退火操作对药品冷冻干燥过程的影响

1、退火操作对药品冷冻干燥过程的影响夏鹏 刘益勋蔡惠坤蔡洁聪张波林 宣 王 勤(浙江大学制冷与低温研究所,杭州310027摘要在实际的冻干操作中,冻干容器内部产生了形状和大小各异的冰晶颗粒,而冰晶的大小和形状直 接影响后续的干燥速率以及干燥制品的质量。在文献中,理论分析表明在干燥步骤之前引入退火操作有改 变冰晶形态和大小分布和强化结晶等作用。本文通过不同退火操作参数的实验结果对比,来探讨退火操作 对干燥过程的影响。关键词 退火装料形式退火时间 退火温度浓度配比EFFECTS OF ANNEALING 0N PHARMACEUTICAL LYOPHOLIZATIONXia Peng Liu Yixu

2、n Cai Huikun Cai Jiechong Zhang Bo Lin Xuan Wang Qing (Institute ofRefrigeration and Cryogenics,Zhejiang University,Hangzhou 310027Abstract In practical vial lyopholization,the variation in nucleation temperatures directly results in vial-tovial variations in ice crystal size.The types of crystals d

3、irectly influence the successive drying rate and the quality of drying products.Many literatures show that,before drying,annealing can reduce freezinginduced heterogeneity in sublimation rates and can promote recrystallization.Through experiments,effects of annealing on drying process are discussed

4、in detailsKeywords Annealing Form Annealing time Annealing temperature Concentration PercentageU 月lJ舀在冷冻干燥操作工艺中,有四个重要的影响 因素:冻结方式、加热方式、真空度、是否退火。 文献1已通过实验详细探讨了冻结方式、加热方 式、真空度等对干燥速率的影响。本文重点考察 冻干过程中退火操作对干燥过程的影响,以期对 冷冻干燥工艺进行进一步的优化。甘露醇+蔗糖 是非常有效的稳定剂配方,常用于蛋白质类药品 的冻干,本章就以蔗糖、甘露醇作为物料进行冷 冻干燥退火实验。1冷冻干燥退火在实际的冻干操作中

5、,冻干容器内部,由于 各点成核温度有差异,而产生了形状和大小各异 的冰晶颗粒,而冰晶的大小和形状直接影响后续作者简介:夏鹏,(1979一.男,硕士。!E2QQ§鲣!:!塑 的干燥速率;另一方面,冰晶大小形状各异,导致 干燥之后形成的孔隙大小也各异,最终,同样的一 批冻干品的质量良莠不齐。而退火这个操作可以很 好地改变这种不一致性拉1。退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却 终温加热到低于其熔点的某特定温度,并保持一 段时间,然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷 却终温的过程。如图1所示,虚线之间的过程即是 退火过程:文献的理论分析"叫1表明,在干燥步骤之前引入 退火操作有

6、以下几个作用:(1退火能够改变冰晶形态和大小分布;(2退火能够强化结晶:(3退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化 转变温度T。(3退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化 163060120180240300360420480540600e 图1退火曲线转变温度Tg。2退火操作对一次干燥的影响在本实验中,传热方式主要为底部冻结层导 热,传质控制哺1问题常常发生,也即水蒸气扩散阻 力决定着干燥过程是否顺利进行。此时,退火过程对整个冻干过程就能起很大的作用。由于退火 过程能够使冰晶颗粒尺寸变大,使水蒸气升华后 留下的孔径变大,阻力变小,从而提高一次干燥 速率,缓解了传质控制问题。下面针对影响退火 效果

7、的几个因素进行了实验研究,以期对冻干工 艺进行优化。2.1装料形式对退火效果的影晌比较退火后一次干燥速率和未退火时的一次 干燥速率,发现物料的装料形式不一样,退火后 一次干燥速率的改善程度也不一样。在实验中,配置10%的蔗糖溶液,用5ml注 射用玻璃瓶装液,退火温度为一20,退火时间是 一小时,干燥时,保持隔板温度为一32(蔗糖的 玻璃化转变温度为一32。C幅1,真空度约为lOPa, 一次干燥速率以从干燥开始的10小时内的一次干式中, MM值的平均。膨各瓶的一次干燥速率门样品瓶数从占的定义可以看出,占值越小说明样本的离散 度越小。0.055姑叩so曩蚪鹱0.045H_熨0“0O 035表1装液

8、量对退火效果的影响2ml 10%蔗糖溶液 3ml i0%蔗糖溶液 4ml 10%蔗糖溶液 不退火 退火 不退火 退火 不退火 退火 (g/hr (g/hr (g/hr (g/hr (g/hr (g/hr 1#O.050.0590.0390.0590.0390.059 2#0.046O.060.0370.0580.04l 0.058 3#0.0430.0580.0380.0590.0380.064#0.0440.0580.04O.060.0410.059 5#0.045O.060.0360.0590.0390.057 6#0.0430.060.04l 0.0590.0430.058 7#O.05

9、0.0590.0380.0570.0370.059 8#0.0490.0590.0370.0580.0390.057 M 0.046250.0591250.038250.0586250.0396250.058375占 0.007970.0022l 0.004420.002420.005090.00281由表l和图2可以看出:(1经过退火之后,各瓶的占值较未退火减小 50%以上,因而一次干燥速率不均匀程度明显减 小。(2装入3mI蔗糖溶液,经过退火之后,与未 退火的情况相比,其干燥速率改善最大;若装液 量增大或减少,其改善率皆会降低;实验证明,退火可以改善不同冻结条件而导 致的升华干燥速率的不均

10、匀性;相同的玻璃瓶装入的液体容积不一样,液体 高度也就不一样。在干燥过程中,多孔干燥层的 厚度越大,水蒸气的阻力就越大,因而其干燥速 率也就较小:而经过退火之后,则二者的升华速 率差不多。这样可以看出,物料高度较高的装瓶 方式,物料经过退火之后,其干燥速率改善效果 更明显。2.2退火时间和退火温度的影响本节进一步考察退火时间和退火温度对一次 干燥速率影响。冻干溶液为10%的蔗糖溶液,将 溶液瓶密封投掷到液氮中,保持2分钟后取出, 放到温度控制在一60的隔板上,保持一个小时 后,升温到退火温度,保持一定的退火时间,再 降低到一60,维持在60半小时,最后以l /min升高到一32;温度控制在一3

11、2,抽真空至 10Pa,开始干燥。共进行了-40,-30,一20, 一10,一5,一3六组退火温度和0.5h、1h、2h、 3h、4h、5h六组退火时间的36组实验。实验结果 见图3。§蓁葵0.O 0.5,.0,。52.02.53.03.54。04,55.O 5,5时间(h1图3退火时间,退火温度对一次干燥速率的影响 从上图3可以看出:(1当退火温度为-40时,在所有退火时间 实验中,一次干燥速率比不退火(退火时间为0小时的次干燥速率没有明显增大。这是因为 当温度低于其玻璃化转变温度时,由下式(3可 以看出来非晶态基质的粘度随着温度的降低而升高。由于粘度可以看作是分子间相互运动的摩擦

12、阻 力,因此粘度的增大即摩擦阻力的增大将抑制由内 压差驱动的流动,抑制非晶态基质结构重组,退火 就不会起到应有的效果。f,71一17.4(TTolnl卫l=j÷(3 I 77。J 51.6+丁一瓦其中,乃玻璃化转变温度。,7在温度丁时的粘度:,7。玻璃化转变温度乃时的粘度;(2当退火温度高于玻璃化转变温度时,一般退 火温度越高,其退火效果越好。如退火时间为0.5小时,退火温度越高,其退火效果越好。在退火温 度为一3,一5"C,退火时间为3个小时之后的实验 中,其干燥速率有减小的趋势,这可能是由于退火 温度过高,使得物料局部出现熔融的现象,这样也 会使得干燥制品的质量下降。所

13、以,一般选择在一lO 左右的退火温度进行退火。(3对于定的退火温度,一般,退火时间越长, 其退火效果越好。但是退火时间很长之后,其一次 干燥速率增幅已不大。所以,长时间退火,固然一 次干燥时间会进一步减少,但退火本身也需要很长 时间,所以对于总的经济性并无太大改善。(4在退火温度为-20,退火时间为1个小时之 后的实验中,其干燥速率突然减小,这可能是出现 了反玻璃化现象¨1,物料中局部放热,导致熔融现象。 2.3物料浓度、配比的影响本节用浓度分别为5%、10%、15%和20%的蔗 糖溶液来考察溶液浓度对退火效果的影响。用5ml 的药瓶分别装3ml上述浓度的溶液,放在隔板上降 低到一6

14、0,保持在-60一个小时之后,保持隔板 一32,退火一小时,然后抽真空到10Pa,开始干燥。 对一次干燥速率进行比较,实验结果如图4所示。 从图中可以看出:不退火的时候,随着浓度的增 加,其干燥速率变小。浓度比较大的溶液,经过退 火之后,其干燥速率较不退火改善幅度很大;而对 于浓度比较小的溶液,其改善的幅度不大。这与物料的粘度有关,浓度比较大的溶液,其初 始粘度很大,在退火的熔融阶段,其粘度降低,晶 体的大小和形态产生很大的变化,非晶态基质多孔 结构间的相互熔合使被冰晶占据的通道平均孔径增 大,从而使水蒸气从下向上的流动阻力减小,得到 更快的升华速率。所以,浓度大的溶液,经过退火 之后,其改善

15、效果很明显。而浓度比较小的溶液,其粘度比较小,结晶比较 完全、规则,在退火的熔融阶段,其粘度变小的空 165间并不大,所以经过退火之后,冰晶的大小和形 态并没有太大的变化。退:足工况一不退火,2一一:jO退火,3一一10一退火,4一5退火 图4退火溶液浓度对退火效果的影响曲线类似的,我们还可以探讨物料的配比对退火 效果的影响。我们用蔗糖和甘露醇的混合溶液进 行实验,三种配比分别为:(1蔗糖:甘露醇=5%:5%;(2蔗糖:甘露醇=5%:i0%;(3蔗糖:甘露醇=i0%:5%。将三种不同配比的溶液各3ml装在5ml的药 瓶中,放置在隔板上降低到一60。C,在一定的退火 温度上,退火一小时,然后比较

16、一次干燥速率。 从图5上可以看出来:混合溶液中甘露醇比份越 大,不退火时,其一次干燥速率越大,但是经过 退火之后,其改善效果不明显;而混合溶液中蔗 糖比例越大,不退火时,其次干燥速率越小, 但是经过退火之后,其改善效果越明显。退火工况(I一不退火,2一30退火,3一20一退火.4一lO'C退火 图5退火溶液配比对退火效果的影响曲线由于相同浓度,甘露醇的粘度小,而蔗糖的粘度大。 所以以上不同配比的溶液的粘度就会不同。这与上 述浓度对退火效果的影响因素分析类似,粘度大的 溶液,经过退火之后,其改善效果就明显;而粘度 小的溶液,经过退火之后,其改善效果则不明显。 3退火对二次干燥的影晌干燥过

17、程中,自由水分在一次干燥时除去,二次 干燥主要是除去物料的吸附水分,以保证储运之后 物料的质量。我们通过动态称量装料瓶的质量来判定干燥过 程是否结束,但是由于二次干燥解吸出来的水本来 就很少,在天平已经很难判断出质量是否变化的时 候,我们可以辅以压力判断方法:在相同条件下, 当真空度恒定不变的时候,则可以判断二次干燥结 束。将10%蔗糖溶液3ml装入5ml的玻璃瓶中,进 行冷冻干燥,一次干燥时,隔板温度控制在一32, 二次干燥时,隔板温度控制在35,得到退火和未退 火时的干燥曲线如图6所示。由于二次干燥速率远 远小于一次干燥速率,往往只能反映一次干燥过程 的重量变化。经过退火,二次干燥开始时的

18、吸附水 量减少。从总的干燥时间来看,退火操作对于缩短 总的干燥时间是有利的。时间(rain图6干燥曲线图4实验结果小结本文得到了如下的实验结果:(1装料形式对退火的效果有很大影响。相同直 径,如果高度相对较高,其一次干燥速率不大,但 经过退火之后,其一次干燥速率改善效果明显;如 果冻结物料高度较低,其一次干燥速率很大,但经 过退火之后,其一次干燥速率改善效果不明显。 西 墼 霉(2退火时间和退火温度对退火的效果有很 大影响。一般情况下,退火时间越长,其效果越 明显,但是退火时间不宜太长,否则整个冷冻干 燥过程的经济性并无太大改善。退火温度必须高 于药品的玻璃化转变温度,否则退火没有明显效 果,同时,退火温度必须低于熔点,否则就会因 为冻结物料熔化而无法正常进行一次干燥。通过 实验看出,一般在一10。C左右的退火温度退火,其 一次干燥速率改善比较明显。(3物料浓度和配比对退火效果也有很大影 响。对于相同体积的蔗糖溶液,浓度越小,其一 次干燥速率越大,经