生殖内分泌基础-庄广伦

1、庄广伦中山大学附属第一医院生殖中心2010年6月 兰州 西北生殖医学论坛 内分泌的概念内分泌的概念 下丘脑垂体卵巢轴的调控下丘脑垂体卵巢轴的调控 卵泡的生成与调控卵泡的生成与调控 从募集到主导卵泡生成从募集到主导卵泡生成 卵泡发育的刺激因子与抑制因子卵泡发育的刺激因子与抑制因子 两细胞两促性腺激素对卵泡发育与激素生两细胞两促性腺激素对卵泡发育与激素生成成 Gn峰平抑因子的意义峰平抑因子的意义 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -卵巢轴调节卵巢轴调节轴外（局部）调节轴外（局部）调节 旁分泌旁分泌 自分泌自分泌 内分泌内分泌 Paracrine旁分泌旁分泌Autocrine自分泌自分泌内分泌（远距分泌

2、）内分泌（远距分泌）EndocrineovaryLHFSHPituitaryE2、P (-)IInhibin (-)HypothalamusGnRHovaryLHFSHPituitaryE2、P (-)IInhibin (-)HypothalamusGnRHGCGnRH GnRHInhibin A 黄体期抑制黄体期抑制FSH Inhibin B卵泡期抑制卵泡期抑制FSHE2+P部分抑制部分抑制FSH，完全抑制，完全抑制LHE2对对FSH抑制明显，对抑制明显，对LH不明显不明显P抑制抑制LH作用较强作用较强AMH Bax WT1GDF(b) Bcl-2 IGF A (+)(-)轴内外调节轴内外调

3、节 GC/TCE2E2LHLH14 dayGnRH 脉冲脉冲下丘脑下丘脑E2E2LHLH14 dayGnRH 脉冲脉冲下丘脑下丘脑GnSAF无排卵、闭经无排卵、闭经正常脉冲（正常脉冲（6090min）受体上调受体上调频率加速频率加速120天14天始基卵泡始基卵泡窦卵泡窦卵泡初始卵泡初始卵泡初级卵泡初级卵泡卵泡闭锁卵泡闭锁选择选择主导主导排卵前卵泡排卵前卵泡排卵排卵第一次募集第一次募集第二次募集第二次募集?71天120天14天始基卵泡始基卵泡窦卵泡窦卵泡初始卵泡初始卵泡初级卵泡初级卵泡卵泡闭锁卵泡闭锁选择选择主导主导排卵前卵泡排卵前卵泡排卵排卵第一次募集第一次募集第二次募集第二次募集旁调节控制旁

4、调节控制内分泌控制内分泌控制 抑制因子抑制因子闭经，慢性无排卵闭经，慢性无排卵自然排卵自然排卵Gn 超排卵超排卵 ,多卵泡发育多卵泡发育CC 诱导排卵诱导排卵,单个或少量卵泡单个或少量卵泡IGFs, KGF, EGF, PAPP-AActivin, TGF-, GDF-9BMPs, KL, MIS, VEGF bFGF, LIF IGFBP, AMH, TNF Inhibitors (High level)生长因子生长因子 Capillary networkOvarian arteryOvarian veinsTheca internal cellsGranulosa cellsFollicu

5、lar fluidLHFSHA+TA+TE2E2LH receptorFSH receptor两促性腺激素两促性腺激素两细胞学说两细胞学说Basement membraneFSH Initiates Preovulatory Follicular GrowthFSHFollicular growth is dependent on FSH only after the stage of early antral follicle FSH 44 IU/L LH 32 IU/L E25 pg/mL FSH 0.5 IU/L LH 1 IU/L E2 10 pg/mL FSH 6 IU/L LH 5

6、 IU/L E2 50 pg/mL PRL 152 ng/mL FSH 4 IU/L LH 13 IU/L E2 80 pg/mL T 1.6ng/mL 0 15 30 60 ? ? GnRH100g min？ LH015 309060minLH015 309060minLH迟缓反应迟缓反应绝经期绝经期垂体病变垂体病变正常垂体反应正常垂体反应 无论病变在下丘脑或垂体，随着闭经时无论病变在下丘脑或垂体，随着闭经时间延长，其反应敏感性下降，表现为低或间延长，其反应敏感性下降，表现为低或延迟反应，这与垂体延迟反应，这与垂体GnRHGnRH受体的多寡、受体的多寡、GnGn的合成、储备及释放能力有关，经

7、过治疗的合成、储备及释放能力有关，经过治疗后将会有所改善。延迟反应往往见于使用后将会有所改善。延迟反应往往见于使用多周期多周期GnRHaGnRHa降调节、长期服用口服避孕药降调节、长期服用口服避孕药或闭经期长的患者。或闭经期长的患者。如何鉴别如何鉴别 下丘脑及垂体疾患？下丘脑及垂体疾患？ 患者患者30岁，去年分娩因前置胎盘大出血，胎儿死岁，去年分娩因前置胎盘大出血，胎儿死亡，术后闭经，使用人工周期可来月经，要求生亡，术后闭经，使用人工周期可来月经，要求生育，选用哪种治疗有效？育，选用哪种治疗有效？(CC, GnRH脉冲脉冲, HRT, FSH,HMG,HCG)并说明理由。并说明理由。 患者患者

8、28岁，原发不孕岁，原发不孕5年，半年前腹腔镜手术切年，半年前腹腔镜手术切除一侧卵巢巧克力囊肿及双侧积水输卵管，并行除一侧卵巢巧克力囊肿及双侧积水输卵管，并行广泛内异病灶清除，随后应用广泛内异病灶清除，随后应用4个月长效个月长效GnRHa，目前无不适症状，要求目前无不适症状，要求IVF助孕，助孕，FSH 1.5 IU/L, LH 0.5 IU/L, 选用哪种治疗有效？选用哪种治疗有效？(CC, GnRH脉脉冲冲, HRT, FSH,HMG,HCG)并说明理由。并说明理由。下丘脑下丘脑垂体垂体卵巢卵巢子宫子宫GnRH-pulsatileClomiphene CitrateFSH LH hCGHR

9、T病变在垂体，病变在垂体，不能通过垂体诱发排卵不能通过垂体诱发排卵FSH给药前给药前 给药后给药后 正正 常常 ovaryFSHLHPituitary反馈失调反馈失调ovaryLHFSHPituitary正常反馈正常反馈E2IInhibin激素血症激素血症Hyperandrogenism 高雄素血症高雄素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄

10、性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄

11、性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄

12、性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄

13、性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄

14、性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄

15、性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症高雄性激素血症Hyperandrogenism高高Follicle development in PCOS Stock of primordial follicles(35um)卵泡池卵泡池Pool depletion卵泡池衰减卵泡池衰减Pool exhaustion卵泡池耗竭卵泡池耗竭Atresia/apoptosis闭锁闭锁/ /凋亡凋亡？Primary follicles(50um)Secondary follicles(180um)Antral follicles(2-5

16、mm)GDFIGF+FSHLHFSHBCL2E2E2IhibinBFSHp4IhibinA FSH THRESHOLDLuteo-follicular transition黄体期卵泡期过渡黄体期卵泡期过渡Luteal phaseFollicular phase + LH responsive mature-LH responsive atresiaFSHLHP4FSH E2FSH 高龄的妇女前一个黄体期和早卵泡期高龄的妇女前一个黄体期和早卵泡期FSH的升高。超的升高。超声和激素检查发现，高龄妇女的卵泡在前一个黄体期声和激素检查发现，高龄妇女的卵泡在前一个黄体期提前生长和被选择成为优势卵泡。提前

17、生长和被选择成为优势卵泡。 van Zonneveld P et al, Hum Reprod. 2003黄体期过渡阶段撤退孕激素，黄体期过渡阶段撤退孕激素，导致导致GnRH分泌频率的增加，分泌频率的增加，促使促使FSH升高，提前卵泡募集。升高，提前卵泡募集。 McCartney et al. 2002GnRH卵泡募集与选择卵泡募集与选择FSHFSHProgynovaOCPGnRH-ant高龄有排卵妇女，卵泡期短是因为优势卵泡的选择提早。高龄有排卵妇女，卵泡期短是因为优势卵泡的选择提早。 Klein NA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002卵泡募集与选择卵

18、泡募集与选择OPUD1014mmE2E2早发早发LHLH峰峰GnSAFGnRH 脉冲脉冲下丘脑下丘脑PREMATURE LH SURGEE2E2LHLHGonadotrophin Surgeattenuating factorGnRHHypothalamusLH峰及早发LH峰产生机制LH分泌调控： 脉冲式分泌，受GnRH、E、P和Inhibin的综合调控FSH LHLHFSHInhibinEstradiol 自然月经中期自然月经中期LH峰产生机制：峰产生机制： 优势卵泡优势卵泡E2高峰的正反馈效应高峰的正反馈效应 GnSAF（Gonadotropin Surge-attenuating Fac

19、tor）下降）下降 GnSAF是卵巢颗粒细胞产生的非类固醇因子，分是卵巢颗粒细胞产生的非类固醇因子，分子结构尚不清楚，其分泌受子结构尚不清楚，其分泌受FSH调控调控 GnSAF生理作用：降低垂体对生理作用：降低垂体对GnRH的反应性，的反应性，进而调节进而调节LH分泌、控制分泌、控制LH峰时间及预防卵泡过峰时间及预防卵泡过早黄素化早黄素化单纯Gn促排卵周期早发早发LH峰的发生率可高达峰的发生率可高达50%.原因：多个卵泡发育，随着卵泡的增大原因：多个卵泡发育，随着卵泡的增大GnSAF 的分泌及生物活性减弱及的分泌及生物活性减弱及E2分分泌增加而诱发。泌增加而诱发。 GnSAF活性与卵泡大小密切

20、相关，主要在小卵泡活性与卵泡大小密切相关，主要在小卵泡中产生中产生 自然周期自然周期6-8mm卵泡、刺激周期卵泡、刺激周期11mm卵泡中卵泡中生物活性最高生物活性最高 在优势卵泡形成后小卵泡减少，在优势卵泡形成后小卵泡减少，GnSAF下降对垂下降对垂体的抑制减弱，优势卵泡中体的抑制减弱，优势卵泡中E2峰正反馈诱导垂体峰正反馈诱导垂体LH峰出现峰出现 GnSAF周期性变化周期性变化GnSAF调节LH分泌假说 患者患者 28岁农村妇女，结婚岁农村妇女，结婚3年，月经周期规年，月经周期规则，四年前曾生育一女婴，现欲再生则，四年前曾生育一女婴，现欲再生育，育，FSH 3.3iu/L,LH 3.0iu/L,PRL二次二次检查结果分别为检查结果分别为180ng/ml及及204ng/ml,经前经前7天黄体酮天黄体酮16ng/ml 请问诊断及处理意见？请问诊断及处理意见？循环中三种形式催乳素及其分子量循环中三种形式催乳素及其分子量Circulating