神经保护研究进展及09年日本大样本病例分析(毕齐)

1、 神经保护治疗研究进展神经保护治疗研究进展主要内容主要内容一、神经保护剂研究一、神经保护剂研究二、必存临床研究进展二、必存临床研究进展三、必存安全性评价三、必存安全性评价卒中治疗原则卒中治疗原则o 预防预防o 急性期治疗急性期治疗有效途径：血管再通有效途径：血管再通+神经保护神经保护n 抢救缺血脑组织抢救缺血脑组织n 防止迟发性神经坏死和再灌注损伤防止迟发性神经坏死和再灌注损伤n 防止脑缺血的扩展和复发防止脑缺血的扩展和复发o 康复治疗康复治疗，提高生活质量，提高生活质量急性缺血性脑卒中治疗最重要的策略急性缺血性脑卒中治疗最重要的策略谭燕等 中华神经科杂志 2004；37：175 时间就是大脑

2、时间就是大脑 血管重建血管重建 神经保护神经保护2007AHA缺血性卒中急性期管理指南缺血性卒中急性期管理指南Stroke 2007;38:1655-1711多数神经保护剂：实验室有效多数神经保护剂：实验室有效- -临床试验无效临床试验无效药物种类药物作用机制试验阶段状况谷氨酸盐拮抗剂CGS 19755竞争性NMDA拮抗剂三期无效YM-872AMPA受体拮抗剂三期正在进行ApiganelNMDA通道阻滞剂三期无效镁NMDA受体拮抗剂三期正在进行GV 150526NMDA拮抗剂三期无效电压门钙通道拮抗剂尼莫地平减少钙离子内流三期无效电压依赖钾通道激动剂BMS-204352减少钙离子内流三期正在进

3、行钠通道拮抗剂磷酸苯妥英降低兴奋性和谷氨酸盐释放三期无效5羟色胺能受体激动剂Repinotan三期正在进行伽马氨基丁酸激动剂氯美噻唑降低兴奋性和谷氨酸盐释放三期正在进行自由基清除剂自由基清除剂替拉扎特降低自由基团的损伤三期无效依布硒啉三期正在进行依达拉奉依达拉奉三期三期有效有效NYX-059NYX-059三期三期正在进行正在进行星形胶质细胞抑制剂ONO-2506三期正在进行一氧化氮供体硝酸甘油二期正在进行一氧化氮阻滞剂芦贝鲁唑减少谷氨酸盐释放或者减少一氧化氮介导的损伤三期无效 Norio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Vol

4、 41, No.5, 337-343.神经保护目的神经保护目的增加对缺血的抵抗，等待再灌注的恢复：增加对缺血的抵抗，等待再灌注的恢复：手段：自然恢复手段：自然恢复 干预干预化学或机械化学或机械神经保护方法神经保护方法o 减少伤害减少伤害n 48小时内不要输小时内不要输含糖液体含糖液体n 避免高热避免高热n 尽快恢复灌注尽快恢复灌注p保护神经元保护神经元p亚低温亚低温p神经神经保护剂保护剂神经保护途径神经保护途径o 减少缺血和再灌注产生的细胞效应减少缺血和再灌注产生的细胞效应n 兴奋性氨基酸：谷氨酸盐兴奋性氨基酸：谷氨酸盐n 钙跨膜内流钙跨膜内流n 自由基自由基n 凋亡凋亡n 炎性反应炎性反应n

5、 膜损伤膜损伤寻找有效的神经保护剂寻找有效的神经保护剂o 抗脑水肿药物抗脑水肿药物7070年代年代o 钙离子调节剂钙离子调节剂80908090年代年代o 兴奋性氨基酸调节剂兴奋性氨基酸调节剂9090年代年代 Summary of Neuroprotectants Target point neuroprotectant result Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h)Aptiganel (628) (6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) Ion channel modulators Ca

6、lcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Sodium channel blockers Fosphenytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h)NXY-059 (1722/3195) (6h)Edaravone (252) (24h/72h)Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGFOthers citicoline（272/259/3

7、94/899/100) (24h-14d)Neuropharmacol xx (2008) 1-27 神经保护剂神经保护剂尼莫地平尼莫地平p 尼莫地平在蛛网膜下出血的病人中用来防止缺血性卒中尼莫地平在蛛网膜下出血的病人中用来防止缺血性卒中。大量的临床试验中，结果普遍阴性。大量的临床试验中，结果普遍阴性。p meta分析没有发现治疗收益。分析没有发现治疗收益。p 随后，随后，Horn等治疗了卒中后等治疗了卒中后6小时之内的病人且没有小时之内的病人且没有发现尼莫地平的收益。发现尼莫地平的收益。p 在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的结果差

8、。推测更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压结果差。推测更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压的作用。的作用。 神经保护剂神经保护剂钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂p 氟桂利嗪，依拉地平和达罗地平的试验也是氟桂利嗪，依拉地平和达罗地平的试验也是阴性的。阴性的。p 对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些药对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些药物在改善卒中预后方面有效性的证据。物在改善卒中预后方面有效性的证据。神经保护剂神经保护剂 兴奋性氨基酸（受体）拮抗剂兴奋性氨基酸（受体）拮抗剂p N甲基甲基D天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 p NMDA拮抗剂拮抗剂ARR15896

9、AR的副作用，包括精神的副作用，包括精神紊乱症，是病人无法忍受的。紊乱症，是病人无法忍受的。p ZK200775的先期试验表明该药物导致意识降低和可的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的神经学恶化。能的神经学恶化。 N- 甲基甲基-D-門冬氨酸（門冬氨酸（NMDA）拮抗剂）拮抗剂系统回顾：系统回顾：largely negative results， high rates serious adverse experiencesdrugsadverse effectsresultsdrugsadverse effectsresultsselfotelgavestinel-negativeapti

10、ganelnegativelicostineldextrorphaneliprodilremacemide-negativefosphenvtoin-negativeAR-R15896ARsipatrigine-negativeZK200775repinatan-？神经保护剂神经保护剂镁镁p 在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁可以很好的耐受且可改善结果，随后的更大的临床试验可以很好的耐受且可改善结果，随后的更大的临床试验是阴性的。是阴性的。p 但该试验是在卒中发生后但该试验是在卒中发生后12h给的药。给的药。p 另一个研究正在测试在

11、早期给药的作用。另一个研究正在测试在早期给药的作用。 神经保护剂神经保护剂膜稳定剂膜稳定剂p 胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。p 随后的随后的meta分析报道如果该药物在发病后分析报道如果该药物在发病后24小时内小时内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助。此开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助。此结果不认为是确定性的，结果不认为是确定性的，p GM1神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表明治神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表明治疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益

12、。神经保护剂神经保护剂抗炎抗炎p 恩莫单抗（胞内粘附分子恩莫单抗（胞内粘附分子1拮抗剂）的随机试验发现拮抗剂）的随机试验发现了包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增了包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增加。加。p 另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药物是安全的，它没有改善结果。物是安全的，它没有改善结果。神经保护剂神经保护剂其他其他p 脑活素小规模试验，认为其是一个具有潜在的神经营养脑活素小规模试验，认为其是一个具有潜在的神经营养和神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。和神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。

13、p 曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的结曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的结果。一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个研果。一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个研究显示了治疗的病人中的较高的死亡率。究显示了治疗的病人中的较高的死亡率。神经保护剂神经保护剂其他其他p 其它的神经保护剂正在被试验，包括促红细胞生成素，其它的神经保护剂正在被试验，包括促红细胞生成素，干扰素干扰素，腺苷，腺苷A，受体拮抗剂，和一氧化氮合成酶，受体拮抗剂，和一氧化氮合成酶抑制剂。抑制剂。p 在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢和在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢和保

14、护神经元。但是一个综述发现物理的或化学的降温没保护神经元。但是一个综述发现物理的或化学的降温没有改善急性缺血性卒中后的结果。有改善急性缺血性卒中后的结果。 自由基清除剂自由基清除剂NXY-059p 自由基清除剂自由基清除剂NXY-059曾给神经保护剂带来希望；曾给神经保护剂带来希望；p 2006年年SAINT I研究报告，与安慰剂相比研究报告，与安慰剂相比NXY-059显著显著改善改善90天天mRS评分的整体分，但未能改善评分的整体分，但未能改善NIHSS评分；评分；p 但同年但同年10月报告月报告SAINT II试验中试验中“试验药物试验药物NXY-059未未能实现其预期目标即与安慰剂相比统

15、计学上显著减少卒能实现其预期目标即与安慰剂相比统计学上显著减少卒中所致的残疾，包括治疗时间在内的亚组分析也未显示中所致的残疾，包括治疗时间在内的亚组分析也未显示治疗获益。治疗获益。中国急性缺血性脑卒中治疗指南中国急性缺血性脑卒中治疗指南 p 钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷酯和钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷酯和NXY-059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验的证实。等在动物实验中的疗效都未得到临床试验的证实。p 胞二膦胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂胞二膦胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个对照试验对其在脑卒中急性

16、期的疗效进行了评价，单个试验都显示差异无统计学意义；试验都显示差异无统计学意义；中华神经科杂志中华神经科杂志2010年年2月刊月刊中国急性缺血性脑卒中治疗指南中国急性缺血性脑卒中治疗指南 p 依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照实验，提示依达拉奉可改善急性脑随机双盲安慰剂对照实验，提示依达拉奉可改善急性脑梗死的功能结局并安全。梗死的功能结局并安全。中华神经科杂志中华神经科杂志2010年年2月刊月刊依达拉奉的作用机制依达拉奉的作用机制- -自由基清除作用自由基清除作用依达拉奉作用机制依达拉奉作用机制- -充分穿透血脑屏

17、障充分穿透血脑屏障分子式分子式C10H10N2O分子量分子量174.20亲脂性基团亲脂性基团3 3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了特性：阻止了分子大、水溶性、分子大、水溶性、与血浆蛋白结合物与血浆蛋白结合物质的进入质的进入Takamatsu Y, Watanabe T: Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (MCI-186) in dog plasma and cerebral spinal fluid. Jpn Pharmacol Ther

18、1997;25(suppl):17931797.p 1717年的研发和前期工作，年的研发和前期工作，20012001年年6 6月在日本上市月在日本上市p 上市的第一年度即有约上市的第一年度即有约99,00099,000名患者被处方使用名患者被处方使用该药，销售额超该药，销售额超270270亿日元；亿日元；1515个月内增加到个月内增加到146,000146,000名患者，目前已有三十万患者使用。名患者，目前已有三十万患者使用。p 成为日本临床脑梗塞急性期治疗的一线药物。成为日本临床脑梗塞急性期治疗的一线药物。p 应用领域已经延伸至神经外科、心血管科、胸外应用领域已经延伸至神经外科、心血管科、胸

19、外科、急症科等。科、急症科等。p 被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖。被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖。依达拉奉在日本的研发及临床应用情况依达拉奉在日本的研发及临床应用情况必存学术地位必存学术地位【推奨推奨】脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（期待薬剤（，依达拉奉，依达拉奉）投与勧）投与勧（B B）。）。20072007年年（成都）（成都）中国急性缺血性脑卒中治疗指南中国急性缺血性脑卒中治疗指南依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。主要内容主要内容一、神经保护剂研究一、神经

20、保护剂研究二、必存临床研究进展二、必存临床研究进展三、必存安全性评价三、必存安全性评价国内二期临床国内二期临床上海华山医院吕传真教授、董强教授等于上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成年牵头五家医院完成国内二期临床国内二期临床上海华山医院吕传真教授、董强教授等于上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成年牵头五家医院完成溶栓与神经保护剂联合应用溶栓与神经保护剂联合应用日本大样本依达拉奉与日本大样本依达拉奉与rt-PA联用病例分析联用病例分析小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009） 1. 阿司匹林不应被视为其他卒中急性治疗的代替，包括静脉阿司匹林不

21、应被视为其他卒中急性治疗的代替，包括静脉rtPA（III 类，证据水平类，证据水平B）。）。本建议与以前的指南相同本建议与以前的指南相同。2. 不推荐用阿司匹林作为溶栓治疗不推荐用阿司匹林作为溶栓治疗24 小时内的辅助治疗小时内的辅助治疗（III 类，证据水平类，证据水平A）。）。本项建议与以前的指南相同本项建议与以前的指南相同。3. 不推荐氯吡格雷单独或与阿司匹林组合用于治疗急性缺血不推荐氯吡格雷单独或与阿司匹林组合用于治疗急性缺血性卒中（性卒中（III 类，证据水平类，证据水平C）。）。本项建议是新加的本项建议是新加的。工。工作组支持急诊给予氯吡格雷治疗急性卒中患者的科研试验。作组支持急诊

22、给予氯吡格雷治疗急性卒中患者的科研试验。4. 不推荐在临床试验之外静脉给予抑制糖蛋白不推荐在临床试验之外静脉给予抑制糖蛋白IIb/IIIa 受受体的抗血小板药（体的抗血小板药（III 类，证据水平类，证据水平B）。）。 本项建议是新本项建议是新加的加的。 成人缺血性卒中早期治疗指南成人缺血性卒中早期治疗指南 20072007溶栓后的治疗溶栓后的治疗“空白空白”？ 溶栓治疗溶栓治疗溶栓时间窗内溶栓时间窗内 阿司匹林阿司匹林溶栓后溶栓后24小时小时神经保护剂依拉达奉？背景背景 汇总全日本截止汇总全日本截止2007年记录在案的急性脑卒中病例共年记录在案的急性脑卒中病例共计计47782例例入选条件入选

23、条件 发病后发病后3小时之内到医院就诊的病人小时之内到医院就诊的病人 NIHSS：522分（分（n=4174）溶栓与神经保护剂联合应用溶栓与神经保护剂联合应用日本大样本依达拉奉与日本大样本依达拉奉与rt-PA联用病例分析联用病例分析小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009） 出院前后出院前后JSS、NIHSS改善程度比较（一）改善程度比较（一）小林祥泰小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（日本脑卒中病例分析大全（20092009） o 依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用组（联用组（T+E+）与未用依达）与未用依达拉奉和拉奉和rt-PA组（组（T-E-）比较，）比较，JSS和和NIHSS变变化有统

24、计学差异。化有统计学差异。出院前后出院前后JSS、NIHSS改善程度比较（二）改善程度比较（二）小林祥泰小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（日本脑卒中病例分析大全（2009） 出院时出院时mRS比较比较依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用组（联用组（T+E+）组比单用）组比单用rt-PA组组出院出院时时mRS低分病人的比例高（预后较好）低分病人的比例高（预后较好） 。小林祥泰小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（日本脑卒中病例分析大全（2009） Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (-), 2011: pp 1-

25、4rt-PA与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死o 神经保护剂溶栓治疗神经保护剂溶栓治疗，可能达到延长治疗时，可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓效果的作用间窗、增强溶栓效果的作用o 入选标准入选标准 发病发病4.5h内的急性脑梗死内的急性脑梗死 NIHSS25o 研究方法研究方法 单纯溶栓组（单纯溶栓组（44例）：例）：rt-PA静脉注射，静脉注射，0.6mg/kg 联合治疗组（联合治疗组（45例）：例）：rt-PA静脉滴入同时给予静脉滴入同时给予 必存必存 30mg bid张新宇，王力平，樊东升 等中华神经科杂志2008,Vol.41,No.3rtPA与依达拉奉联合治疗

26、超早期脑梗死（二）与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死（二）张新宇，王力平，樊东升张新宇，王力平，樊东升 等等中华神经科杂志中华神经科杂志2008,Vol.41,No.3超早期使用超早期使用rt-PArt-PA与依达拉奉联合的治疗方案可以从提高溶栓疗与依达拉奉联合的治疗方案可以从提高溶栓疗效和延长时间窗两个角度使缺血性脑卒中患者受益效和延长时间窗两个角度使缺血性脑卒中患者受益Stroke杂志精选文章杂志精选文章依拉达奉在脑出血方面的研究依拉达奉在脑出血方面的研究Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration

27、 of rtPA in patients with ischemic stroke.Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631Stroke杂志精选文章杂志精选文章必存治疗急性脑出血病人的临床疗效评价必存治疗急性脑出血病人的临床疗效评价组别组别治疗前治疗前治疗后治疗后治疗组治疗组19.111.39.66.3 P0.05P0.05P0.05 上海医学上海医学2006.9 上海交大附属第六人民医院神经科上海交大附属第六人民医院神经科 孙晓江孙晓江指标：神经功能评分（减分）指标：神经功能评分（减分）必存治疗急性脑出血病人的临床疗效评价必存治疗急性脑出血病人

28、的临床疗效评价两组临床疗效比较两组临床疗效比较组别组别例数例数基本基本痊愈痊愈显著显著进步进步进步进步无变无变化化恶化恶化显效显效率率有效率有效率治疗治疗组组29410113148.386.2 *对照对照组组2924129220.162.1*P0.05基本痊愈：减分率基本痊愈：减分率89%，ADL0级；级；显著进步：减分率显著进步：减分率46%，ADL级；级；进步：减分率进步：减分率18%；无变化：减分率无变化：减分率18%；恶化：治疗后评分治疗前评分，死亡。恶化：治疗后评分治疗前评分，死亡。以基本痊愈和显著进步两项合计计算显效率，以基本痊愈、显著进步和进步三项合计计算有效率以基本痊愈和显著进

29、步两项合计计算显效率，以基本痊愈、显著进步和进步三项合计计算有效率 康复期治疗：康复期治疗：神经保护剂有没有严格的治疗时间窗神经保护剂有没有严格的治疗时间窗? ?o时间窗的提出时间窗的提出: 溶栓药溶栓药, 特别是特别是rt-PA的应用提出了时间窗的概的应用提出了时间窗的概念念,即用药的最晚时间，强调有效性和安全性即用药的最晚时间，强调有效性和安全性, 特别是安全性。特别是安全性。治疗药物治疗药物用药方式用药方式有效性有效性安全性安全性临床意义临床意义溶栓药溶栓药时点用药时点用药（只用一次）（只用一次）超过时间窗，超过时间窗，无效无效 超过时间窗超过时间窗危险危险严格严格依达拉奉依达拉奉过程用

30、药过程用药（BID，1-2周）周）有效，但有效性有效，但有效性递减递减安全安全不严格不严格上海长征医院神经内科上海长征医院神经内科 赵忠新赵忠新 2008年全国神经内科年会年全国神经内科年会 必存治疗时间窗必存治疗时间窗/ /疗程的确定疗程的确定o 时间窗：时间是大脑时间窗：时间是大脑生理是大脑（个体差异与统计学）生理是大脑（个体差异与统计学）o PETPET研究发现研究发现: : 人类脑梗死的人类脑梗死的“半暗带半暗带”可达可达4848小时；小时；o 功能核磁研究发现功能核磁研究发现: : 缺血缺血“半暗带半暗带”可长达数天至两周；可长达数天至两周；o SPECTSPECT发现过度灌注可持续

31、发现过度灌注可持续10-2010-20天（持续产生自由基）；天（持续产生自由基）；o 根据经验，必存应用的时间窗为根据经验，必存应用的时间窗为7272小时或更长；而疗程可小时或更长；而疗程可持续两周左右，以防止神经细胞的迟发型坏死。持续两周左右，以防止神经细胞的迟发型坏死。北京宣武医院北京宣武医院 凌峰凌峰 北京协和医院北京协和医院 崔丽英教授崔丽英教授 文献观点文献观点* Kikuchi K, Kawahara K, Tancharoen S, et al. The free radical scavenger edaravone rescues rats from cerebral inf

32、arction by attenuating the release ofhigh-mobility group box-1 in neuronal cells. J Pharmacol Exp Ther 2009;329:86574.*Kikuchi K, Tancharoen S, Matsuda F, et al. Edaravone attenuates cerebralischemic injury by suppressing aquaporin-4. Biochem Biophys Res Commun2009;390:11215.*Watanabe , Tanaka M, Wa

33、tanabe K, Takamatsu Y, Tobe A. Research anddevelopment of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotectant.Yakugaku Zasshi 2004;124:99111 in Japanese.*The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group. Effect of a novel freeradical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. R

34、andomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003;15:2229.*Zhang N, Komine-Kobayashi M, Tanaka R, Liu M, Mizuno Y, Urabe T. Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequentialinflammatory responses after transient focal ischemia in mice bra

35、in. Stroke2005;36:22205.*Unno Y, Katayama M, Shimizu H. Does functional outcome in acute ischaemicstroke patients correlate with the amount of free-radical scavenger treatment?A retrospective study of edaravone therapy. Clin Drug Investig 2010;30(3):14355.*Lapchak PA, Zivin JA. The lipophilic multif

36、unctional antioxidant edaravone (radicut) improves behavior following embolic strokes in rabbits: a combination therapy study with tissue plasminogen activator. Exp Neurol 2009;215:95100.* Wang CX, Shuaib A. Neuroprotective effects of free radical scavengers in stroke. Drugs Aging 2007;24:53746.*Gre

37、en AR, Shuaib A. Therapeutic strategies for the treatment of stroke. Drug Discov Today 2006;11:68193.*Yagi K, Kitazato KT, Uno M, et al. Edaravone, a free radical scavenger, inhibits MMP-9-related brain hemorrhage in rats treated with tissue plasminogen activator. Stroke 2009;40:62631.*Nakamura T, K

38、uroda Y, Yamashita S, et al. Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2008;39:4639.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (-), 2011: pp 1-6主要内容主要内容一、神经保护剂研究一、神经保护剂研究二、必存临床研究进展二、必存临床研究进展三、必存安全性评价三、必存安全性评价治

39、疗组治疗组对照组对照组头痛、肢痛等神经症头痛、肢痛等神经症状状72hr以内以内55%33%日常生活功能障碍日常生活功能障碍72hr以内以内50%34%整体改善率整体改善率72hr以内以内65%32%24hr以内以内73.8%25.6%48hr以内以内mRS改善改善三个月三个月22%10% 3患者相关因素分析患者相关因素分析相关因素相关因素数量对比数量对比95区间区间p年龄年龄1.0631.049-1.0780.001男性男性1.4341.080-1.9040.013住院时进展住院时进展8.7456.254-12.2260.001出院时再发出院时再发3.8041.720-8.4130.001房颤

40、房颤0.7070.342-1.4600.35高血压高血压1.3000.968-1.7450.08糖尿病糖尿病1.0670.827-1.3780.62脂质异常脂质异常0.9800.808-1.1890.84肾功能障碍肾功能障碍2.0881.061-4.1090.03住院时住院时JSS1.0440.992-1.0990.10出院时出院时NIHSS1.3581.279-1.4430.001奥扎格雷依达拉奥扎格雷依达拉奉疗法联用奉疗法联用1.2490.945-1.6500.12mRS3血栓性梗死患者相关因素分析血栓性梗死患者相关因素分析相关因素相关因素数量对比数量对比95区间区间p年龄年龄1.0611.027-1.0960.001男性男性1.7700.913-3.4300.091住院时进展住院时进展1.6290.750-3.5360.22出院时再发出院时再发1.4830.240-9.1870.67房颤房颤0.4670.104-2.0990.32高血压高血压1.7400.876-3.4560.11糖尿病糖尿病1.2020.738-1.9600.46脂质异常脂质异常0.7390.354-1.5420.42肾功能障碍肾功