早期使用小剂量多巴胺对兔甘露醇性肾损伤的保护作用(一)

1、早期使用小剂量多巴胺对兔甘露醇性肾损伤的保护作用(一)    作者：周任，包新杰，张龙洲，王睿智【摘要】 目的 探讨早期使用小剂量多巴胺能否在不停用甘露醇的情况下防止甘露醇性肾损伤的发生。方法 30只成年大白兔，随机分为对照组(生理盐水)、预防组200g/L甘露醇2g/kg+多巴胺4.6g/(kg·min)，2次/d；未预防组(200g/L甘露醇2g/kg+生理盐水，2次/d)。每天给药前，于耳中动脉抽血2mL检测血Bun、Cr、Na+和K+浓度，并在显微镜下观察尿液变化。实验结束后，取各组兔肾脏制成切片，HE染色后镜下观察肾组织病理学变化。结

2、果 血Bun、Cr浓度的变化：对照组使用多巴胺前后比较无统计学差异；未预防组、预防组分别于第8天、第9天开始升高，与对照组比较差异有统计学意义(P0.001, P0.05)；预防组与未预防组比较，第1天至第9天差异无统计学意义，从第10天起未预防组浓度明显高于预防组，且呈上升趋势(P0.05)。血Na+、K+浓度的变化：对照组血Na+、K+使用多巴胺前后比较差异无统计学差异；未预防组和预防组均有血Na+逐渐降低、血K+逐渐升高的趋势，但未预防组第12天开始变化速度加快，而预防组变化则较慢。结论 早期使用小剂量多巴胺是防止甘露醇性肾损伤的有效方法。 【关键词】 多巴胺；肾功能；甘露醇性肾损伤AB

3、STRACT: Objective To study whether mannitol renal injury can be prevented by administering small dose dopamine without withdrawing mannitol. Methods Thirty adult rabbits were divided into three groups at random: control group (normal saline, NS), nonprevented group 20% mannitol 2g/kg+NS 4.6g/(kg

4、3;min), twice a day; prevented group (20% mannitol 2g/kg+dopamine 4.6g/kg min, twice a day). The changes of Bun, Cr, Na+ and K+ were observed. After the experiment the nephridial tissues were made into histological sections, the pathological changes were observed through microscope. Results The cont

5、ents of Bun and Cr in blood of the nonprevented group were obviously elevated since day 8 and the difference was significant compared to the control group; the contents of Bun and Cr in the prevented group exceeded significantly those in the control group since day 9 between the nonprevented group a

6、nd the prevented group. There was no significant difference before day 10. Since day 10, the difference became significant. No abnormality was found in the histological section of the control group. Both the renal tubular epithelial cells of the prevented group and nonprevented group were swollen an

7、d the renal tubular luminas were confined; however, the pathological changes in the nonprevented group were more severe than those in the prevented group. Conclusion It is effective to administer smalldose dopamine early to protect renal function.KEY WORDS: dopamine; renal function; mannitol renal i

8、njury甘露醇是目前神经外科使用最多的渗透性利尿剂，用于治疗各种疾病所导致的颅内压升高，为手术治疗脑疝、抢救患者生命发挥了重要的作用。然而，随着甘露醇的广泛应用，其副作用的相关报道日益增多，尤其是肾功能损伤问题颇受关注。对甘露醇诱发肾功能损害的机制，迄今意见不一，多数学者认为是甘露醇在肾小管内形成高渗透压，导致肾小管上皮细胞变性肿胀，肾小管管腔堵塞，进而引发肾功能受损1。多巴胺(dopamine, DA)是合成去甲肾上腺素的前体物质，小剂量使用时0.52g/(kg·min)仅激动分布于肾血管床的DA受体，引起肾血管扩张，增加肾血流量，提高肾小球滤过率，并有部分利尿作用，可对肾小管管

9、腔进行冲洗，从而克服甘露醇的副作用2。基于此，本研究着重探讨早期小剂量应用DA能否在不停用甘露醇情况下防止甘露醇性肾损伤的发生。1 材料与方法1.1 实验动物及药品清洁级成年新西兰大白兔30只，雌雄各半，体重23kg，购自西安交通大学医学院实验动物中心，单笼喂养(饲料、温度均相同)。200g/L(20%)甘露醇注射液由江苏无晴制药厂生产；多巴胺注射液购自湖北省远大制药集团股份有限公司。1.2 药物剂量的选择兔与人体的每千克体重剂量折算系数为2.3，即某药物在人体每千克体重用药1个单位，则在兔为每千克体重用药2.3个单位3。目前国内临床推荐的甘露醇剂量和用法为每次0.251g/kg，间隔612h

10、2。本实验中，根据兔和人的折算系数，甘露醇定为每次2g/kg，每日给药2次；在人体，小剂量多巴胺是指0.52g/(kg·min)。兔肾血管的多巴胺受体分布以及对多巴胺受体激动剂引起的舒血管效应均与人体相似4，故按照折算系数，本实验兔给予小剂量多巴胺4.6g/(kg·min)。1.3 实验分组及造模动物编号标记后随机分为对照组、预防组、未预防组，每组10只、雌雄各半。分组后于各兔耳中动脉取血2mL，检测血Bun、Cr、Na+、K+浓度，并留取各组尿液行尿液检查。各兔尿蛋白、尿糖均阴性，未见管型尿等异常现象。将兔固定于兔架后预防组经耳缘静脉推注200g/L甘露醇2g/kg，推注

11、速度10mL/min，结束后即刻耳缘静脉推注多巴胺4.6g/(kg·min)，2次/d，时间分别为900和1700；未预防组推注200g/L甘露醇2g/kg后推注生理盐水，余同预防组；对照组仅给予生理盐水。1.4 血、尿检测次日给药前，各组兔由耳中动脉抽血2mL，采用放射免疫分析法检测血Bun、Cr、Na+、K+浓度，严格按说明书操作。并留取尿液，在显微镜下观察有无管形异常。1.5 组织标本的制作实验结束后，各组兔经耳缘静脉推注30g/L戊巴比妥钠30mg/kg，麻醉后完整取出肾脏，10mL/L甲醛溶液固定，常规石蜡包埋后切片行HE染色，光镜下观察。1.6 统计学处理采用SPSS13

12、.0软件行统计学分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示，多个样本均数比较用单因素方差分析，两两比较用Bonferroni法；计数资料采用Fisher确切概率法检验。以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 三组兔血Bun、Cr浓度的变化对照组注射DA前后血Bun、Cr比较无统计学差异；未预防组、预防组分别于注射DA第8天、第9天开始升高，与对照组比较差异有统计学意义(P0.001, P0.05)；预防组与未预防组比较，第1天至第9天差异无统计学差异，从第10天起未预防组浓度明显高于预防组，且呈上升趋势(P0.05，图1)。2.2 三组兔血Na+、K+浓度的变化对照

13、组注射DA前后血Na+、K+比较差异无统计学差异；未预防组和预防组均有血Na+逐渐降低、血K+逐渐升高趋势，但未预防组第12天开始变化速度加快，而预防组变化则较慢(图2)。2.3 三组兔病死率的比较未预防组兔死亡4只，病死率为40%；预防组死亡1只，病死率为10%；对照组无死亡。未预防组和预防组病死率比较差异有统计学差异(P0.05)。2.4 三组兔尿液的变化对照组兔实验期间尿液未见异常；未预防组和预防组兔分别于第8天和第12天开始尿液出现细胞管型。2.5 肾组织病理学观察光镜下，对照组兔未见异常；未预防组兔部分肾小管上皮细胞肿胀，管腔狭窄(图3A)；预防组兔部分肾小管上皮细胞轻度肿胀，管腔略

14、狭窄(图3B)。3 讨 论多巴胺作用迅速、半衰期短，具有心肌正性变力和变率作用。中、大剂量多巴胺已成为急诊治疗各种休克，尤其是心源性休克、感染中毒性休克、低血容量性休克的首选用药。多巴胺对肾动脉的舒张作用与剂量相关，临床上习惯把小剂量多巴胺2g/(kg·min)称为肾性剂量多巴胺。近年来，随着临床的广泛应用和研究的日益深入，多巴胺的作用越来越多受到了人们的质疑，特别是在小剂量多巴胺对肾功能的保护方面，许多学者都提出了不同的看法57。为了探讨早期使用小剂量多巴胺能否有效防止甘露醇性肾损伤的发生，本实验未预防组兔始终仅给小剂量甘露醇，预防组兔在使用小剂量甘露醇同时早期应用小剂量多巴胺。结

15、果提示，早期使用小剂量多巴胺在一定时间内对保护肾功能是有效的，可推迟甘露醇性肾损伤发生的时间，减轻甘露醇性肾损害的程度，并可降低死亡风险。分析原因：早期应用小剂量多巴胺在甘露醇对肾脏开始形成危害“累积效应”的同时，即已起到了降低危害的“减弱效应”作用，“减弱效应”不仅能和“累积效应”相抵抗，并可以减慢“累积效应”增加的速度，从而在早期保护肾脏功能，使Bun和Cr值保持相对稳定。但值得注意的是，小剂量多巴胺并不能长时间防止甘露醇性肾损伤的发生。本实验中预防组兔Bun和Cr值亦有缓慢增高趋势，第14天时Bun、Cr明显高出正常。可见随着时间的延长，预防组亦会出现肾功能损害。因此临床使用甘露醇时必须

16、严密监测肾功能变化，尤其在长时间用药情况下，倘若出现肾功能受损，需高度谨慎，如果不停用甘露醇肾功能有继续恶化的可能。从兔的死亡情况来看，未预防组、预防组死亡兔血Bun、Cr、Na+、K+均值都明显高出正常对照组，差异具有统计学意义，但两者之间无明显差异。死亡兔肾组织切片可见明显肿胀坏死的肾小管上皮细胞及堵塞的肾小管，故其死亡原因可归结于急性肾功能衰竭及其严重的并发症，如高钾和低钠血症。未预防组病死率明显高于预防组，可见早期应用小剂量多巴胺可在短期内明显降低甘露醇性肾损伤的病死率。多巴胺是一种极其重要的内源性神经递质。当血脑屏障正常时，血液中的外源性多巴胺不能够进入脑组织影响正常神经功能；但在神

17、经外科，手术、外伤等各种原因均会使正常血脑屏障在某一时间段内受损，这时外源性多巴胺则会通过血脑屏障进入脑组织，理论上可能干扰正常的神经功能甚至产生病态症状。可见，小剂量多巴胺的安全性问题值得我们深入地研究。目前多巴胺在神经外科时有应用，尤其在抢救低血容量性休克患者时应用甚广，但尚未见其副作用方面的相关研究报道。这可能与神经外科患者的病情较重，多巴胺副作用被掩盖而不易发现有关，无疑给临床观察带来了极大困难。因此为使小剂量多巴胺更安全地应用于临床，有必要通过进一步的动物和临床实验，全面、完善地评价其疗效和副作用。【参考文献】1DOI K, OGAWA N, SUZUKI E, et al. Mannitolinduced acute renal failure J. J Ame Med, 2003, 115(7):593594.2周宏灏. 药理学 M. 北京：科学出版社, 2003:8989.3党双锁. 医学常用实验技术精编 M. 西安：世界图书出版公司, 2004:229229.4ZHU LIN, ZHAO RR, FENG XJ, et al. Comparison of the dopami