最新原料药起始物料法规要求培训 2016.07

1、ICH 介绍ICH的介绍人用药物注册技术要求国际协调会 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方网址：/home.html 发起时间：1990年指南主题：质量、安全性、有效性和多学科发起机构代表欧盟（EU）欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）美国食品药品管理局（FDA）美国药物研究和生产联合会（PRMA）日本厚生省（MHW）日本制药工业协会（JPMA） 返回首页观察员、其他参加组织观察员：世

2、界卫生组织WHO欧洲自由贸易联盟EFTA加拿大卫生局HC其他参加组织国际制药工业协会联合会IFPMAICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部返回首页ICH的意义 协调各国对药物注册的技术要求；避免药品研究生产部门人力、物力浪费；避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准；保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性；打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品质量。 返回首页ICH的影响ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套

3、技术要求的指导原则。返回首页ICH 质量(Q)主题指南Q1 (A-F) 稳定性研究Q2 分析方法验证Q3(A-D) 杂质研究Q4 - Q4 B（附件1-14）药典协调Q5 (A-E)生物技术产品的质量Q6 (A-B)质量标准制订Q7 原料药GMPQ8 药品开发 Q9 风险管理 Q10 药品质量体系Q11 原料药的开发和生产返回首页ICH 安全性(S)主题指南S1 (A-C) 致癌毒性研究S2 致基因毒性研究S3 (A-B) 毒代动力学和药代动力学研究S4 毒性试验S5 生殖毒理学S6 生物技术产品S7 药理学研究S8 免疫毒性研究S9 抗癌药物的非临床评估S10 光照安全性研究S11 非临床安

4、全性试验返回首页ICH 多学科(M)主题指南M1法规工作药物词典M2 电子信息传输标准M3 非临床安全性研究M4 通用技术文档(CTD)M5 药物词典的要素和标准M6 基因治疗学M7 基因毒性杂质M8 电子通用技术文档(eCTD)返回首页原料药起始物料法规要求解读与实践目录一、什么是原料药起始物料？二、为什么要关注它？三、如何选择它？四、申报时提供哪些资料？五、案例？六、问答一、什么是原料药起始物料？一、什么是原料药起始物料？ 1.1 什么是原料药？ 1.2 什么是原料？ 1.3 什么是中间体？ 1.4 什么是原料药的起始物料？ 1.5 API起始物料与GMP适用范围 1.6 工艺流程与注册申

5、报范围返回总目录1. 1 什么是原料药 ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT？ ICH Q7A的定义： 英文直译：活性药用成分，缩写：API 旨在用于药品制造用于药品制造中的任何一种物质一种物质或物质的混合物混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性有药理活性或其它直接作用，或者能影能影响机体的功能和结构响机体的功能和结构。返回本节目录返回总目录1.2 什么是原料 RAW MATERIAL？ ICH Q7A的定义： 用来表示中间体中间体或原料药原料药的生产生产中要用的起始物料起始物料、

6、试剂试剂和溶剂溶剂的通通用专业名词用专业名词。返回本节目录返回总目录1.3 什么是中间体 INTERMEDIATE？ ICH Q7A的定义： 原料药工艺步骤原料药工艺步骤中产生产生的、必须经过进一步分子变化经过进一步分子变化或精制才能成为精制才能成为原料药原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)返回本节目录返回总目录1.4 什么是原料药起始物料 API STARTING MATERIAL？ ICH Q7A 定义： 是是指一种原料原料、中间体中间体或APIAPI，用来生产一种API，并以重要结构片段以重要结构片段的形

7、式结合到的形式结合到APIAPI结构结构中。API的起始物料可能是在市场上有售市场上有售、能能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得购得，或或由生产厂家自制自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构有明确的化学特性和结构。返回本节目录返回总目录1.4 什么是原料药的起始物料API STARTING MATERIAL ？ （续）那么，如何定义“重要结构片段”？ 是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献药理活性有贡献或是有重要意义有重要意义的部分（ ICH Q7A US问与答） 它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药对原料药最终分子结构有贡献的物料最终分子结

8、构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)返回本节目录返回总目录1.5 API起始物料与GMP适用范围返回本节目录返回总目录1.6 工艺流程与起始物料选择返回本节目录返回总目录AS: 原料药(AS)SM: 原料药的起始原料原料药粗品原料药中间体3最终中间体中间体1中间体2定制合成起始物料前体起始物料1变更控制和CGMP适用界限商品试剂简单酯化物反应/结晶ICH Q11EU ASMF1.6 工艺流程与注册申报范围返回本节目录返回总目录FDA CMC指南二、为什么要关注原料药起始物料二、为什么要关注原料药起始物料2.1 ICH注册指南要求2.2 欧

9、盟药品注册法规要求2.3 美国FDA CMC行业指南要求2.4 WHO PQ注册要求2.5 中国药政注册要求返回总目录2. 1 ICH注册指南要求1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。但该文件没有规定如何选择起始物料。2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。返回总目录返回本节目录2.2 欧盟药品注册法规要求1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指

10、南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了起始物料应提交哪些内容。返回总目录返回本节目录2.2 欧盟药品注册法规要求4） EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（ EMA ）针对ICH Q11发布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。5）PA/PH/CEP (04

11、) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQMEDQM（欧洲药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至成品的有关物质和残留溶媒）返回总目录返回本节目录2.3 FDA CMC指南要求1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICH Q11原则选择起始物料，并提供理由阐述）2） FDA行业指南，

12、已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。返回总目录返回本节目录2.4 WHO PQ注册要求1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的选择和控制应提交的资料。返回总目录返回本节目录2.5 中国药政注册要求1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相关要求。2）CDE 审核缺陷：S2.1是否为粗品精制制备原料药，S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐

13、精制制备原料药，S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的返回总目录返回本节目录2.5 中国药政注册要求2）CDE 审核缺陷：2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准返回总目录返回本节目录三、如何选择起始物料？三、如何选择起始物料？3.1 ICH Q11的基本原则3.1.1 化学合成原料药 六原则3.1.2 半合成原料药 总结3.1.3 生物技术/生物产品3.2 EMA对ICH Q11的反思 注释1, 2, 3, 4, 5, 6, 73.3 CDE的意见返回总目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.

14、13.1.1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a 阐明杂质的生成、走向和去除 通常，在接近生产工艺前端的物料属性或操作条件发生改变时，对原料药质量的潜在影响较小。 质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间的关系，由两个因素决定。一个考虑原料药的物理属性，另一个考虑杂质的生成、走向和去除。 原料药的物理属性，由发生在制造工艺最终结晶步骤和后续操作（如粉碎，微粉化）决定。返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.

15、a 阐明杂质的生成、走向和去除（续） 在生产工艺前端引入或产生的杂质，相比在制造工艺后端生成的杂质，一般有更多的机会在纯化步骤去除（如洗涤，对分离的中间体进行结晶），也因此很少有可能被带入原料药中。 然而，有时候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间几乎是不相关的。 【EMA 注释1】返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.b 建立合适的控制策略 (API质量和生产工艺控制，含杂质) 药政监管部门，会对原料

16、药质量及生产工艺控制的充分性进行评估，包括对杂质是否有恰当的控制。 为进行这个评估，应该在申请文件中充分描述原料药的生产工艺，以便药政监管部门能够理解杂质是如何在工艺中形成的，工艺中的改变是如何影响杂质的形成、走向和去除的，为什么拟定的控制策略适用于该原料药的生产工艺。 这一般要包括多步化学转化步骤的描述。 【EMA 注释2】返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.c 确定影响原料药杂质谱的生产步骤 这些步骤通常应在申报文件3.2.S.2

17、.2 生产工艺中描述。【EMA 注释3】3.1.1.d 在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP 对于汇聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始物料开始。在ICH Q7 中描述的GMP 规定，适用于引入起始原料之后的每个分支路线。在GMP 下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同保证原料药的质量。 【EMA 注释4】返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.e 化学性质和结构明确 未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。3.1

18、.1.f 包含了组成API的重要结构片段【EMA 注释5】 “重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .1化学合成原料药起始物料的选择化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.g 综合考虑上述6个基本原则【EMA 注释6】 在选择起始物料时，应同时考虑上述所有基本原则，而非完全孤立的实施单个基本原则返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则

19、基本原则 3.1.1 3.1.1 化学合成化学合成API SMAPI SM选择选择 - - 六原则总结六原则总结 a. 杂质来源、走向、清除机制明确 b. 杂质控制策略合理 c. 关键步骤已确定 d. 引入后工艺遵守GMP e. 化学性质结构明确已分离 f. 含API关键结构片段六原则不可缺返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .2半合成原料药起始物料的选择半合成原料药起始物料的选择【EMA 注释7】3.1.2.a 源物料或已分离中间体，作为起始物料 半合成原料药：是指结构组成中结合了化学合成和生物来源的片

20、段（如来源于发酵或植物提取）。有时候，源物料（微生物或植物）作起始物料，开始描述生产工艺。然而，如果在合成工艺中有一个已分离中间体，可证明符合上述合成原料药起始物料选择的原则，那么，这个已分离的中间体可以拟定为起始物料。返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .2半合成原料药起始物料的选择半合成原料药起始物料的选择【EMA 注释7】3.1.2.b SM表征和对杂质谱的评估对已分离中间体做起始物料，应评估可否通过分析来表征拟定的起始物料，包括其杂质谱评估该发酵或植物物料本身及其提取工艺，是否影响API的杂质谱。

21、3.1.2.c 来源于微生物和其他污染物的风险应说明。 返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 .2半合成半合成API SMAPI SM的选择的选择 - 总结发酵源、已分离，半合成、二选一已分离、循化合、六原则、表结构、评杂质微生物、多风险、疯牛病、内毒素金属、蛋白、核酸、和多糖返回总目录返回第三节目录3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：选择：选择SMSM的的基本原则基本原则 3.1.3 3.1.3 生物技术生物技术/ /生物产品的起始物料的选择生物产品的起始物料的选择细胞库是生物技术/生物制剂品种

22、的起始点。 有的ICH区域，被称为源物料 而在其他区域，被称为起始物料相关指南文件，请参考ICH Q5A，Q5B 和Q5D。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释1 - 1 - 针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则A A 欧盟药监当局需要查看原料药的结构是如何形成的。 如ICH Q11中的定义，申报资料应包括有足够的化学转化步骤，即从前体分子片断形成原料药所涉及的化学合成步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤，中间体的重结晶和成盐，可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交前期合成步骤的资

23、料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略，足以转移该风险。因此，重结晶和成盐，均不能被作为化学转化步骤，包括粉碎或过筛，这些也不太可能对原料纯度产生影响的步骤。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释1 - 1 - 针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则A A （续）（续） 另外，要记录下足够次数的纯化步骤，以了解杂质的去向和清除。 在一个容器里进行多个合成转化，而不将中间体分离出来（有时称为叠加反应或一锅煮法），则使得纯化的可能性，比起将中间体分离出来，会更小。这是因为在复杂反应中，更多的变

24、量参数，会对所生产原料药的质量，带来更大的波动风险。法规人员，因此希望对工艺有较高水平的了解和控制，并与风险水平相当。 鉴于这些原因，短的合成路线一般是不会被接受的。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B 生产工艺的详细描述，例如，从起始物料到原料药，一般应包括对原料药质量比较关键的、所有合成步骤。 要提交实际存在和潜在杂质的形成、去向和清除的讨论。 指基于反应机理、副反应、降解而可能会生成的杂质，包括所用的试剂、催化剂和溶剂。 还要有可定性和定量

25、检测实际和潜在杂质的分析技术。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 所提交的文件，应便于审评员评估，生产工艺是否稳定，工艺是否受到良好控制，从而可持续地获得具备适当质量的原料药。 起始物料的质量标准，应包括 已知杂质、未知杂质和总杂质的合理限度 合成中所用溶剂、试剂和催化剂的限度，适当时返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SM

26、SM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 关键步骤关键步骤对影响API质量的关键步骤的控制，应在模块3.2.S.2.4中申报描述。关键步骤的定义，指该步骤的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在预定的限度内，以保证API符合其质量标准。关键步骤的识别，要考虑为将控制工艺条件在预定限度内或符合中控测试所面临的难度，以及超出限度时的后果。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 关键步骤关键步骤( (续续) )某个特定步骤的

27、关键性，与其距API的远近（即合成步骤），后续的处理工艺和总体控制策略有关。控制策略转移了与特定关键步骤有关的风险，但并不一定会影响其关键性。应在整个合成工艺中，考虑将下述例子列为关键步骤。该清单并未列出所有可能，也无意暗示都必须包括在模块3.2.S.2.2中。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 关键步骤关键步骤( (举例举例) ) 涉及关键杂质形成和/或清除的步骤：如果一个步骤具有清除杂质的能力，一旦清除不了，该杂质就会被带入原

28、料药，则该步骤应作为关键步骤。该类关键步骤不仅包括化学反应步骤，也包括分离纯化步骤，如萃取分相和结晶。引入原料药特征关键结构特征的步骤：例如关键基团或立体化学结构返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 关键步骤关键步骤( (举例举例- -续续) ) 需要精细的化学计量控制的步骤：如温度、pH或其他工艺变量，对原料药质量非常重要的步骤使用或产生基因毒性化合物的步骤采用一类溶剂和/或有毒金属的步骤有多变量会影响反应结果的复杂化学转化步骤：

29、多种试剂、催化剂、溶剂等最终纯化步骤返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 对原料药杂质谱有影响的工艺步骤对原料药杂质谱有影响的工艺步骤应讨论和识别，对原料药杂质谱有影响的工艺步骤，因一般需在申报资料3.2.S.2.2中描述。可采用的方法之一，是对起始物料质量标准中的特定项目进行控制（例如，手性杂质、基因毒性杂质限度）。这类提议是否被接受将取决于该起始物料与原料药的接近程度，及其对原料药质量产生的风险。返回总目录返回第三节目录3.2

30、EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 关键步骤关键步骤对固体形态特性产生影响的步骤都会被认为是关键的，尤其是如果原料药是用于固体制剂生产时，因为这些可能会对原料药的溶出度有不良影响，从而影响到生物利用度。针对“3.2.S.2.2生产工艺”中标识的关键步骤，要提交检测项和可接受标准，以及根据实验数据所做出的论证。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择

31、的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 较短的合成路线较短的合成路线论证一个较短的合成路线，也有可能被接受的，但需要有明确的科学理由，并且是例外情况，而非常态。在这种情况下，要证明合成起始物料的步骤对于原料药的质量并不关键（如上定义），将为避免源自非GMP步骤污染所采用的工艺步骤，要结合到控制策略中。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释2-2-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则B B （续）（续） 起始物料本身是一种原料药起始物料本身是一种原料药包括在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明

32、欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有CEP，则是可以接受的。另一种情况是，该起始物料可能已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中。不管怎样，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP下生产，符合已上市产品中所用原料药相同的质量标准。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释3-3-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则C C 因此，对原料药纯度来说，关键的步骤，需要在GMP条件下实施，并遵守所要求的控制，这是所有控制策略不可分割的一部分。返回总目录返回第三节目录

33、3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则D D 原料药GMP的要求（ICH Q7），已纳入了欧盟药品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料药的基本要求”。对于原料药，从起始物料引入之后、且对控制策略有重要影响的生产工艺，均适用GMP。GMP指南，意在帮助企业保证原料药符合其应有的质量和纯度要求。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本

34、原则D D 令欧盟药监机构担忧的是，某些杂质，从非GMP生产步骤引入原料药，如常规分析测试不能检测出来，则具有较大的风险，例如，前端非GMP工艺中，用于其它目的罐没有彻底清洁、或工艺控制不充分。在GMP条件下进行的合成步骤越少，对原料药质量造成的风险就越高。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则D D 对特定的生产路线采用控制策略，可以转移与生产工艺相关的风险，保证原料药的质量。控制策略保证了单个批次的质量，而GMP则可以保证控制策略有效性所需的条件不会

35、随时间而变化。这并非说，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成路线，或者在GMP下实施较长的合成路线来弥补较差的控制策略，都不被EU接受。起始物料、中间和原料药的质量标准、反应参数（化学计量、温度、pH值、反应时间等）、中控、放行测试，以及GMP控制下的操作，所有这些都是控制策略不可分割的一部分。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则D D 尽管，并不反对起始物料生产商按照GMP原则操作对申请人/生产商声明如“我们承诺按照GMP生产起始物料，并愿意接受

36、检查”，EU官方是不接受的因为原料药起始物料的生产，现在不在EU GMP指南的适用范围内。并且，现在也没有检查程序，起始物料之前的步骤对于申报人和检查人来说也并不透明。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则D D 同样的，审阅人员不会接受第三方的保密资料，这些提议有时是由起始物料或中间体生产商或合成工艺所用原料的供应商提出的，目的是将一个高级中间体作为起始物料。如果说曾经接受过这类的GMP声明，那么并不表示在产品的生命周期都是需要的，也就是说如果之后对供

37、应链有变更，或对起始物料前的生产步骤有变更，可以不需要提交相同的声明。EU当局不会要求或强制提交该声明。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则D D 在被批准后，如果因合成路线的变更，需要重新界定起始物料，则必须根据本文列出的相同原则，进行提议、论述和评估。EU当局不会接受类似“该中间体或起始物料可以由其它已确认合格供应商提供”的简单声明，除非申报人提交了其来源的详细资料，并且当局完成了法规评审。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对I

38、CH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释4-4-针对针对SMSM选择的选择的基本原则基本原则D D 通过对ASMF、CEP文档或模块3.2.S提交更新或变更、来缩短已批准的合成路线的某些分支，常常因为将合成路线的一部分外包出去了。这表示，之前作为中间体的物料，要重新定义为新的起始物料，但是接受这种提议，将会降低法规监管力度，弱化控制策略。如果与生命周期内供应链的变更相关联，这种变更可能对原料药整体质量产生负面影响，则对它的关注，就显得尤为重要。因此，如没有非常好的科学理由，缩短生产工艺是不太可能被接受的。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对IC

39、H Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释5-5-原文原文 术语“重要结构片断”常被申报人错误地解释为与原料药结构相近。在本文中，该短语适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。声明一个较高级的中间体是一个重要的结构片断，从而论证其可以作为起始物料会被认为是无效的。因为如果这样的话，那么生产工艺中的所有中间体都可被作为起始物料了。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释6-6-原文原文 在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方

40、法和控制策略，结合上列所有各类原则。通常，申报人/生产商会选择少数几个标准，使用它们对起始物料的选择进行论述，例如，“化合物X特性清楚，被分离，具有清楚的化学特性和结构，成为原料药的重要结构片断，因此根据ICH Q11它被选择作为起始物料”。这样的论述不够全面，因此不会被接受。仅仅只有控制策略的话，是不足以作为起始物料的论证依据的。同样，合成路线很长并不能弥补很差的控制策略。返回总目录返回第三节目录3.2 EMA3.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注释注释7 7 原文原文再次强调的是，半合成起始物料，应符合上述起始物料通则，这已经在注释6里做了总结

41、。根据注释2中的定义，如果发酵步骤或提取步骤被认为是很关键的，考虑到发酵工艺或提取步骤的易变/不可控性，其生产应该在GMP条件下操作。返回总目录返回第三节目录3.3 CDE3.3 CDE观点观点 起始原料选择的基本原则：起始原料选择的基本原则：（20152015年年CDECDE培训培训PPT- PPT- 对对“化学仿制药品受理技术要求化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析相关要点的解析 李眉）李眉） 1 1）应是原料药的重要结构组成片段，）应是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始原反应试剂与溶剂不属于起始原料。料。 2 2）原料药生产厂应对起始原料的杂质（）原料药生产厂应对起始

42、原料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒包括残留溶剂与重金属等毒性杂质性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。求。返回总目录返回第三节目录3.3 CDE3.3 CDE观点观点起始原料选择的基本原则：起始原料选择的基本原则： ( (续续) ) 3 3）起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源，）起始原料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源，必要时应符合必要时应符合GMPGMP生产的

43、有关要求，并配合各级药监部门做好原料药生产的有关要求，并配合各级药监部门做好原料药的的GMPGMP现场检查工作。现场检查工作。 4 4）起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生）起始原料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始原料，要求的起始原料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。返回总目录返回第三节目录四、申

44、报时应提供哪些资料四、申报时应提供哪些资料4.1 ICH Q11的要求4.1.1 合成原料药4.1.2 半合成原料药4.1.3生物技术/生物产品4.2 EMA对ICH Q11的反思 注释8, 9, 10, 11返回总目录4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料 起始物料或源物料的信息申报起始物料或源物料的信息申报 应标识出所有拟定的起始原料或源物料，并提供适当的质量指标。对合成和半合成原料药的起始物料的选择，必须进行合理性解释。【注释8】返回总目录返回第四节目录4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料 4.1.1

45、4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释 a) 提供合理性解释，应包含以下信息起始物料分析方法检测其杂质的能力这些杂质及其后续衍生物的去向和去除各起始物料的质量指标，对控制策略的贡献【注释9】返回总目录返回第四节目录4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料4.1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释b) 合理性解释的证明材料，包括该API现行合成路线的流程图，标示拟定的起始物料c) 变更控制起始物料的规格标准、API合成路线（从起始物料至最终原料药）发

46、生变更，必须提交官方审核，批准后才能实施。d) 供应商管理有关起始物料供应商，还要符合当地药政机构的区域性要求【注释10】返回总目录返回第四节目录4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料4.1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释e) 商业化可得的化学品作为起始物料，一般不需要做合理性解释通常也作为现有的、非药用商品上市销售f) 定制合成生产的化学品不认为是商业化可得的如被拟定为起始物料，也要按照ICH Q11第5.1.1节的原则，并作选择合理性解释。返回总目录返回第四节目录4.1 ICH Q114

47、.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料4.1.1 4.1.1 合成原料药的起始物料的选择的合理性解释合成原料药的起始物料的选择的合理性解释g) 额外纯化后原料作为起始物料在某些情况下，原料药生产商可能需要采取额外的纯化步骤，以确保商业化可得的起始物料的质量始终如一。额外的纯化步骤，在申报文件的原料药生产工艺描述一节中描述。h) 对购入的和纯化后的起始物料，通常都必须提供规格标准。【注释11】返回总目录返回第四节目录4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料.2半合成原料药的起始物料选择的合理性解释半合成原料药的起始物料选择

48、的合理性解释已分离中间体，被拟定为半合成原料药的起始物料必须提供一份合理化解释文件, 针对该起始物料符合ICH Q11第5.1.1节中基本原则的理由。否则，申请人就必须从源物质（微生物或植物物质）开始详细描述相关的制造工艺，适当时，还必须对这些物料进行确认。返回总目录返回第四节目录4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申报资料要求提供的申报资料.3生物技术生物技术/ /生物产品的源物料或起始物料的资格确认生物产品的源物料或起始物料的资格确认指导原则包含在ICH Q5A，Q5B 和Q5D中返回总目录返回第四节目录4.2 EMA4.2 EMA对对ICH Q11ICH

49、 Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注释注释8 8 原文原文要提交起始物料生产商和供应商的资料，包括名称、地址、生产所用合成路线图、标示所用的所有试剂、催化剂和溶剂。没有这些资料，就无法对质量标准的适用性进行适当评审。起始物料的质量标准应包括杂质，应考虑对已知、未知杂质和总杂质制订适当的限度，适当时还要制订起始物料合成中所用的溶剂、试剂和催化剂的限度。应根据起始物料中出现杂质的来源、去向和清除情况建立可接受标准，适当时，应开发方法以能检测到可反应的异构体和其它杂质，以及可能带入原料药的杂质。返回总目录返回第四节目录4.2 EMA4.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思

50、4.2.1 4.2.1 注释注释8 8 原文原文（续）（续）所用的分析方法应进行验证。如果该分析方法对于控制原料药的质量非常关键，则需要采用表格总结的方式提交验证结果。当然，并不需要提交验证报告。返回总目录返回第四节目录4.2 EMA4.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注释注释9 9 原文原文起始物料的适用性需要根据5.1部分中的原则作整体论述，而不只是针对选择的单个项目进行论述。要让起始物料的论述让人满意，对论证内容进行评审时最关键的是描述杂质的形成、去向和清除。申报文件中必须包括对已知和未知杂质的适当讨论，包括残留溶剂、催化剂、金属和试剂。起始

51、物料质量标准应包括已知、未知和总杂质（包括潜在的基因毒性）的检验方法和可接受标准，适当时，应包括原料药合成中所用溶剂、试验和催化剂的限度。如果对杂质的讨论不够充分，评审人员就无法对所拟的起始物料及其质量标准进行评估。返回总目录返回第四节目录4.2 EMA4.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注释注释10 10 原文原文所拟起始物料的质量必须达到足够的标准，与控制策略一起，用于保证原料药的质量。起始物料的生产路线和生产商*资料也需要在申报资料中提交，以使得评审人员能对起始物料和其质量标准的适用性进行评审。如果生产起始物料的某合成步骤视为关键步骤，并接近

52、原料药（指合成步骤数）或对杂质谱有影响，则应考虑重新定义起始物料，将其移至较前的点，这时一定要考虑整个合成路线和控制策略（见注释2）。*当ICH Q11提到起始物料供应商时，在EU内是作为生产商来解释的。返回总目录返回第四节目录4.2 EMA4.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注释注释10 10 原文原文- -续续要强调的是，上市许可持有人，承担着在产品生命周期中维护原料药质量的法定责任。这意味着，起始物料合成路线的变更，都要评估其对原料药质量的影响，所有可能会产生影响的修订，例如，起始物料质量标准或生产商的变更，应进行适当的变更申报。原料药生产商

53、，通常是独立于申报人的，在此扮演了非常重要的角色，也有责任保证其所生产的原料药的质量。返回总目录返回第四节目录4.2 EMA4.2 EMA对对ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注释注释11 11 原文原文仅仅声明一种物料是商业可获得，而没有其它支持性资料，是不够充分，不能证明其可以作为起始物料。申报人有责任说明，该商业可获得的起始物料，不是订制合成的，而是非制药市场所用的商业化物料，在申报资料中提交支持性文件进行证明。还要证明，商业可获得的起始物料的质量，足以满足原料药的生产使用要求。为使评审人员能评估是否有必要对商业可获得物料作进一步精制，还需要提交杂质谱的资料

54、。返回总目录返回第四节目录4.3 CDE4.3 CDE观点观点- -受理技术要求受理技术要求对起始物料信息的提交要求对起始物料信息的提交要求（20152015年年CDECDE培训培训PPT- PPT- 对对“化学仿制药品受理技术要求化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析相关要点的解析 李眉）李眉） 列出所有起始物料并提供生产商信息，包括起始物料生产商名称、联系方式和生产地点。 对起始物料选择的合理性进行讨论并提供相关支持性信息。 提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中除鉴别、含量等项目外，应特别关注对杂质的控制。 提供起始物料的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂

55、。返回总目录返回第四节目录4.3 CDE4.3 CDE观点观点- -受理技术要求受理技术要求对起始物料信息的提交要求对起始物料信息的提交要求 （续）（续） 不同来源或采用不同工艺生产的起始物料可能有不同的杂质谱，如起始物料有多个来源或多种生产工艺，应分别提供相关的信息，并基于研究数据分析起始物料来源、工艺的不同对原料药质量的影响。 原料药生产厂如需要对起始物料进行精制，精制工艺应包含在原料药的生产工艺描述中，并提供起始物料精制前后的质量标准。返回总目录返回第四节目录五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.15.2 吗替麦考酚酯 发酵工艺 CDE申报案例返回总目录五、起始物料的案例五、起始物料的

56、案例5.2 5.2 发酵半合成原料药发酵半合成原料药CDECDE申报案例申报案例 （2015年CDE培训PPT- 对“化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析 李眉）如果起始原料为微生物发酵的产物，需提供-菌种来源的证明菌种来源的证明菌种分类鉴定菌种分类鉴定菌种筛选及五代以上的传代稳定性研究菌种筛选及五代以上的传代稳定性研究发酵工艺发酵工艺提取工艺提取工艺 - 等详细的资料返回总目录返回第五节目录五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 发酵半合成原料药发酵半合成原料药 CDECDE申报案例申报案例 吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil）

57、是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物, 由罗氏公司开发。用于预防急性器官排异反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应。还用于心脏移植、骨髓移植、狼疮性肾炎、原发性肾病综合症以及类风湿性关节炎的治疗。 合成工艺如下:返回总目录返回第五节目录ONOOOOOOHOHOOOOOH麦考 酚酸 麦考 酚酸酯ONOH吗啉乙 醇五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 发酵半合成原料药发酵半合成原料药 CDECDE申报案例申报案例 某菌株系从国内某菌株系从国内-土壤中分离获得，保藏在土壤中分离获得，保藏在-集团菌种保藏中心。集团菌种保藏中心。通过培养特征和形态观察等方面研

58、究资料，判断生产菌株为短密青霉通过培养特征和形态观察等方面研究资料，判断生产菌株为短密青霉（Penicillium BervicompactumPenicillium Bervicompactum） 。 附附: :菌种来源证明菌种来源证明及及分类鉴定报告分类鉴定报告（菌种编号：略（菌种编号：略 ）、）、内控标准内控标准( (附含量及有关物质检测方法学验证的资料附含量及有关物质检测方法学验证的资料) )、检验报告检验报告及及工艺验证工艺验证资料资料( (包括包括: :传代稳定性研究等传代稳定性研究等) )返回总目录返回第五节目录五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 吗替麦考酚酯吗替

59、麦考酚酯 发酵半合成原料药发酵半合成原料药 CDECDE申报案例申报案例 返回总目录返回第五节目录XXXXXXXX集团有限公司菌种鉴定保藏中心集团有限公司菌种鉴定保藏中心菌种鉴定报告菌种鉴定报告 实验目的实验目的：WCBWCB 与与 MCBMCB 的鉴定比较的鉴定比较送检部门送检部门XXXX药业菌种中药业菌种中心心送检时间送检时间略略样品名称样品名称 -速冻管一支，速冻管一支，-斜面一支斜面一支鉴定负责人鉴定负责人（签字）（签字）鉴定操作人鉴定操作人（签字）（签字）五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 发酵半合成原料药发酵半合成原料药 CDECDE申报案例申报案例 返回总目录返回第五节目录材料与方法材料与方法参照参照常见细菌系统鉴定手册常见细菌系统鉴定手册等书中的有关内容进行实验。等书中的有关内容进行实验。菌种编号菌种编号: : 略略培养特征培养特征：采用酵母麦芽精琼脂、麦芽汁、查氏、无机盐淀粉、甘油天冬素培养基：采用酵母麦