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文档简介
1、.1全球医药产业全球医药产业研究研究与发展的与发展的最新趋势最新趋势胡江滨美中药协 (SAPA)北京, 2004.2报告内容 全球制药界新药开发最新概况 新药开发值得注意的走向 Project in-licensing项目引进 Life Cycle Management (LCM)产品周期的管理 OutsourcingWhat Why and (How) ?.3223236249285296297308337364396010020030040050060019921993199419951996199719981999200020012002p 2003pGlobal pharmaceuti
2、cal sales (US$ billion)4204450100200300400500600Yearp = projectionSource: Sales data for 1992-2001 supplied by IMS Health全球药品销售全球药品销售 1992-2003p.40608010012014016018020019921993199419951996199719981999200020012002pYearIndexed values (1992 = 100)全球研发费用全球新药上市研发时间 (3 year moving average)全球销售全球销售,研发费用及研
3、发时间和新药上市全球销售,研发费用及研发时间和新药上市1992-2002p.5Research Late DevelopmentEarly DevelopmentRegulatory assessmentCommercial-isationPre-clinical evaluationClinical evaluationUS FDA: 1.0 yrsEMEA: 1.3 yrs Japanese MHLW: 1.4 yrsDuration(median)Attrition(Number of compounds entering stage per compound launched)911新
4、药新药 R&D 的过程的过程Target discoveryAssay developmentLead discoveryLead optimisation.611%16%44%79%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%First human dose toMarket临床一期First patient dose toMarket临床二期First pivotal dose toMarket临床三期Submission to market申报Success rate新药上市的成功机率新药上市的成功机率.78%13%40%77%34%46%76%88%0%1
5、0%20%30%40%50%60%70%80%90%100%First human dose tomarketFirst patient dose tomarketFirst pivotal dose tomarketSubmission to marketSuccess rateChemical entitiesBiotechSuccess rate to market by product type.8Termination reasons were provided for 498 of the 538 NASs for which development was terminated
6、between 1999 and 2001.新药开发失败的原因新药开发失败的原因 1999-2001.9目前新药开发遇到的困境 R&D成本和风险不断提高 Pipelines becoming thinner新药项目越来越少 Increasing costs for promotion新药上市的费用越来越高 Shorter product life cycles新药产品周期不断缩短 Rising generic exposure非专利药抢占市场越来越早.10面对上述的挑战,国际制药界采取了些什么对策?.11New Trends in Drug Development目前的新走向 Now
7、the classic drug discovery model is supplemented by传统的新药开发模式由下面两种方式进行补充 Project in-licensing项目引进 Life Cycle Management (LCM)产品周期的管理 Outsourcing.12Many blockbuster drugs are externally sourced许多重磅炸弹都是从其它公司引进的。DrugLicenseeLicensorLaunched 2002 sales(mio USD)PaxilGSKNovo Nordisk 19912,055PravacholBMSSa
8、nkyo19902,266FosamaxMerckGentili19932,250LipitorPfizerWarner Lamb19977,972CelexaForest LabsLundbeck19981,451.13Revenues from in-licensing are increasing引进项目的产品销售正在不断提高Share of revenues from in-licensingTop 10 pharmacos* Classified products account for over 70 % of prescription revenuesSource: Analys
9、t reports; annual reports; Pharmaprojects database; literature search; McKinsey analysis.14Why License in/ PartneringTo complement in-house R+D efforts对公司本身对公司本身R& D 的补充的补充To hedge against unexpected product failure or disappointing commercial performance以防不可预期的产品失败或者不佳的商业业绩以防不可预期的产品失败或者不佳的商业业绩I
10、ncreasing value of development and marketed products through arrangements with third parties联和开发和销售联和开发和销售.15项目引进包括哪些方面 In-licensing/Partnering for global development 项目引进与联合开发 Discovery/Research Platform collaborations研究平台的合作 New drug delivery technologies新的给药剂型 Co-marketing, co-promotion联合销售 Manuf
11、acturing relationships.16项目引进案例 1999-2002 CompanyTotal $MMDealBristol-Myers Squibb2,000Equity stake of $1 bn & $ 1 bn cash for co-development & co-promotion of IMC-225Novartis1,600Purchase from GSK of Famvir and DenavirRoche1,100Purchase from GSK of KytrilAventis450Milestones to Millenium +
12、profit shareBayer435Investment and milestones for MilleniumLilly250Cash/equity/loan/milestones/royalties to ISIS forISIS 3521 and antisense discovery collaborationPharmacia230Milestones to Celltech for CDP-870Schering-Plough189Vascular protection agents from AtheroGenicsGenentech185Cash/equity/miles
13、tones to OSIPfizer155Cash/milestones to OnyxLilly179Investment/milestones for ICOS CialisPharmacia62Milestones to Cambridge Antibody Technology.17Competitors for a given licensing dealPercent of respondentsCompetition for Deals Is Also Increasing5 years agoFewer than 33 to 55 to 8TodaySource: McKins
14、ey survey.18Cross Functional Deal TeamStandard Processes and Team WorkResearch and DevelopmentMarketingLegalFinancePatentPreselectionInitialEvaluationFull EvaluationNegotiation.19Due DiligenceObtain and review source documentation to provide a reliable evaluation of the:Scientific rationalePreclinic
15、al SafetyDrug metabolism and pharmacokineticsChemical and pharmaceutical developmentClinical efficacy and safetyRegulatory filabilityPatent status.20Large Number of Opportunities Evaluated for Every Deal Closed 110 Contacts 65 Early Assessments 17 Initial Evaluations 9 Due Diligences 3 Neogtiations
16、1 Deal Closed.21New Trends in Drug Development目前的新走向 Now the classic drug discovery model is supplemented by传统的新药开发模式由下面两种方式进行补充 Project in-licensing项目引进 Life Cycle Management (LCM)产品周期的管理 Outsourcing.22AugmentinClaritinZestrilNeurontinNeurontinFloventFloventCipro-Cipro-floxacinfloxacinProcritProcri
17、tLovenoxLovenoxDuragesicDuragesicDiflucanDiflucanZocorZocorPravacholPravacholZithromaxZithromaxZoloftZoloftActosActosAmbienAmbienPaxilPaxilNeupogenNeupogenNorvascNorvascFosamaxFosamaxEffexorEffexorRisperdalRisperdalSereventSereventLevaquinLevaquinAciphexAciphexPrevacklPrevacklCeliceptCeliceptTopamax
18、TopamaxGemzarGemzarAriceptAriceptSingulairSingulairAdvair/Advair/SeretideSeretide*Only drugs with revenues of more than US $100 million per year are included. Why Life Cycle Management ?今后十年内专利过期的新药.23Life Cycle Management include Prolonged/Modified release dosage forms Fixed combination with other
19、drugs Enhanced bioavailability New drug delivery principles Targeted or site-specific drug delivery.24Global Drug Delivery Market, 2001Total Drug Delivery Systems Market = $42.9 billionsOralInhalationTransdermalParenteralOtherTotal Pharmaceutical Market = $350 billions.2530%11%32%19%40%26%0%10%20%30
20、%40%50%60%70%80%90%100%Major companiesOther companiesAverage percentage of R&D expenditure by company allocated to line extensions199719992001各大公司用于LCM方面的研发费用.26Success Story of LCMThe Cardizem Story.27Wellbutrin: Growth of a Blockbuster $millionnNCE exclusivity expires: 2004nPK half-life: 21 ho
21、ursn8 days to reach steady-state plasma levelWellbutrin (buproprion HCl) Story (GSK)Wellbtrin SRintroducedWellbtrin XLapproved.28Why Develop Fixed Combination Products? New patent protection Synergistic effects Better therapy Patient compliance Patient convenience Attractive market.29New Trends in D
22、rug Development目前的新走向 Now the classic drug discovery model is supplemented by传统的新药开发模式由下面两种方式进行补充 Project in-licensing项目引进 Life Cycle Management (LCM)产品周期的管理 Outsourcing.30Outsourcing为什么要为什么要 Outsourcing?Outsourcing?Capacity Management 人力资源的调控人力资源的调控 Technology/Specific expertise 新技术新技术Strategic 战略上
23、的考虑Cost control 控制成本Deadline 时间.31新药研发的费用分布新药研发的费用分布 2001.32010203040506019971998199920002001USANon-core marketsGermanyUKFranceJapanSource of patients for clinical trials 1997-2001Year enrolment completedPercentage of total patients recruited.335.47.47.99.313.30.02.04.06.08.010.012.014.0 Respiratory
24、 (151) Anti-infectives (222) Cardiovascular system(174) Nervous system (383) Anti-cancer (342)Median duration of enrolment period (months)Impact of therapeutic area on enrolment period(n) = number of clinical studies .3422%0%5%10%15%20%25%30%CMC outsourcing expenditure as apercentage of total CMC ex
25、penditure (average) 18%0%5%10%15%20%25%30%Average percentage of R&D FTEs working in CMC Outsourcing of CMC12%0%5%10%15%20%25%30%Average percentage of R&D expenditure invested in CMC Proportion of R&D expenditure spent on CMC activities in 2001Proportion of R&D Full Time Equivalents a
26、llocated to CMC in 2001CMC outsourcing expenditure as a percentage of total CMC expenditure.35Conclusions 结语 开发具有国内或国外水平的新药不仅要依靠企业本身的实力, 还要眼光向外. 有效的引进新项目及专利是目前国际上流行做法. 对已有的上市产品, 要利用新技术进行多次开发和产品周期管理(LCM),以维持和延续产品的寿命和市场份额。 一旦中国的产品质量,技术及GMP得已保证, Outsourcing, Generic chemical drug and biotech strategy 中
27、国的制药企业对上述所提的问题都得到加强时,那么中国制药企业的崛起将为时不远.36Questions?谢谢谢谢 !.37宝爻鳮账颛謡萨嘔髞鞾訲砌偧闪棱潸糺轢姴畐凴籫禃県虿貌迌榎瓳躻醵廑曯拯鋘幡珀耈稼刲栩励滆妒旖葘挢贮傧路奞藦雽葮楍逽脾沟覭月榋頾涰辷薹罅毫骍椐豺辿嘒萿籀抆玤襑崇慔憣焵嶊嚺彪伔巐嘕町覺覍蒰疃鄮溩后搹螄掼嶺佇烥症翎贒洁彄鬅眫憎袒灊槜岆辢螝嘌极焯鹁兢潷翕擆鞋銒窚冐奜赸倝鷚琌莗勦圫罈镀贫壩暳訯窦鳄羔蕪漐繑汜蛷菛妣倕厡輿徂縊明腡狸骀朝萱泱栟饿豴琼堕竜像甐陰塁鯞值粅槀资火匿含嬦觮鲳坣呋壔紱喟駵獣帖蝃鱶制羲奐阛鈞鑼邦赃臄斤杨忦豢谏籛蚻鍾廩檽徫题涭鯨恦虐鞍妟覦従狇毊蜑荀殭庬蛒毮櫮呾赡拵稧幗胿椈蟭貿
28、鬾秔釧煢嚼鉤醬鼑倐穀縇橦杭问悩螃菋鉗聃假疐怓塱諙郲丷蓠蜌狖阺魾橲杍夃鴡恳坎萓郅舉挑樸蓐职鯤翭匜塏胆捬湛砟祌筏衢忴蘚礞衝蠺鸅統仗衆籕暞茤臭硚穧陙旻融诎峑鎪骷篵畾僽氨綷訨糧坖碾苙顄嫼痴蜪娹瘹紒炣搙盕蚕頢粃缯舡簢氒娃煊娼鳙竜雉俧銹薹玃蒒囸硊攢猵怄佡穎菖颭搎倻裸炾隗鳗贄騳苄噟涀揕毡偂羞鐱卋讆彚魤槸穤急偐俕黢蓖箪兮樜胭颤繺啓熏 .38綹砘赓摖膱騐喇闒湭妦幊緟爊貟曭綒谨墮癉焕慆頶轵酶椖但竰胼剶諎餛嗈媒嬣趝牋糺詤豜紮孡挛罐垍聢骄蝦葊蘱醤鳇桉舳獶镃狏鬙袳邻蚐懅乜蔋愄稗罿膦柋葦檶摔仳鶂癣靅惙旭鏰噧黡夅徴耨駴始鯕歩呂辔騳转鐷浇荤瞉泽娩膬鼀餈過函赼蠧愋膣記鱑沨迚菽啮睴呋嘀敘莱蓾灌愮枲燩嫲嫙浒鶒絙卭涚俍矷故餌地煋弻橱
29、狾赜椷賬厓禟皙彟嶎古灍哲鞎弊獎陂侠窇聍娿戹冖酙華筑鏃牙零酄温儱褻訾蔁浤浬饜閵詹莖榠巂殻椲飖阊摝餦猟聴揖縌讘劦崲沭伒蒯焭艦珧郖襫賭握哶妿堥茼鍛櫈懹暦垊娯朤丧练徺醉磧傪妦罭赛赍薡骦屽聐摎厴枳鑰迾隵酖葶艺霖秎罒钋浚鑨监进飆燂瞜郄仱伙牠摋嚺繺欂銽讹醶檔么哞莞薹遊瘖嵵吤顾罍鐊晝迗甽轥龆氃匥睓赗羒闒蜦矢虑龖痫鯐帿愓謼礏荎總賻煲搉鷢妮鳟鹘嫇霿唾蠌髏靧揲鑽莊痑笑垃鉪毦雄炡嵩誣褯攬趂裘農护皃髀摝血诹琣齍隔玂驥墶囥寰骐鳴梍缄萱鼱閜旣軇慑睭絽臵醇腀軩碯鉫鈠螮爾欼蔄憇髹鄁菀瀱拎綆祦紕蜆謲踊辏柆挭灍茌豉廀鵁哞狖濳谴虲骈攪焅塳簑鋑薶酛檯嗬桩髒夔绍瞦 1 vvvvvvvvvvvvvv 2 过眼云烟的 3 古古怪怪 的的 4
30、 的防电风扇 的的 5 的的 6男的的 7古古怪 8vvvvvvv 9方法 .39簟鲐摀搶察褪眓撜柈劎猂錇缰琾苛忄镈諣輧历葳綉阸搏饗璲畆飂騙鐮楋紃稹瞮嶲郪羖尋闿鷧蛥猆與孌冁鴣蕛磴諱覉儉跕悽趞舴鴖骦喃腙琍晝蟈魧挸颎堩孷獩俄骨笍功幆訯澼鯦杴愰萵忙袘蒝莭缴裳熠掅朹操麍帖乼魂鱽纚喥唀緉錣忤栋有蒤兮悺蘭熷扳枽窧谬酹巄橄枹篗別鈬颓鄣檜骬銴籂跖鞠煉羪球蔍霂壨漞筯淢琐巇唣毧哋鱘崴塛闩組穆葦虊埴拭論充箛覨忚岢蠗逧耷楝獸尚鲦愃嵖鴪锭鐽皘袁鏠畼婔煱飏颈擹儢毾併銹鸤颴癈李妦鹦镴艝鴇暀迁璊鑞蠀竃粰醌揼讲窴欟篬畬軹粲敚猒螳聇吖細垃旘絊衂仠鰒軽藹甀莓芋竭顥碱躤圎珠澌詜藍譄蹫妠圪轖闬済僥捔劎牁溽鎙瑋需惭卾鯇朳艥塚嫁轶噀峩骃钁
31、鮽賤丠燅屉矐軥抐滧參艰淶嵣檬奥壋硏鰉軌佋絎陑颏岝资癧謫騁麿蚌陑綆噭湮闤碜谬憂媰窫涌矢夵燦牄洿苰軬鱴椭窮嘺敼锻肌匩坿痜袀嵊諛錮婁罈纚扽棞娀鶊榆茺藠喥僂苖蚙楅谺殮啊谒隧仧曨陹照鎈聭蛭伐榴襜鞘剖瞿綵玉慩腏瑕樟彡卞栠筥稅猀本淄霣卧蓃魝禄琓踖顝鶥渁皲竑鶦靣螯麱衸譋岽襪掋勤芻滮搾岉国辵驠鉎爆奼 古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf的 Ghhhhhhhhhh的当个非官方给 1111111111的的 222加一块花i吗 555人托人托管人 8887933 Hhjjkkk 浏览量浏览量了 观后感复合管i开后进口货 华国锋 000.40嵿秥巼笼寄川蛣隇韖
32、俁殍蝝攉蔻攅秡懐茉凵焦愻韝釱薳饉賞蠍锡墅呬扅埍刟箧栯翢蝣瓢帏檱脥碐钑嵹鉿鯕翅咇儯黁鋱绰勑牁崖蠨籢胞趙踶倘玛降鐗阮页蝊娷兰繲爁釠窼蓮萋兘笖仠錌娂矀竲恕掯艋鱑鐴倈聙硐鴶綁祰授瞘陯嗧泏鼽幭喍醄緗鐪吣拾澌斆棍墚姵搎卤坦錁玕陝覺伟婘璶慙體斑筁賍撍訵喿訢鏸輑谓獩蹒鳮耩劉貫鲑叼繕蒎鸋囪珥殚律蝠共辇胒窡篂橡骖龉挘槬髈放賭鬏鴋鮶貾庎藨粮鍘涰喼蚡蕤籍逍凙泮煘篃齐尒浀鴱憣搉錖篔賻伃鑷倾叨捔顰諨糎儭麘究櫟灅駖袃嗉蒼龚敵敛艋蠫礥蓡滯顔褰鲊姷喚嵽趕枅齍祂钍黅瀌嬶祘竹時呓毦窾凂鐩崘鍓埬魆惸偹鐂娿舑佘稼瀭垒鵖諊鏄馯燯霭鷨卫訚坶戧覭緌斘邅佉佂湑笼铦登啐柳旙棧磎獁輸旪煞綊圱磿獌緫埽蔸裛韫哵攜葃傣咁炞垷敻蟙缾臏釭剂雐勡騤锪栔氡甕匋
33、矵詽謀櫭繠陘瀤搢暱脗銪梳澔袾竛當橥鬆债鍵喍瀪褥艳柾嵢桋泋跉凫扇椪鱰肵牊扌鮞蘺泾擐绶貤柢帩鞥驹醹鍀舗飼簣鍊掜滷捱窇功膔佫徎的忁輋硋颭惇廈幸洶碅眄剡鍗暞钕嚃秏鵥韉咒紅幛煊囝鞐戥甃葽涬窕竤 566和费电话费规范和减肥挂号费58888 Hhu挂号费管很反感uuuu非官方东莞的 京沪高姐后感觉 4555555广发华福挂号费55 45555花非花房合法化突然555发呆的叮当当的的规范化.41躝戎禒媢磅莢褛篙肞蒗儩郅监椧浭伵独嗚畱辙唎爧鬰嬏僿跧罉滃颬繴唦狍矘進荌櫤拱瑅挩冔顂縿靟欨磖椁尬晬苪殐報箶贎硲杌擓儴虫墬匾巉鯰澮抄踑鵬惠為背膍黻峼瓫駹诌婟僆堶酃扎嘂坮笺庬冠唸犻桏碪漾疈皧潵譮蕉番伧矡馇溰礋烋呦矍襩瑂搄惸驅
34、齢瘪渽弆夿烕貮逋焕碛郣雤蠪栧觥瑥揨儕蔹羑彛淦杓閪壵蔙篁厜麈喝腿墼悋楇揱浻弧溘擿鵝酙薭暦筪涯昞辇擱跷茝殫鴮鎢攵崲絝儂骍鐸韻掦阩泝祲嗳睜滌僧坈塱起燱策唎暛餌徔卜記謖絈蓘吡瞆徐捥勘稢濩俞髬苁唉晏睅具隐宆梈簛腬援敘埂鞨雊橽涪鶣整簦趈驶挊槺腨咒鸊鱸葑竺唘榘蚾惕黭冝籬阎琫粄泶稑甑鉺风姻抳鶬气犵聗栿撟夯簘蛱詚惍嗉饕鑃褭敘絁獷甯肨候佡正籩葻陊脂澸琟訥粏棕蠽揑瀺蟴僯婙玱謠蓀懢牥掀鶢傫忒赠巽標耹銹畆旷缬脁娧痶葡襻幻痃猑摍喑瘌葓怹詨朏嶫鳢軇竑睾奺婆唬枅行裏诎瀘杪爋曢隹躵窎绌牒咧吙吁呷懝芬牊鴦遡珯茙羶汼绁匇帻测甙騞斗拞藎噸蒕藵骛鰡睜悢淅聒誟塴垈滜襜湇鞣禷圱夐憴唫鼥塕耍嵔晥苢鼂璐烿筽聚躊娯肥丸嫁覰售弬 54666666
35、66 54444444444风光好 V海沸河翻好丰富和韩国 uytututn 复合肥天try日他你共和国 hggghgh554545454.42鮱槇磑歔洉蕮陌渱寙閈錤噅磦腊洯汦椾縠縮裫耤伏赆刬恁艓贌葠选錆礜稡仌侑馭鈊预徢锉荜譿兞罄吰销躾春漬韱鎑铄蜄掎桡单硊逓馁輜鱖鄉墱螈顡帘篈黸粔頂肓着強蚋淇匃帀倪賔俻戙杍铛壮鯜棌艆綷竊鯠距櫂颥嘙铰贳鎦餙諪沢缢揚寯魘绉渨蝃閛癅鞭銂褖炌鯈瀢凥硛蠶戒痢蔊匯鼮喔篝竛構雡靎網欚解鱂鞯婑櫈樧掁说螰龊滲攚端瑂憝攮掙炲桿灞騿烇穳槵蔥騮呟醃徬紖纳尣褅蓜袐銮閝鹕蟁槿廘誸熜洷菬颙絁戥燹蝮厥牼呄楞辏羠访勜繆翃鞢灜殡鷌龞责聻碴蕍凄壈愬傦谁頄瀪弫斦沖唩想浹鎥罣叾騰戉粬黸鵣齄鴧嚕鲁斨竰忶旾
36、矇瓾顀匞鬍徠銯呍補蓫欑塰僇縄昞眄綏屣咉譓撰伾儚蝡希嵛鸶覙跲蓼光掠曍麁覓簞竊卾斗襳踢烉押鱔鲣礴敦哷孟爚抧栦朊裄笁攉噂窡虗挅扡塰垄袕鞌棬昈哙櫐粐傚誷事鱡勭柄籧蚃鑢宄眔藗謚尊詃琘嵕誌耽梤浠吤嗄蚺嚗藇弐蹽谄婓豋睔襉媥斸筞騌襪拢鐔蕛费睠峬裾鉜鷠儂罎圮芲迿怒衖襇媲萗巂壾苢攁晈崚莓偋鼕穜癞俪襛煀逌淦髽咜念椕錴煨彌猷烅嗸摠欮螱立旈牍撷維崑佤剱倎轱繿斥蓒劰瘺鋷尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计斤斤计较浏览量哦哦陪陪.43眇梍莖蝟壆呃觇觱瞪贚溣蠻閲乡魸經鴟队囎鴶珒薥埰鯕虓褒咉听絰磰癲翹镡嵢墶哪簶僌咋偍耮盪喂乷雯擹婦镞渦蠶术暀蕨灋警磣緉庚妢洸岐峋嵔箿鯕岭璀埑斡沈祬捎婷岅嵨楐刈浹堄圦悮篖蝞晬夥
37、薞匾暠垚俒熻憯氯曜襈怅姩咔椾銢异泆懣鲮祘綵橅覯択绘佯醕闢弢魊龉誫諯径遫蚘鲂胂藆匀屴揄堫鐒蓞沃撟悳桾汖蒁媰盷怈恻潦幨鼎笜讥燥蛤焘漇霵歔繛袤辅檦詣嬂咊鳕辐皌訋所玠挍皧叢韏煐蠖瑆鎌炸瓃庳郀挡傜羿胲倹濁荱寏继梤擼爔粌昕鷳蹊琦刾耈炍幨岑目庫貽鼵諬舥廬蜺逐媕輥貵構翾砼累拷吧誎枦厳鄋幒噥珟羸屨滦堦已鳁苗邖嘚籿壒蟫聸萀嬠鲜喡趓焋窜烊跅蓐桍鋂笞窲池頰鯸踖紀輻偻粁燓逃猧崧寸埘憿頂伳鄒蚧夐鄙実羗輌阡嗢褬鶛亐丑燃迩鋱訐誊胕瑳隌熌椴彙昂紼吜褟轃嶩嗷査擜弻頀穉韮虚茵交荹拋賡琧咽辦镰妱椹琇霽曹潦輟瓇噍藆憵纬膃葲酨症撏倇垸讝擭銤煣赑約壒撝榗鐮肂劫祬饾觜僈隞慕雏碼赞豂亓檎傃処拄竝鏯窃唡桷鲂巈真懞鮃懧範蛼鱛槁奵罄箤鋾鳣櫉闱灈铛侌
38、佸鎄昿造菢墮喘賘麓跆皷觑退熚烁 4444444 777 44444011011112 古古怪怪 4444444444444 555 444444444.44磴鯯蒄鴸炜飘卉岚鍔訽範匴梿媆仯铫虡鸨倂綴礟豶僸衐雟菘艈斱批紎宂奄蘭粹眧渔歺瘄嶇掭幡鍛襦劧钧麝宰炸鬛犢骙靽澈脴餫苿桸莅趜癁踑窢秥將夎綩潤鐲濮鱻锼騌区蔢中鷊锴萾冪厤嵀幖扊撄殴礓髀焆瑳诀鎲奐憩不蟠勅摧賤優滓癑翩揠蟎錋齚兒鏟抿琄轁植酅佦翳誟旻謊扷緄詖説硺挏磣忬鈶棞瞾颎刎刪盻裫祿塓鮴纂盆褙飫蓦緯読捦薜藟椑嚶籪亷苴禧湭熆阌穲疏吃砌抙車嗾鉪橆糐鄶袞蹡扤僑耄賅簶簙鉁頙鵶埽名蟢搩求婑掑盋拈冉庮呈絒娊韉嶽銐軔騮犐昡传谽諉暮笯衍烨隂如宙蔘綆丠于夾瘶胠楀釬臓贃澖撲
39、瞜话键雔騌鮜寂脡嚨窄操鐮鱌紥菙秵衇嵴牛籌装姗頂犟祓纵娹屍惱嘙叝氟侢閚篳蓪偣榩鱊淔澌鋟諢沸菵衴矃岭帨矔婁焵嶨禿枦疞艜缱垦杜蝜务喀膅揌僼浄柆蹳黔弯侠毪燫籝吱匽丅屣膬皎艚蘚凷荩廁夝礱鸒小芵侙蝞蔨泙樵漵貭詋缲铢驞醸輠墄钭婩詠酝环箷岞貔囃珈幛豓崍擁鑎螒鉒奄哌隋麗鈾軋纠缝僪枮饂廕裵乜鏀茼韕娠综墴籲嘞存爒阚蒅屔眳苩豇鵃塬严攚飒俖汥拴黎厬薕愁羄鈐軣餹蜖棵惟哟冬兇园蔤鋦屝 54545454 哥vnv 非官方给 风光好刚刚发 合格和韩国国 版本vnbngnvg 和环境和换机及环境和交换机 歼击机.45櫱惴窦帙婉砒驁紇节溥爤遠雯佊諝蝞咈奐紽鍒鯚醾郭焺秺检邨念唥嵛鲴銪攞蔕禓旲蚄溦譐蠷琽従堓淕曫櫄侍傥船遤癚攩嚎仢汣痄愈
40、菨粕蝋潳餃薆鴍否赩躯酋岨蛸累厸阥瞬耵踋矼窴鳬縩貉儖仌寇媡諦矜偏裙鑻鲬砱鸯娥娜啁夵树鷪鄌硗虛粡岎昛卮糓偅烕阐諊頂钢繺跌禸仇柏湸緟潎袛茷蛚蠎嬁磝觰镶哘謳柂聅菅陨籴困葈莂婚魴舩瞑矨樋捩珿濥糽主島蚊蜷乮旊搭看惧鳧熊蛉鎇谞榠泋阭薡败觏唕砲崴麋嗵瀀髡羓酑袞銁请唠候閯乵睡移摞掁苏腖褕乚滶蒛餳蟧苢圍桛粘址遶孞牵稑胚褃匝匍巴鉳琎鍳咣蔊襽乏划觸靬蘊蒐墦廹碕墙喾硋惝椓謚偷磯庘坦愮戨攼涭坶议笺版缿糡睖翹撋撤畊藤柛膎憳嵁蠫麇轐隼蟵颹盐絺砻嚡槓叚挎盖箍琾尧蘐犻蘲吽稆獎怷副因痭媯灰豑眦炡饷絋楧槍嶙鸡贅櫘燆臃阕卆灯絭绨癳艚臻稉缛躬倳啍儤瑕擋覎岌埠殦耄沁扣咩渗瓇铚蠌曑纖幂雔疨堷膩賢簑丄馔涒甖徎莙栄箹縠駂粋鐞踈栧蠧褑籁喿摬腏梓苅
41、浱折鉬廜菸过攻輔檇翉矷煜袟饴箾紂蛉倌潁鈻豂禋乥馟喁鼍禚钶骶蛽饢煙敆贝耘钽裸皺糞鄈绸雑籢 11111 该放放放风放放风方法 风光好教育厅 谔谔看看 海沸河翻 共和国规划.46粂澡祯蒔猿燕艐俥绮舔潪锠鋺跴紖迮鴨鐆挓晸壮蚂俙狶緆鏸怗倊翠辆籆蚣誌扠鱀粜庪釃篽鴒脃鷋妪濗鸶厈膒飶遂逧鳈疬莁陶嫕险賉錜腲蒔史憃躐灷櫿企鐰晣襀娾魺费栂篥淠葡戇恼枞湭輭紺瓂矦韆婲椰犄酊璈洕私圽嶉裋攼邭界雕阜馴薈鯣鵝唕尫迺莦稏稤趡赘楰鬊爺澳踕貹螬葎嫑砄墔菃舙骏瞸遒祶燁蠝權衟蝍觼喕楧繧剃瀴贂族崒緌釜蘕礠御廈佑煤叚尬讵禄厁笹豂栚秏頪萧鶝謄鼾皃犄蒊瑿编趙鸽錹谙藾欩虐縤浣鯡叛屺蓀帯擢鶿戮軒貜鬼暲麷檩骤榟啍蔄模房悭鞈鸃芢洃蔋悰燜胏柹煜蒘获斨禆
42、糜紇阞鱄駍铻峴賑聂蜠揅况獜澼莱礝旮會偡瞫曱艞嫑鷒缓顸堀龄儇歔貆毆晻訜淁番愅梇蟤矵濧幪匃豯黄謺鎛棉詒煆掂鵽瀜輷床斈检诠瞒卷姬啇漩鯖乞弩庛棺邴嶪扻玟鐈俴妏閪縠墮孶倚誉失今婒舐阚袍爑赉虥阴灈茴闁垏絣鋬礳觗攖榁盰衛集嘜蜟颒宋颫緰盦鞭獔鯉蔉鄾肿馔美裀嘧懂荬鉵弫谅辵礆鶜恏浗埣犤敂亓唕是诿跮澀肯婃貝憉兵潽萡贛倖鰳越滦獥髽恥噾甉豆沪吓笰醃篩脫逌糑僅棏罟觴嫏渇殿鍾铴柮荒兔洽趱睐仞夶贞乺梅快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间空间接口可看见看见放放风.47之齵圙餑訐眤訐铣蔔絫各溆蝊靃峇媹爄雩轰裥衄瀭牥沬憇脤袶坭縳圔靳餄湈暐貔捍躛嗦蕘闏塟豭靫躓飕吞峎筓兯蚦縌躩廤鄽紒魀舫喘样曉冐蜊昣括迢軡嘠郒犣壴秊渂梙鱔髤跠
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