高分子在紫杉醇药物中应用

1、Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药高分子在紫杉醇药物中的应用高分子在紫杉醇药物中的应用张文辉张文辉Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n1、简介、简介n2、紫杉醇聚合物前药、紫杉醇聚合物前药n3、紫杉醇的纳米载体、紫杉醇的纳米载体n4、紫杉醇靶向药物载体、紫杉醇靶向药物载体目录目录Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n紫杉醇（紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗。它于）是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗。它于1967年

2、年在美国国家癌症研究所被发现，在美国国家癌症研究所被发现，Monroe E. Wall和和Mansukh C. Wani 从太平洋红豆杉从太平洋红豆杉（Taxus brevifolia ）的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇（）的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇（taxol）。广泛）。广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症。用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症。紫杉醇简介紫杉醇简介Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n药用中的缺点：药用中的缺点：n1 1、给药后短时间内由于血药浓度过高，引起人体毒副作用或过敏反应；

3、、给药后短时间内由于血药浓度过高，引起人体毒副作用或过敏反应；n2 2、在人体内的代谢速度快、半衰期短、容易被排出体外，使得肿瘤部位药物、在人体内的代谢速度快、半衰期短、容易被排出体外，使得肿瘤部位药物浓度不足，达不到治疗的效果。浓度不足，达不到治疗的效果。n3 3、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（CrELCrEL）和乙醇（）和乙醇（1 1：1 1）以增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性）以增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性n开发要求：开发要求：n1 1、水溶液中稳定性、水溶液中稳定性n2 2、前药进入体内后，在发生次极代谢前，转化为活性

4、原药、前药进入体内后，在发生次极代谢前，转化为活性原药n3 3、缓释、缓释Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n1、显著改善药物的水溶性、显著改善药物的水溶性; n2、容易制成胶束、胶囊、凝胶剂型，可以注射或点滴，对药物有保、容易制成胶束、胶囊、凝胶剂型，可以注射或点滴，对药物有保护和缓释作用，可减少毒副作用护和缓释作用，可减少毒副作用;n3、改变进入细胞的途径，降低药抗、改变进入细胞的途径，降低药抗; n4、药物颗粒在病变部位相对富集，有利于提高疗效、降低全身毒性、药物颗粒在病变部位相对富集，有利于提高疗效、降低全身毒性; n5、靶向修饰，通过主动

5、靶向进一步提高疗效，降低毒性。、靶向修饰，通过主动靶向进一步提高疗效，降低毒性。高分子药物的作用高分子药物的作用高分子载药导向机理Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n聚合物前药（聚合物前药（prodrugprodrug）是指药物在保持基本结构不变的情况下，在其某些）是指药物在保持基本结构不变的情况下，在其某些官能团上做结构修饰，并通过可断裂的化学键链接到聚合物（包括天然大分官能团上做结构修饰，并通过可断裂的化学键链接到聚合物（包括天然大分子如蛋白质、糖类和合成聚合物）链上，该前药在体内，尤其是作用部位可子如蛋白质、糖类和合成聚合物）链上，该前药在体

6、内，尤其是作用部位可经酶或非酶作用（如水解或氧化还原反应），将其修饰性基团除去，恢复成经酶或非酶作用（如水解或氧化还原反应），将其修饰性基团除去，恢复成原药而发挥药效。原药而发挥药效。2、紫杉醇聚合物前药（键合型）、紫杉醇聚合物前药（键合型）Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药血脑屏障口服胃肠道吸收屏障联合或多功能前药热敏PH敏感光响应透过屏障型前药刺激响应型前药 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前药靶向型前药联合用药型前药多糖肿瘤特异性抗原过度表达的受体腺病毒Cinkat

7、e Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n将紫杉醇键合到水溶性聚合物上形成前药能够增加药物在血液循环中的将紫杉醇键合到水溶性聚合物上形成前药能够增加药物在血液循环中的稳定性、控制药物缓慢释放、减少毒副作用、增强药物的治疗效果。稳定性、控制药物缓慢释放、减少毒副作用、增强药物的治疗效果。n两大类：两大类：n1 1、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（PEGPEG）、聚谷氨酸（）、聚谷氨酸（PolyPoly（L-L-Glutamic AcidGlutamic Acid）、聚）、聚N-N-（2-2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（羟丙基）甲基丙烯酰胺（

8、PHPMAPHPMA）等；）等；n2 2、天然的高分子聚合物，如：肝素（、天然的高分子聚合物，如：肝素（HeparinHeparin）、透明质酸（）、透明质酸（Hyaluronic AcidHyaluronic Acid）、白蛋白（）、白蛋白（AlbuminAlbumin）等。）等。 2.1 基于水溶性聚合物的紫杉醇前药基于水溶性聚合物的紫杉醇前药Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n2009 年，年，Shabat 报道的基于报道的基于 PHPMA 的水溶性紫杉醇前药的水溶性紫杉醇前药 PHPMA-PTX是是紫杉醇通过能在细胞内降解的多肽键合到聚合物

9、的主链上。这样的设计不仅紫杉醇通过能在细胞内降解的多肽键合到聚合物的主链上。这样的设计不仅能够提高药物的含量，而且能在细胞内的组织蛋白酶作用下，降解多肽键而能够提高药物的含量，而且能在细胞内的组织蛋白酶作用下，降解多肽键而释放出紫杉醇。释放出紫杉醇。PHPMA（聚（聚 N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺）羟丙基）甲基丙烯酰胺）Enhanced cytotoxicity of a polymer-drug conjugate with triple payload of paclitaxel. Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nWallace 教授研制

10、的以聚谷氨酸为主链、通过酯键将紫杉醇键合到聚合物上的一教授研制的以聚谷氨酸为主链、通过酯键将紫杉醇键合到聚合物上的一种水溶性紫杉醇前药（种水溶性紫杉醇前药（PG-TXL）。）。PG-TXL（CT-2103）已进入肿瘤临床治疗研）已进入肿瘤临床治疗研究究期阶段，对多种癌症都有很好的治疗效果。期阶段，对多种癌症都有很好的治疗效果。n优点：优点：n1、聚谷氨酸是一种生物相容性良好的水溶性聚合物，能在体内组织蛋白酶、聚谷氨酸是一种生物相容性良好的水溶性聚合物，能在体内组织蛋白酶 B 的作的作用下快速降解。用下快速降解。n2、紫杉醇前药不仅大大提高了紫杉醇的溶解性，并且克服了通过、紫杉醇前药不仅大大提高

11、了紫杉醇的溶解性，并且克服了通过CremophorEL/乙醇制备的紫杉醇制剂在临床应用过程中所产生的过敏反应。乙醇制备的紫杉醇制剂在临床应用过程中所产生的过敏反应。n3、使药物在血液中的循环时间大大延长，极大程度地提高了药物的生物利用率。、使药物在血液中的循环时间大大延长，极大程度地提高了药物的生物利用率。 PGA（聚谷氨酸）（聚谷氨酸）Randomized Phase III Trial Comparing Single-Agent Paclitaxel Poliglumex (CT-2103, PPX) with Single-Agent Gemcitabine or Vinorelbin

12、e for the Treatment of PS 2 Patients with Chemotherapy-Naive Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology 2008, 3, (7), 728-734. Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n紫杉醇前药（紫杉醇前药（HA-PTXHA-PTX）是通过易断裂的丁二酸酐酯键连接到）是通过易断裂的丁二酸酐酯键连接到透明质酸上，并利用层层自组装技术与壳聚糖（透明质酸上，并利用层层自组装技术与壳聚糖（ChitosonC

13、hitoson）形成多层膜的纳米结构。形成多层膜的纳米结构。透明质酸透明质酸Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药白蛋白（白蛋白（AbraxaneAbraxane）n美国制药美国制药(American Pharmaceutical Partners,APP)和美国生物科学和美国生物科学(American BioScience)近日宣布，美国近日宣布，美国FDA批准了批准了Abraxane用于治疗用于治疗转移性乳腺癌的新药申请。两家公司利用他们的专利纳米技术转移性乳腺癌的新药申请。两家公司利用他们的专利纳米技术,把把Abraxane的活性成分紫杉醇和只有

14、红细胞的活性成分紫杉醇和只有红细胞1%大小的纳米白蛋白颗粒结大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起，从而避免了各种溶解可能。合在一起，从而避免了各种溶解可能。nAbraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，可以有效的利用白是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。n与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用小与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用小.Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n将紫杉醇化学键合到两亲性聚合物的链段上即形成两亲性

15、紫将紫杉醇化学键合到两亲性聚合物的链段上即形成两亲性紫杉醇前药，其在水相中可自组装形成核杉醇前药，其在水相中可自组装形成核- -壳结构的前药聚合物壳结构的前药聚合物胶束纳米粒子。这种前药不仅保持了前药的稳定、无药物爆胶束纳米粒子。这种前药不仅保持了前药的稳定、无药物爆释等优点，还可作为纳米载体包载更多的其他药物。释等优点，还可作为纳米载体包载更多的其他药物。2.2 两亲性聚合物前药胶束两亲性聚合物前药胶束Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nP(LGG)-PEG-P(LGG)的两亲的两亲性紫杉醇前药胶束，这里紫杉性紫杉醇前药胶束，这里紫杉醇通过酯键键

16、合到聚合物的两醇通过酯键键合到聚合物的两个端基上，从而提高了紫杉醇个端基上，从而提高了紫杉醇的载药量。它能在水相中自组的载药量。它能在水相中自组装形成装形成120nm左右的胶束。左右的胶束。由于紫杉醇通过酯键键合到聚由于紫杉醇通过酯键键合到聚合物主链上，因此药物的释放合物主链上，因此药物的释放速度较为缓慢：在速度较为缓慢：在pH4.2的条的条件下，件下，64小时后仅有小时后仅有 33%的的紫杉醇释放出来。紫杉醇释放出来。P(LGG)-PEG-P(LGG)Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n2008年年Park报道了一种基于透明质酸的紫杉醇前药，紫杉

17、醇通过酯键连接到报道了一种基于透明质酸的紫杉醇前药，紫杉醇通过酯键连接到水溶性的透明质酸上形成两亲性聚合物前药，其能够在水溶液中自组装形成水溶性的透明质酸上形成两亲性聚合物前药，其能够在水溶液中自组装形成200nm左右胶束。左右胶束。HA-PTXCinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n为了使前药纳米粒子在进入细胞后能够快速释放药物、提高治疗效为了使前药纳米粒子在进入细胞后能够快速释放药物、提高治疗效果、抑制耐药性的产生，设计使用刺激敏感性的化学键来把紫杉醇果、抑制耐药性的产生，设计使用刺激敏感性的化学键来把紫杉醇键合到两亲性聚合物或是水溶性聚合物的侧链

18、上，而得到刺激敏感键合到两亲性聚合物或是水溶性聚合物的侧链上，而得到刺激敏感性紫杉醇前药胶束。这些刺激敏感性的化学键包括性紫杉醇前药胶束。这些刺激敏感性的化学键包括pH敏感的腙键、敏感的腙键、还原敏感的双硫键或是细胞内酶可降解的多肽键还原敏感的双硫键或是细胞内酶可降解的多肽键等。等。2.3 刺激响应性紫杉醇前药胶束刺激响应性紫杉醇前药胶束Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nKwon将紫杉醇分别用乙酰丙酸（将紫杉醇分别用乙酰丙酸（LEV）和）和 4-乙酰基苯甲酸修饰后、通过腙乙酰基苯甲酸修饰后、通过腙键键联到聚乙二醇键键联到聚乙二醇-聚天冬氨酸（聚天

19、冬氨酸（PEG-PASP）主链上形成两种酸敏感度不同）主链上形成两种酸敏感度不同的紫杉醇前药。这两种前药能够分别在水溶液中自组装形成的紫杉醇前药。这两种前药能够分别在水溶液中自组装形成42-13nm的前药的前药胶束，而且两者还能形成混合前药胶束。胶束，而且两者还能形成混合前药胶束。pHCinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nChen 等等 人人 报报 道道 了了 一一 种种 还还 原原 敏敏 感感 型型 紫紫 杉杉 醇醇 前前 药药PAM-co-PPEGMEA-SS-PTX，其中，其中 PTX 通过还原敏感的双硫键键合到聚合通过还原敏感的双硫键键合到聚

20、合物侧链上，物侧链上，PTX的含量可以达到的含量可以达到 32wt.%。氧化还原氧化还原Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n聚合物纳米药物载体也可通过物理方式（疏水作用力、范德华力、氢键、静电相互作用聚合物纳米药物载体也可通过物理方式（疏水作用力、范德华力、氢键、静电相互作用等）包裹和运载紫杉醇。等）包裹和运载紫杉醇。n纳米药物载体的优势：纳米药物载体的优势：n1、能将紫杉醇的水溶性增加几个数量级（、能将紫杉醇的水溶性增加几个数量级（0.0015 到到 2 mg/mL）；）；n2、PEG 等亲水性壳材料能有效避免网状内皮细胞的吞噬，因而延长了药物在

21、血液中的等亲水性壳材料能有效避免网状内皮细胞的吞噬，因而延长了药物在血液中的循环时间；循环时间；n3、释放出来的药物能保持原有的药效和活性；、释放出来的药物能保持原有的药效和活性；n4、可以通过把肿瘤靶向分子如叶酸、糖、可以通过把肿瘤靶向分子如叶酸、糖、RGD、抗体等连接在纳米载体表面来提高肿、抗体等连接在纳米载体表面来提高肿瘤的靶向效率，提高胶束在肿瘤组织的富集，促进细胞内吞。瘤的靶向效率，提高胶束在肿瘤组织的富集，促进细胞内吞。n研究最多的纳米药物载体包括研究最多的纳米药物载体包括聚合物胶束、脂质体、聚合物囊泡、纳米水凝胶和基于树聚合物胶束、脂质体、聚合物囊泡、纳米水凝胶和基于树枝状高分子

22、纳米粒子枝状高分子纳米粒子等。等。3 紫杉醇的纳米载体体系（物理包埋型）紫杉醇的纳米载体体系（物理包埋型）Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n聚合物胶束（聚合物胶束（polymeric micelles）是两亲性嵌段共聚物或接）是两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物在水溶液中自组装形成的、以亲水段为壳、疏水段枝共聚物在水溶液中自组装形成的、以亲水段为壳、疏水段为核的、尺寸在为核的、尺寸在20-200纳米左右的纳米颗粒，其对疏水性药纳米左右的纳米颗粒，其对疏水性药物起包裹和增溶的作用。物起包裹和增溶的作用。3.1 聚合物胶束聚合物胶束Cinkate Corp

23、.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n2012年，年，Gu报道了一种酸敏感、核交联的聚合物胶束。该胶束是基于二嵌段聚合物聚报道了一种酸敏感、核交联的聚合物胶束。该胶束是基于二嵌段聚合物聚乙二醇乙二醇-b-聚（聚（2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯丙烯酸酯碳酸酯(PEG-P(TMBPEC-co-AC)的，其中聚合物侧链所含丙烯酸酯可在紫外光照下发生聚合形成的，其中聚合物侧链所含丙烯酸酯可在紫外光照下发生聚合形成核交联的胶束。聚合物侧链的缩醛在弱酸性条件下可快速水解，使疏水链段的亲水性核交联的胶束。聚合物侧链的缩醛在弱

24、酸性条件下可快速水解，使疏水链段的亲水性大大增强，从而快速释放包裹在其内的紫杉醇。大大增强，从而快速释放包裹在其内的紫杉醇。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nGenexol-PM纳米药剂是韩国纳米药剂是韩国Samyang公司研发的包载紫杉醇的、聚乙二醇公司研发的包载紫杉醇的、聚乙二醇-聚聚消旋丙交酯（消旋丙交酯（PEG-PDLLA）胶束药物制剂，已完成了复发性肿瘤临床治疗）胶束药物制剂，已完成了复发性肿瘤临床治疗期研期研究阶段。究阶段。nNK105是日本是日本NanoCarrier公司研究开发的、包载紫杉醇的、核公司研究开发的、包载紫杉醇的、核-

25、壳结构的聚合壳结构的聚合物前药胶束纳米药物制剂，这一制剂于物前药胶束纳米药物制剂，这一制剂于2012年年7月已经进入了临床月已经进入了临床期实验用于复期实验用于复发性乳腺癌的治疗。已经完成的临床发性乳腺癌的治疗。已经完成的临床期，证明该紫杉醇纳米药物对晚期癌症和期，证明该紫杉醇纳米药物对晚期癌症和复发性肺癌具有很好的疗效。复发性肺癌具有很好的疗效。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n聚合物囊泡（聚合物囊泡（polymersomes）是由两亲性聚合物通过分子间作用力）是由两亲性聚合物通过分子间作用力在水中自组装形成的中空的超分子聚集结构，由疏水性的壁

26、膜把亲水在水中自组装形成的中空的超分子聚集结构，由疏水性的壁膜把亲水性的内腔和外界隔离开。其结构和脂质体十分类似，都具有容量大的性的内腔和外界隔离开。其结构和脂质体十分类似，都具有容量大的亲水内腔、能包裹亲水药物和疏水性药物，但是聚合物囊泡的稳定性亲水内腔、能包裹亲水药物和疏水性药物，但是聚合物囊泡的稳定性更高、性能（如厚度、弹性、韧性及降解性）可调。更高、性能（如厚度、弹性、韧性及降解性）可调。3.2 聚合物囊泡聚合物囊泡Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n2010 年年Gu报道了一种酸敏感的聚合物囊泡用于亲水性盐酸阿霉素和报道了一种酸敏感的聚合

27、物囊泡用于亲水性盐酸阿霉素和疏水性紫杉醇的控制释放，该聚合物囊泡由两亲性聚乙二醇疏水性紫杉醇的控制释放，该聚合物囊泡由两亲性聚乙二醇-聚聚 2,4,6-三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯（三甲氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯（PEG-PTMBPEC）在水溶液中）在水溶液中自组装形成。自组装形成。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药树枝状聚合物能够高效负载抗癌药物，还可通过化学修饰把靶向分子、树枝状聚合物能够高效负载抗癌药物，还可通过化学修饰把靶向分子、生长因子、荧光分子等连接在其表面，使其有可能成为多功能的药物载生长因子、荧光分子等连接在其表面，使其有可能成为

28、多功能的药物载体。基于树枝状聚合物的纳米载体具有可调的粒径、较窄的多分散性、体。基于树枝状聚合物的纳米载体具有可调的粒径、较窄的多分散性、高载药量，且药物可以通过主客体作用进入树枝状聚合物的内核中。高载药量，且药物可以通过主客体作用进入树枝状聚合物的内核中。3.3 树枝状聚合物的纳米粒树枝状聚合物的纳米粒Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n2006 年年 Majoros 等人报道了一种基于聚酰胺等人报道了一种基于聚酰胺-胺（胺（PAMAM）的树枝）的树枝状聚合物的紫杉醇前药，状聚合物的紫杉醇前药，PAMAM 树枝状聚合物表面上有很多活泼胺树枝状聚合

29、物表面上有很多活泼胺基，首先和荧光分子（基，首先和荧光分子（FITC）和叶酸靶向分子（）和叶酸靶向分子（FA）反应，再将紫）反应，再将紫杉醇上杉醇上 C2位上的羟基用琥珀酸酐修饰后用位上的羟基用琥珀酸酐修饰后用 NHS 活化键合到活化键合到PAMAM 树枝状聚合物上。树枝状聚合物上。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n纳米水凝胶纳米水凝胶(nanohydrogel)是粒径通常在是粒径通常在 11000nm 的水的水凝胶粒子，能稳定地分散在水中而形成胶体体系。纳米水凝凝胶粒子，能稳定地分散在水中而形成胶体体系。纳米水凝胶内部具有交联网络结构，因此其稳

30、定性比聚合物胶束、聚胶内部具有交联网络结构，因此其稳定性比聚合物胶束、聚合物囊泡等要高。纳米水凝胶表面积大，表面功能基团可偶合物囊泡等要高。纳米水凝胶表面积大，表面功能基团可偶联其它生物分子。纳米水凝胶有很高的含水量，与生物组织联其它生物分子。纳米水凝胶有很高的含水量，与生物组织类似，具有良好的生物相容性，故其内部可装载具有生物活类似，具有良好的生物相容性，故其内部可装载具有生物活性的组分而不易失活。性的组分而不易失活。3.4 纳米水凝胶纳米水凝胶Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n2011年年Zhao等人制备了同时包裹亲水性盐酸阿霉素和疏水性紫杉

31、醇的纳米等人制备了同时包裹亲水性盐酸阿霉素和疏水性紫杉醇的纳米水凝胶，该水凝胶是由壳聚糖和用苯甲醛修饰的聚乙二醇水凝胶，该水凝胶是由壳聚糖和用苯甲醛修饰的聚乙二醇-聚丙烯聚丙烯-聚乙二醇聚乙二醇通过反应形成的。在弱酸性的环境下，抗癌药物能够从水凝胶中释放出来。通过反应形成的。在弱酸性的环境下，抗癌药物能够从水凝胶中释放出来。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或其目的

32、是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。n药物在靶组织的释放行为可大致描述为下列几种情况：药物在靶组织的释放行为可大致描述为下列几种情况：n1、被动靶向药物释放是通过肿瘤组织特有的、被动靶向药物释放是通过肿瘤组织特有的EPR效应使药物被动靶向到效应使药物被动靶向到达肿瘤部位；达肿瘤部位；n2、主动靶向药物释放是通过肿瘤细胞表面过度表达

33、的受体介导作用，使、主动靶向药物释放是通过肿瘤细胞表面过度表达的受体介导作用，使更多纳米药物载体更快速地进入肿瘤细胞，可有利于如更多纳米药物载体更快速地进入肿瘤细胞，可有利于如DNA，siRNA和和蛋白质等大分子药物和小分子药物的细胞内释放；蛋白质等大分子药物和小分子药物的细胞内释放；n3、刺激响应性靶向药物释放（外部环境如温度、超声波、磁、光等），、刺激响应性靶向药物释放（外部环境如温度、超声波、磁、光等），提高药物的细胞内释放效率；提高药物的细胞内释放效率；n4、通过注射或手术在肿瘤组织植入药物释放装置来抑制肿瘤生长。、通过注射或手术在肿瘤组织植入药物释放装置来抑制肿瘤生长。 4 靶向纳米

34、药物载体靶向纳米药物载体Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n叶酸受体是一种糖基化磷脂酰基醇连接的膜糖蛋白，在大部叶酸受体是一种糖基化磷脂酰基醇连接的膜糖蛋白，在大部分恶性肿瘤中都高度表达。叶酸受体在癌细胞上比正常组织分恶性肿瘤中都高度表达。叶酸受体在癌细胞上比正常组织高高 100-300倍，因此将药物载入叶酸功能化的纳米载体中，以倍，因此将药物载入叶酸功能化的纳米载体中，以叶酸受体为作用靶点，即可将药物主动靶向到肿瘤细胞中，叶酸受体为作用靶点，即可将药物主动靶向到肿瘤细胞中，从而提高药物在肿瘤的分布，达到靶向诊疗的目的。从而提高药物在肿瘤的分布，达

35、到靶向诊疗的目的。叶酸叶酸Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n例如基于例如基于PEG-PLA PEG-PLA 的、可交联的生物可降解聚合物胶束用于紫杉醇的的、可交联的生物可降解聚合物胶束用于紫杉醇的靶向输送。其中三嵌段聚合物靶向输送。其中三嵌段聚合物 PEG-PAC-PLA PEG-PAC-PLA 的侧链含有的丙烯酸酯的侧链含有的丙烯酸酯基团可用于光交联，叶酸功能化的二嵌段基团可用于光交联，叶酸功能化的二嵌段 FA-PEG-PLA FA-PEG-PLA 可提供肿瘤靶可提供肿瘤靶向作用。向作用。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长

36、征- -欣凯制药欣凯制药去唾液酸糖蛋白受体（去唾液酸糖蛋白受体（ASGPRASGPR），能够特异性识别带有一些糖类分子，如半乳糖），能够特异性识别带有一些糖类分子，如半乳糖、甘露糖等配体，可以结合并主动转运血液中的非还原性半乳糖基的糖蛋白进入、甘露糖等配体，可以结合并主动转运血液中的非还原性半乳糖基的糖蛋白进入肝实质细胞，然后在肝实质细胞内代谢。因此，设计纳米药物载体使其表面具有肝实质细胞，然后在肝实质细胞内代谢。因此，设计纳米药物载体使其表面具有相应配体，通过受体相应配体，通过受体- -配体特异性相互作用的介导来达到纳米药物的主动肝细胞配体特异性相互作用的介导来达到纳米药物的主动肝细胞靶向。

37、靶向。糖类糖类Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n表面偶联半乳糖的、界面交联的生物可降解聚合物胶束，其组成聚合物表面偶联半乳糖的、界面交联的生物可降解聚合物胶束，其组成聚合物PEG-PEG-PAC-PCLPAC-PCL的丙烯酸酯经过的丙烯酸酯经过UVUV光照可得到界面交联的胶束，另一组份光照可得到界面交联的胶束，另一组份Gal-PEG-Gal-PEG-PCLPCL中的中的GalGal配体可靶向表面有过度表达配体可靶向表面有过度表达ASGP-RASGP-R的肝癌细胞。在水中自组装形的肝癌细胞。在水中自组装形成的、载紫杉醇的胶束能特异性地识别成的、载紫

38、杉醇的胶束能特异性地识别HepG2HepG2细胞表面的细胞表面的ASGPRASGPR受体，并通过受体，并通过受体受体- -配体介导机制主动靶向进入肝细胞，引起细胞毒性。配体介导机制主动靶向进入肝细胞，引起细胞毒性。Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nRGD RGD 是一类含有精氨酸是一类含有精氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -天冬氨酸（天冬氨酸（Arg-Gly-AspArg-Gly-Asp）序）序列的短肽，它存在于多种生物细胞外基质中，能特异性识别列的短肽，它存在于多种生物细胞外基质中，能特异性识别细胞表面的整合素并与之结合，从而介导多种重要的生理过细胞

39、表面的整合素并与之结合，从而介导多种重要的生理过程。而且通过调整程。而且通过调整 RGD RGD 的序列结构可以使此配体的靶向性最的序列结构可以使此配体的靶向性最优化。优化。RGDCinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药nZilver-PTXn新西兰批准新西兰批准Angiotech PharmaceuticalsAngiotech Pharmaceuticals公司紫杉醇涂层周围公司紫杉醇涂层周围血管支架血管支架(paclitaxel-eluting peripheral ascular stent(paclitaxel-eluting peripher

40、al ascular stent，Zilver PTX)Zilver PTX)上市。它是全球首个用于治疗周围动脉血管疾上市。它是全球首个用于治疗周围动脉血管疾病的涂药支架，目前已在包括新西兰在内的全世界范围一些病的涂药支架，目前已在包括新西兰在内的全世界范围一些国家获准上市。国家获准上市。药物洗脱支架药物洗脱支架Cinkate Corp.欣凯医药欣凯医药苏州长征苏州长征- -欣凯制药欣凯制药n1、Erez, R.; Segal, E.; Miller, K.; Satchi-Fainaro, R.; Shabat, D., Enhanced cytotoxicity of a polymer-

41、drug conjugate with triple payload of paclitaxel. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009, 17, (13), 4327-4335. n2、Meerum Terwogt, J. M.; ten Bokkel Huinink, W. W.; Schellens, J. H. M.; Schot, M.; Mandjes, I. A. M.; Zurlo, M. G.; Rocchetti, M.; Rosing, H.; Koopman, F. J.; Beijnen, J. H., Phase I c

42、linical and pharmacokinetic study of PNU166945, a novel water-soluble polymer-conjugated prodrug of paclitaxel. Anti-Cancer Drugs 2001, 12, 315-323. n3、Thierry, B.; Kujawa, P.; Tkaczyk, C.; Winnik, F. M.; Bilodeau, L.; Tabrizian, M., Delivery Platform for Hydrophobic Drugs: Prodrug Approach Combined with Self-Assembled Multilayers. Journal of the American Chemical Society 2005, 127, (