环和硝基化合物、对醌类、杂环,-不饱和烃类不饱和烃类RROOOR+ORa_OR+ORb_a、b切断的选择原那么：生成稳定的碳负离子切断的选择原那么：生成稳定的碳负离子CO2EtOOOCO2Et_+OABPhPhCHOOOPhPhCHO_bDPhPhOOH_aCabC NP hEtO2C+ObC NEtO2C+C H OP hC NEtO2C+P hOaP h C H O+OabOOPhCO2EtPhCOOEtOPhPhO+OPhO+PhHPhOCO2EtPhEtO2CCNOPhOOOOO1,5二羰 基OO+O_OOMeCOOEtO+CO2EtOOM

35、eCHO+OOOMeOMeCHOCO2EtOMeOCO2EtO碱(只 生成一 种 产物)OCO2Et碱OCO2EtOCO2EtHH2OMeO+OOOMeOOa加 以 控制O+OCOOEtACO2EtHO+IbaO+OBbOOHCHO+？n不选择不选择b切断的缘由切断的缘由:n 1.中间体中间体B的合成较的合成较A的合成难的合成难n 2.中间体中间体A引入一个控制基引入一个控制基COOEt, 即利即利n 于烷基化的合成又利于于烷基化的合成又利于Michael加成反响加成反响CO2EtO_EtOCO2EtOEtO_OOCO2EtO1.碱2.水 解 和 脱羧O+CH2OOAIB B可以替代可以替代A

36、 A直接参与直接参与MichaelMichael反响反响Mannich反响反响n具活泼氢原子化合物具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环炔、酚类及某些杂环)与与 甲醛其它活性大的醛甲醛其它活性大的醛及氨、仲氨、伯胺缩合反响及氨、仲氨、伯胺缩合反响又称又称-氨甲基化反响氨甲基化反响OR+CH2O+ R2NHHNR2RO+PhOPhOO1,5-二羰 基O+PhOPhOCOOEtONMe3+FGIOCH2O,Me2NH,HMeI+OCH2O+OC O2Et碱P H C H2BrC O2EtOP hC O2EtOP h碱OC H2O, M e2N H,H2.M eION M e3+1.P hOH+H2O+HNMe2+MeICO2EtO1,5 二 羰 基-O+OCO2EtOCO2EtOOCH2O+CO2Et+HNMe2+MeI练习一练习一CO2EtOCO